Нарушения костно-мышечного статуса у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца

В последние годы всё большее внимание уделяется изучению состояния костно-мышечных статусов (КМС), рассматриваемых с позиций комплексного показателя здоровья человека и в качестве факторов, существенно влияющих на качество жизни и прогноз. Актуальность данной проблемы продиктована общемировой тенденцией "постарения" населения и неуклонным ростом коморбидных состояний. В данной статье проводится систематизация аберрантных КМС и оценивается их специфика у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС). Аберрантные КМС классифицированы следующим образом:

1. Саркопения (снижение мышечной силы и/или функции в сочетании со снижением мышечной массы);
2. Остеопения/остеопороз — снижение минеральной плотности костной ткани;
3. Остеосаркопения — сочетание признаков саркопении и/или остеопороза/остеопении.

Патологии КМС в виде остеопороза и саркопении взаимосвязаны и имеют общие патофизиологические и молекулярные пути развития, а также общие факторы риска (ФР) и схожие клинические проявления. Остеопороз зачастую сопутствует саркопении и сердечно-сосудистым заболеваниям [1].

В настоящее время известно, что при ИБС, а также при остеопорозе развивается эндотелиальная дисфункция: поражается эндотелий коронарных артерий (ИБС) и остеон кортикальной кости (остеопороз), в связи с этим активно изучают потенциальную роль эндотелиальной дисфункции в качестве ФР развития и прогрессирования этих патологических состояний [2]. ИБС и остеопороз относятся к основным причинам смертности и заболеваемости среди взрослого населения старшего возраста [3].

Саркопения существенно снижает качество жизни пациентов и ухудшает прогноз [4]. На данном этапе известно, что сниженная мышечная масса и функция в виде скорости ходьбы коррелируют с высокой распространенностью атеросклероза. Более того, даже изолированное снижение мышечной массы, еще до наступления момента нарушения мышечной функции, рассматривают в виде независимого ФР ИБС, ассоциируя с повышенным риском кальцификации коронарных артерий [5].

Остеосаркопения — синдром, характеризующийся сочетанием остеопороза/остеопении и саркопении. Костная и мышечная системы — это анатомически и функционально связанные между собой опорно-двигательные ткани, ответственные за двигательную и метаболическую функции [6]. Существует несколько механизмов развития остеосаркопении: мышцы оказывают механическое воздействие на кости и в том случае, если это воздействие превышает определённый порог, минерализация костей переходит от резорбции к формированию; и наоборот, длительное отсутствие физической активности неизбежно приводит к снижению механической стимуляции, что сопровождается уменьшением мышечной массы и нарушением ее функции, а также снижением плотности костной ткани [7]. Наличие сочетаний ИБС и саркопении или/и остеопороза приводит к взаимоусугубляющему течению и ухудшению прогноза [8]. При этом предполагается, что распространенность данных заболеваний еще больше возрастет в ближайшие десятилетия вследствие увеличения продолжительности жизни, актуализируя вопросы коморбидности в виде нарушений КМС у пациентов с ИБС и потребностью в определении их фенотипов для обеспечения оптимального персонифицированного диагностического, профилактического и лечебного подхода.

Несмотря на повсеместно возрастающий интерес к патологиям КМС в целом и к их влиянию на течение разнообразных заболеваний в частности, фактически практикующие врачи в настоящее время лишь ограниченно вовлечены в данную проблему — далеко не все специалисты в полной мере имеют понимание этих состояний, методов их диагностики, лечения и влияния на прогноз, что требует освещения данной тематики [9]. Изучение сочетания патологий КМС и ИБС позволит прийти к более глубокому пониманию взаимосвязей между этими заболеваниями и в перспективе разработать более эффективные стратегии профилактики и лечения, а также позволит оценить совокупное влияния снижения мышечной массы/силы и/или минеральной плотности костной ткани на здоровье сердечно-сосудистой системы.

Цель: изучить распространенность вариантов аберрантных КМС среди пациентов со стабильной ИБС с оценкой их лабораторно-инструментальных характеристик.

