Фенотип пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности с возможностью ранней инициации терапии эмпаглифлозином и предикторы неблагоприятных годовых исходов

Острая декомпенсация сердечной недостаточности (ОДСН) остается серьезной проблемой в области здравоохранения с высокой смертностью в стационаре и неблагоприятными исходами после выписки [1], а повторные госпитализации служат независимым фактором риска смерти от всех причин [2]. Отчасти такая ситуация обусловлена старением населения и усугублением коморбидного фона, что в свою очередь негативно влияет на прогноз [3]. Профилактика рецидивов, возможность устранять или минимизировать последствия повреждений органов-мишеней и сердечной мышцы на фоне декомпенсации сердечной недостаточности (СН) является первостепенной задачей, решение которой позволит увеличить продолжительность и качество жизни пациентов.

Имеющаяся доказательная база о благоприятном влиянии представителей класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) эмпаглифлозина и дапаглифлозина на выживаемость пациентов с хронической СН независимо от ее фенотипа, множественные органопротективные эффекты на фоне оптимальной безопасности, явились предпосылками к рассмотрению глифлозинов для лечения пациентов с ОДСН [4-8]. Вместе с тем подходы к лечению этого критического состояния остаются весьма консервативными ввиду объективных ограничений (гемодинамической нестабильности, нарушений показателей почечной и печеночных функций, дисбаланса электролитов крови и кислотно-основного гомеостаза), с другой стороны, из-за отсутствия информации о возможности использования "новых" препаратов у пациентов в ранние сроки ОДСН.

Цель — установить факторы, ассоциированные с развитием сердечно-сосудистых событий (ССС) в течение года после эпизода ОДСН, с определением фенотипа пациентов с возможностью ранней инициации терапии эмпаглифлозином.

Материал и методы

В исследование включались пациенты с установленным случаем ОДСН с превышением порогового уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида в соответствии их возрастных групп [4][5] с признаками гемодинамической стабильности, которые представлены в таблице 1. Набор пациентов осуществлялся на базе ГБУЗ "КККД им. акад. Л. С. Барбараша" в период с ноября 2021 по декабрь 2022гг. Протокол исследования был одобрен Ученым советом и Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО "Кемеровский государственный медицинский университет" Минздрава России (выписка из протокола № 274 от 27.10.2021). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1. Включение в исследование и рандомизация к приему эмпаглифлозина в дозе 10 мг/сут. в дополнение к базисной терапии СН осуществлялось в 1-е сутки от момента госпитализации в стационар. Стоит отметить, что в 2021г назначение эмпаглифлозина пациентам с ОДСН происходило "off-label". С целью представления фенотипа изучаемой выборки и сопоставимости сравниваемых групп в зависимости от приема эмпаглифлозина на стационарном этапе проводилась оценка и сравнительный анализ клинико-анамнестических и параклинических данных (табл. 2). На годовом этапе наблюдения у всех участников исследования проводился сбор сведений о развитии неблагоприятных ССС, побочных реакций и нежелательных явлений на фоне приема эмпаглифлозина.

За весь период наблюдения группы были сопоставимы по основной медикаментозной терапии, за исключением глифлозинов. В госпитальном периоде пациенты группы сравнения получали лечение без иНГЛТ-2, однако на амбулаторный этап всем участникам был рекомендован прием эмпаглифлозина или дапаглифлозина наряду с другими назначениями, при этом только 18 участников группы сравнения начали прием препарата: 7 пациентов в течение 3 мес. после выписки из стационара, 1 — в период с 3 по 6 мес., 10 — с 6 по 12 мес. исследования.

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Количественные показатели представлены медианами и межквартильными промежутками, Ме [Q25; Q75]. Номинальные показатели описывались абсолютными (n) и относительными (в %) частотами. Количественные показатели в двух независимых группах отдельно на этапах измерений сравнивались по критерию Манна-Уитни. Статистическая зна- чимость различий номинальных показателей в двух независимых группах оценивалась с помощью χ²-критерия Пирсона или точного двустороннего критерия Фишера. ROC-кривые (ROC — Receive Operative Curve) использовались для расчета порогового значения показателей, сочетания оптимальных значений специфичности и чувствительности выбирались для представленных значимых показателей. Модель считалась хорошего/среднего качества при р<0,05 и площади под ROC-кривой (AUC) >0,6-0,7. Прогностическая модель строилась при помощи бинарной логистической регрессии, для оценки роли каждого фактора в развитии неблагоприятных событий проводился расчет отношения шансов с 95% доверительным интервалом. Анализ выживаемости выполнен с использованием метода Каплана-Мейера. Расчеты логистической регрессии и выживаемости были выполнены с помощью программы MedCalc (https://www.medcalc.org/manual). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез составлял 0,05.