Материал и методы

В исследование вошли 160 пациентов со стабильной ИБС, проходивших лечение на базе научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний г. Кемерово. С помощью калькулятора размера выборки¹ был рассчитан минимально допустимый объем выборки, который составил 150 пациентов. Все лица, включенные в исследование, подписывали добровольное информированное согласие, которое было одобрено локальным этическим комитетом лечебного учреждения (протокол № 12 от 27.12.2019). Исследование соответствовало принципам Хельсинкской декларации и стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и относилось к одноцентровому когортному проспективному, набор пациентов формировался в сплошном порядке. Критериями включения являлись: стабильная форма ИБС (I-II функциональные классы) и возраст, превышающий 18 лет. Исключающими критериями стали установленные заболевания нервно-мышечной системы (миопатии, миозит с включениями, миотоническая дистрофия, боковой амиотрофический склероз), длительный прием таких лекарственных препаратов, как миорелаксанты, цитостатики, барбитураты, антидепрессанты и глюкокортикостероиды, отказ пациента от участия в исследовании. Средний возраст пациентов составил 67 лет (62,5; 73), гипертоническая болезнь была установлена у 152 человек (95%), фибрилляция предсердий — у 30 (18,8%), сахарный диабет — у 46 (28,7%) пациентов, хроническая обструктивная болезнь легких — у 8 (5%), хроническая сердечная недостаточность была установлена у всех пациентов (100%), при этом у 140 человек фракция выброса была сохранной (87,5%), у 15 (9,4%) — умеренно сниженной, у 5 (3,1%) — низкой; однососудистое поражение коронарного русла (согласно данным коронарной ангиографии) выявлено у 41 пациента (25,6%), двухсосудистое — у 53 (33,1%), трехсосудистое — у 66 (41,2%) человек; изменения массы тела характеризовались повышением у 54 (33,7%) пациентов; ожирением I степени — у 45 человек (28,1%), II степени — у 20 (12,5%), III степени — у 4 (2,5%); дефицит массы тела зарегистрирован у 5 пациентов (3,1%); хроническая болезнь почек являлась установленным диагнозом у 111 человек (69,4%).

Диагноз саркопения устанавливался в соответствии с консенсусом the European Working Group on Sarcopenia in Older People 2 (2019г) [1]. Мышечная функция оценивалась при помощи серии тестов the Short Physical Performance Battery, при этом под снижением физической работоспособности принимались значения ≤8 баллов. Динамометрия (медицинский динамометр ДМЭР-120, АО "Твес", Россия) применялась для измерения мышечной силы: после выполнения трех последовательных измерений на каждой руке в расчет выбирался наибольший результат, за снижение мышечной силы у женщин рассматривались значения захвата <16 кг, а у мужчин <27 кг. Количество мышц оценивалось при помощи скелетно-мышечного индекса (СМИ), рассчитанного на основании данных компьютерной томографии, выполняемой на мультиспиральном компьютерном томографе Somatom Sensation 64 (Siemens, Германия): мышечные волокна визуализировались на уровне тела L3-позвонка. Для мужчин пороговыми значениями СМИ, свидетельствующими о снижении мышечной массы, являлся показатель <52,4 см²/м², для женщин — <38,5 см²/м².

Всем пациентам выполнялась двухэнергетическая рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости с оценкой t-критерия: остеопению диагностировали при показателях t-критерия в диапазоне от -1,0 до -2,5, остеопороз — при снижении t-критерия <-2,5 [10]. Остеосаркопению устанавливали в случае сочетания саркопении и остеопении/остеопороза.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы MedCalc (версия 20.215-64 bit, Бельгия). При помощи критерия Шапиро-Уилка выполнялась проверка количественных данных на нормальное распределение. Количественные данные в статье представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Ме (Q25; Q75)). В виде частот и процентов (n, %) приведены качественные показатели. Сравнение по количественному признаку в двух группах проводилось при помощи U-критерия Манна-Уитни; χ² Пирсона применялся для сравнения групп по качественным признакам. Построение ROC (Receive Operative Curve)-кривых выполнялось для расчета порогового значения количественных параметров, показавших свою значимость при выполнении сравнительного анализа (пороговое значение подбиралось с учетом сочетания оптимальных значений чувствительности и специфичности). Качество модели принималось как хорошее/среднее при р<0,05 с площадью под ROC-кривой (Area Under Curve (AUC)) >0,6-0,7. Корреляционный анализ для определения взаимосвязи между показателями проводился с применением коэффициента корреляции Пирсона. Для выявления наиболее значимых ассоциаций использовалась множественная линейная регрессия с оцениванием коэффициента детерминации, р уровня значимости. В отношении всех методов исследования результаты рассматривались как статистически значимые при значениях p<0,05.

Результаты

В исследуемой выборке пациентов нарушения КМС встречались в 56,3% (были зарегистрированы у 90 человек), при этом самой распространенной формой аберрантного КМС являлась остеопения (68,9%), следующей по распространенности была остеосаркопения (15 пациентов, 16,7%), затем остеопороз (12 пациентов, 13,3%) и к самой редко встречающейся патологии относилась изолированная саркопения, которая была зарегистрирована только у 1 пациента (1,1%). Структура состояния КМС у пациентов с ИБС представлена на рисунке 1.

Проводя сравнительный анализ групп, разделенных по принципу наличия или отсутствия у пациентов патологии КМС, были выявлены следующие отличия: пациенты с сохранным КМС в большинстве представлены мужчинами; напротив, группа с аберрантным КМС в основном состояла из женщин, что, закономерно, сопровождалось меньшими значениями роста, веса и меньшим индексом массы тела (ИМТ). Группы не отличались по распространенности сопутствующей патологии. Рассматривая лабораторно-инструментальные показатели, следует отметить, что пациенты с нарушениями КМС имели тенденцию к более низким значениям скорости клубочковой фильтрации (СКФ), обладали более низкими значениями гемоглобина, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), международного нормализованного отношения (МНО), более высокими уровнями количества тромбоцитов, более низкими показателями динамометрии, СМИ, t-критерия шейки бедренной кости (табл. 1).

В последующем был выполнен корреляционный анализ для выявления связи между значениями лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с ИБС в зависимости от состояния КМС, данные представлены на рисунках 2 и 3.

В связи с тем, что изолированная саркопения встречалась лишь у 1 пациента, сравнение данной патологии с группой пациентов без нарушений КМС не проводили.

Пациенты с остеопенией были в равной степени представлены мужчинами и женщинами (50/50%), по сравнению с группой с сохранным КМС, они имели следующие отличительные особенности: меньший вес, рост, больший уровень тромбоцитов, меньшие показатели АЧТВ, МНО, более низкие значения динамометрии и, закономерно, значимо более низкие показатели t-критерия минеральной плотности костной ткани (табл. 2).

Большая часть пациентов (8-66,7%) в группе с остео- порозом принадлежали к женскому полу, от пациентов с сохранным КМС они отличались по следующим признакам: принадлежали к более старшему возрасту, имели более низкие показатели роста, веса, t-критерия и динамометрии. По лабораторным параметрам пациенты с остеопорозом характеризовались более высоким уровнем тромбоцитов, более низкими показателями гемоглобина и СКФ (табл. 3).

Следует отметить, что у пациентов с остеопорозом отрицательную корреляцию с высокой теснотой связи имели t-критерий на уровне L_II-позвонка и уровень тромбоцитов (r=-0,737, p=0,009), другие группы не характеризовались значимой корреляционной связью по данным признакам. При проведении множественного регрессионного анализа у пациентов с остеопорозом отмечена взаимосвязь между уровнем тромбоцитов и t-критерием на уровне L_II-позвонка (b-коэффициент -47,79, стандартная ошибка 14,6, коэффициент инфляции дисперсии =1, р=0,0097, коэффициент детерминации R²=0,54; такие параметры, как рост, вес, пол и возраст не показали свою значимость в данной модели). По данным ROC-анализа были установлены ассоциации между остео- порозом и весом, возрастом и СКФ, данные представлены в таблице 4.

В группе остеосаркопении было 10 (66,7%) женщин. Пациенты выделенной группы представлены лицами старшего возраста, с более низкими значениями показателей роста, веса и ИМТ и ожидаемо более низкими значениями СМИ, динамометрии и t-критерия. Также эти больные характеризовались более низкими уровнями МНО и креатинина, данные представлены в таблице 5.

По данным ROC-анализа было выявлено, что с наличием остеосаркопении ассоциированы такие параметры, как вес и креатинин (табл. 6).

Обсуждение

Полученные результаты исследования свидетельствуют о высокой распространенности аберрантных вариантов КМС у пациентов со стабильными формами ИБС (56,3% случаев), наиболее характерны эти нарушения для лиц женского пола и старшего возраста. При этом самой распространенной формой нарушения КМС явилась остеопения (68,8%), второй по частоте — остеосаркопения (16,6%), третьей — остеопороз (13,5%), а самой редкой — изолированная саркопения (1,1%).