Результаты

За период исследования из 92 участников его завершили 68 пациентов (73,9%): 37 (80,4%) из основной группы и 31 (67,4%) из группы сравнения. При анализе годовых исходов зарегистрировано 62 (67,4%) неблагоприятных ССС, которые включали летальные исходы (по причине повторных ОДСН во всех случаях), а также нефатальные события (эпизоды ОДСН без смертельного исхода, фибрилляция желудочков с успешной реанимацией). При этом доля пациентов с любым неблагоприятным исходом достигла 37 (40,2%), с летальным исходом — 21 (22,8%), с нефатальным неблагоприятным событием — 16 (17,4%). Часть пациентов основной группы (n=3) на этапе 6 мес. были исключены из исследования по причине отказа от дальнейшего участия (n=2) и подтвержденного онкологического диагноза (n=1).

Группы сравнения различались по наличию неблагоприятных ССС с меньшим количеством случаев в группе эмпаглифлозина: n=23 (50,0%) vs n=39 (84,8%), р=0,001. Больных с летальным исходом было меньше в основной группе: 6 (13,0%) vs 15 (32,6%), р=0,047. Перед летальным событием все пациенты имели эпизод ОДСН, при этом часть из них — повторные. Доля пациентов с наличием нефатальных событий в период наблюдения не имела различий между группами. Следует отметить, что два пациента из основной группы и один из группы сравнения имели по два эпизода ОДСН в течение года. Результаты анализа клинических исходов представлены на рисунке 2.

В течение года были выполнены следующие оперативные вмешательства: имплантация кардиовертера-дефибриллятора 4 пациентам в каждой группе. Побочных реакций и нежелательных явлений на фоне приема эмпаглифлозина зарегистрировано не было.

С помощью многофакторного моделирования риска установлены значимые предикторы всех неблагоприятных ССС (летальный исход и нефатальные события) и летальных исходов в течение года после ОДСН (табл. 3, 4). Оценка качества моделей прогнозирования представлена на рисунке 3. Перед построением многофакторной модели определено, что все факторы характеризовались отсутствием высокого коэффициента корреляции между собой.

На рисунке 4 представлены кривые выживаемости пациентов в течение года после ОДСН в зависимости от приема эмпаглифлозина.

Обсуждение

ОДСН определяет одну из основных причин госпитализаций, инвалидизации и смертности среди больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что увеличивает глобальную смертность и становится значимой социально-экономической проблемой страны [9]. Несмотря на имеющийся потенциал медикаментозной терапии для лечения ОДСН [4, 5], включая иНГЛТ-2, прогноз у таких пациентов все еще остается неблагоприятным с высоким уровнем смертности в госпитальном и отдаленном периодах [1]. В проведенном исследовании анализ клинических исходов продемонстрировал ожидаемо высокую смертность (22,8%) и частоту неблагоприятных исходов (67,4%) у пациентов в течение года после острого события. Это может быть обусловлено не только высокой коморбидностью с разнообразием факторов сердечно-сосудистого рис- ка [1, 3], что отражено и в настоящей научной работе, но и в существующих трудностях объективной оценки клинической стабильности больных и готовности к эскалации терапии. Даже в основных крупных клинических исследованиях по изучению острой СН, таких как PIONEER-HF, EMPA-RESPONSE-AHF, EMPULSE, критерии гемодинамической стабильности для возможности старта терапии основными классами препаратов различались. Тем самым сроки начала терапии увеличивались, как правило, до 2-5-х суток, а порой достигали последних дней госпитального периода [6][7][10], что в будущем отрицательно влияет на прогноз.