Известно, что в Российской Федерации среди населения в возрасте ≥50 лет остеопороз выявляется у 34% лиц женского пола и 27% мужского пола, а остеопения диагностируется одинаково часто как у женщин, так и у мужчин и составляет 43% и 44%, соответственно. При этом распространенность остеопороза увеличивается с возрастом [10]. В крупном популяционном исследовании, выполненном в Китае, Fan Y, et al. (2024) было отмечено, что показатели распространенности остеопении и остеопороза составляют 40,5% и 7,93%, а стандартизированные по возрасту показатели распространенности — 27,32% и 3,51%, соответственно. С увеличением возраста с 18 до 75 лет распространённость остеопении и остеопороза увеличилась с 21,47% до 56,23% и с 0,89% до 17,23% и значительно превалировала у лиц женского пола с нарастанием в период постменопаузы [11]. Проведенное в г. Кемерово в 2007-2013гг исследование распространенности остеопении/остеопороза среди женщин в возрасте старше 50 лет выявило высокую частоту остеопороза (27,9%) и остеопении (45,3%) в изучаемой возрастной группе. Отмечено, что при преодолении 70-летнего возраста остеопороз встречался у каждой второй пациентки, что сопоставимо с показателями г. Москвы и превышает результаты, полученные для женщин США [12]. При этом ранее проведенное на базе Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний исследование на схожей выборке пациентов с ИБС, поступающих для планового проведения операции аортокоронарного шунтирования, продемонстрировало меньшую распространенность патологии КМС, которая была выявлена только у трети пациентов, с превалированием изолированной саркопении (13,4%), вторым по распространенно- сти явился остеопенический синдром (7,2%), а треть- ей — остеосаркопения (6,5%) [13]. Следует отметить, что иные сведения о распространенности остеосаркопении в России практически отсутствуют. Данные метаанализа Huang T, et al. (2023) свидетельствуют о высокой вариабельности этой патологии среди населения (1,5-65,7%), при этом отмечено, что к основным ФР остеосаркопении относят женский пол, пожилой возраст и переломы [7].

Согласно результатам нашего исследования, остео-пения в равной степени затрагивала лиц мужского и женского пола, при этом остеопороз преимущественно был характерен для женщин. Известно, что доминирующей причиной развития ИБС и остеопороза в периоде постменопаузы, является возрастное снижение выработки эстрогенов, хотя полное понимание патогенеза этих заболеваний на сегодняшний день отсутствует. Дефицит эстрогенового фона приводит к развитию атерогенной дислипопротеинемии, уменьшению костной массы, изменению нормальной архитектоники кости и повышенному риску развития остеопоротических переломов. Более того, в настоящее время выявлена взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и кальцификацией коронарных артерий [14, 15]. Ассимиляция остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями, называемая "парадоксом кальцификации" (повышение кальцификации сосудистой стенки при снижении кальцификации костной ткани), отражает континуум аберрантного кардиометаболического статуса [16].

Накапливающиеся данные свидетельствуют о тесной связи между остеопорозом и кроветворением [17]. В нашем исследовании отмечаются статистически значимые различия по уровню тромбоцитов в группе остеопороза и остеопении, а также более низкого значения гемоглобина у пациентов с остео- порозом (хотя в целом показатели у всех исследуемых пациентов находятся в пределах нормативного диапазона). Более низкий уровень гемоглобина, возможно, объясняется преобладанием в группе лиц женского пола. Характеризуя различия по содержанию тромбоцитов в группах пациентов в зависимости от наличия нарушений КМС, следует подчеркнуть, что результаты современных исследований демонстрируют уникальность и важную роль тромбоцитов в ремоделировании костной ткани с влиянием на ее формирование и резорбцию [18]. Полученные нами результаты совпадают с данными других исследователей: Kim J, et al. (2020) пришли к выводу о том, что наибольшее количество тромбоцитов в пределах нормативного диапазона значительно повышает риск развития остеопении и остеопороза у людей среднего и пожилого возраста [18]; в шведском исследовании минеральной плотности костной ткани у мужчин (уровни тромбоцитов практически у всех участников были в пределах общепринятой нормы) выявлено, что количество тромбоцитов независимо от других факторов отрицательно коррелировало с минеральной плотностью костной ткани во всех участках. По результатам этого же исследования обнаружена положительная корреляция минеральной плотности костной ткани и гемоглобина, эта связь сохранялась после поправки на возраст, но при включении в анализ концентраций эстрадиола или остеокальцина теряла свою значимость [19]. Существуют и противоположные данные, например, в китайском исследовании, включающем только женщин, у пациенток с остеопорозом количество тромбоцитов (средние значения также были в пределах нормы) было самым низким (238±59×10⁹/л) по сравнению с пациентами с остео- пенией (256±64×10⁹/л) и нормальной минеральной плотностью костной ткани (269±76×10⁹/л, р<0,001), что привело к выводу, говорящем о том, что высокая концентрация тромбоцитов снижает вероятность остеопороза [20]. Результаты экспериментальных исследований на животных моделях свидетельствуют о взаимосвязи низкого уровня гемоглобина с нарушением метаболизма в костной ткани и снижением прочности костей. По данным Liu Y, et al. (2023), была выявлена ассоциация между более низким уровнем гемоглобина (в пределах нормативного диапазона) и низкой минеральной плотностью костей [21].

В группе остеопении отмечены более низкие значения показателей АЧТВ и МНО, хотя отклонения были незначительные и находились в пределах нормативного диапазона. Аналогичных данных в ранее проведенных исследованиях обнаружено не было. Известно, что АЧТВ и МНО связаны с различными протромботическими и гипокоагуляционными состояниями, на их уровни оказывают влияние антикоагулянтные препараты, патология печени и свертывающей системы крови. Недавние исследования выявили сложную взаимосвязь между системой свёртывания крови и остеопорозом, так установлено, что витамин K выполняет важную функцию, как в метаболизме костной ткани, так и в свёртывании крови, активируя белки, необходимые для этих процессов [22]; активированный белок C, зависящий от витамина K фактор контроля свёртывания крови, способствует пролиферации остеобластов и подавляет дифференцировку остеокластов, тем самым регулируя ремоделирование костной ткани [23]. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли показателей свертывающей системы крови при нарушении минеральной плотности костной ткани.

По результатам проведенного исследования СКФ ≤60 мл/мин/1,73 м² у пациентов со стабильной ИБС ассоциирована с остеопорозом. Почки активно участвуют в регуляции уровня минералов и гормонов, взаимосвязанных с костным метаболизмом. Нарушения обмена кальция и витамина D при остеопорозе могут приводить к усугублению почечной патологии, помимо этого хроническая болезнь почек самостоятельно связана с нарушением метаболизма минералов в костной ткани, остеопорозом и переломами, а также является независимым ФР развития остеопороза. По данным исследования NHANES III остеопороз вдвое чаще встречался у людей с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² по сравнению с более высоким значением показателя [24].

В проведенном исследовании отмечены меньшие значения показателя динамометрии у пациентов с остеопенией и остеопорозом. В настоящее время появляется все больше данных, подтверждающих взаимосвязь остеопороза и мышечной силы: японское исследование Choi, JY, et al. (2023) продемонстрировало, что пациенты с остеопорозом обладают низкой силой захвата рук, помимо этого с остеопорозом ассоциировались такие показатели, как пожилой возраст, низкие значения ИМТ и функции почек (в нашем исследовании пациенты с остеопенией и остеопорозом характеризовались более низкими показателями роста и массы тела, однако различия в ИМТ не показали своей значимости) [25]; исследование Kang S (2022) также выявило снижение мышечной силы у пациентов с остеопорозом женского пола [26].

Пациенты с остеосаркопенией отличались от группы без аберрантного КМС, помимо закономерных признаков в виде старшего возраста, СМИ, показателей минеральной плотности костной ткани, динамометрии, более низким ростом, весом, ИМТ (существует гипотеза, согласно которой ИМТ является ключевым фактором в развитии остеосаркопении, так, предполагается, что низкая масса тела способствует переходу от саркопении к остеосаркопении [27]), по уровню МНО (тенденция к более низкому значению, как и при остеопении) и по более низкому уровню креатинина (без существенной разницы по значению СКФ). Около века тому назад (1935г) при изучении состава скелетных мышц был выявлен метаболит — креатин, который после неферментативного расщепления до креатинина выводится в неизмененном виде с мочой, из этого следует, что уровень креатинина прямо пропорционален массе скелетных мышц [28]. Креатинин в сыворотке крови является биомаркером мышечной массы и функции почек, а для пациентов с нормальной функцией почек сывороточный креатинин может рассматриваться как биомаркер саркопении [29].

Заключение

Наличие аберрантных вариантов КМС достаточно распространено у пациентов с ИБС и регистрируется более чем в половине случаев. Остеопения является самой распространенной (68,8%) патологией и встречается в равной степени среди мужчин и женщин. Остеопороз и остеосаркопения наблюдаются в 13,3% и 16,8%, соответственно, а изолированная саркопения встречалась только в 1,1%. Наличие патологии КМС ассоциировано с возрастом, женским полом (за исключением остеопении), более низким ростом и весом.