В исследовании представлен фенотип пациентов с ОДСН с отсутствием признаков гемодинамической нестабильности (систолическим артериальным давлением (АД) >90 мм рт.ст. и/или отсутствие динамики его снижения в течение 6-12 ч, темп диуреза >4 мл/ч, отсутствие показаний для инотропной поддержки), которым возможно инициировать терапию иНГЛТ-2 эмпаглифлозином в самые ранние сроки госпитализации (первые 24 ч) за счет доказанной безопасности и благоприятного влияния на долгосрочный прогноз. При этом среди признаков гемодинамической нестабильности обозначено меньше критериев, а минимальное пограничное значение систолического АД для невключения в исследование достигало уровня 90 мм рт.ст., в отличие от клинического протокола EMPULSE [7], что позволило разнообразить изучаемую выборку больных по тяжести состояния.

Данное исследование отличается своей уникальностью за счет доказанного положительного влияния эмпаглифлозина на клинические исходы. Полученные результаты показали меньшее количество всех неблагоприятных событий и летальных исходов у пациентов основной группы, по сравнению с больными, не получавшими эмпаглифлозин с первых суток госпитализации — 50,0% vs 84,8% (р=0,001) и 13,0% vs 32,6% (р=0,047), соответственно. Важно отметить, что доказана связь отсутствия терапии эмпаглифлозином у пациентов с первых суток ОДСН с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, начиная с первого месяца (р=0,042), а летальных исходов — с первых суток (р=0,018).

Помимо положительного влияния раннего назначения эмпаглифлозина пациентам с ОДСН на исходы, стоит обратить внимание на прямую связь между изменениями структурных показателей левых и правых отделов сердца и факторами неблагоприятного прогноза через год после эпизода декомпенсации СН. Установленная связь между нормальным уровнем конечно-диастолического индекса левого желудочка (ЛЖ) (35-75 мл/м² для мужчин и женщин) [11] и уменьшением шансов на неблагоприятный исход, а также между повышением порогового значения индексированной площади правого желудочка (ПЖ) в диастолу (>13,4, см²/м²) и более высоким риском летального исхода, имеет важное значение для реальной клинической практики, т.к. установленные предикторы могут учитываться врачами стационарного и амбулаторного звена с целью предупреждения повторных случаев декомпенсации СН. В других научных работах было доказано, что уменьшение степени дилатации ЛЖ приводит к улучшению прогноза [12], а дисфункция ПЖ является независимым предиктором неблагоприятного исхода при различных значениях фракции выброса (ФВ) ЛЖ [13]. Значимость нарушения функции ПЖ для долгосрочного прогноза после ОДСН может быть связана с его исходно более низким функциональным резервом, по сравнению с левым. С другой стороны, у пациентов с ОДСН на фоне изначальной левожелудочковой недостаточности, присоединение дилатации и недостаточности ПЖ является признаком прогрессирования заболевания, которое увеличивает риск смерти в определенных случаях независимо от степени дисфункции левых камер сердца, что особенно актуально для фенотипа СН с сохраненной ФВ [13]. Таким образом, эхокардиография остается важным инструментом для оценки не только систолической функции миокарда и гемодинамики у постели больного с ОДСН, но и для получения прогностической информации.

Несмотря на имеющиеся на сегодняшний день доказательства о предикторах неблагоприятных исходов у пациентов с ОДСН, необходимо дальнейшее изучение каждого фенотипа СН в зависимости от диапазона ФВ ЛЖ и этиологии хронической СН в отдельно спланированных исследованиях [12][14][15].

Заключение

Отсутствие терапии эмпаглифлозином с первых суток госпитализации, мужской пол, повторные случаи декомпенсаций СН, изменение структурных показателей сердца являются значимыми факторами неблагоприятного прогноза после эпизода ОДСН.

Разработанная новая научная идея оптимизации медикаментозной терапии с использованием эмпаглифлозина у пациентов с первых суток ОДСН, при условии их гемодинамической стабильности (систолическое АД >90 мм рт.ст., сохраненный темп диуреза — >4 мл/ч, отсутствие показаний для инотропной поддержки), с доказанной безопасностью и эффективным влиянием на долгосрочный прогноз, открыла новые возможности лечения этой тяжелой категории больных.