Клинические и сывороточные факторы риска рестенозирования коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца

В Российской Федерации сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются главной причиной смертности населения. Ведущей нозологией в структуре ССЗ, ответственной за смертность и потерю трудоспособности, является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Рестеноз остается значимой проблемой при коронарных внутрисосудистых процедурах. Понимание основных механизмов рестеноза было уточнено за последние 20 лет [1]. Неадекватное расширение артерий, а также эластичное растяжение артерии были отмечены в первоначальных клинических исследованиях. При анализе патологических механизмов рестеноза нужно учитывать не только толщину неоинтимы, но и патологические изменения, которые происходят в стенке сосуда и адвентиции [2]. Благодаря многочисленным исследованиям, можно утверждать, что одну из главных ролей в профилактике рестеноза играет корректная установка стента, полное расправление и оптимальный диаметр стента [3][4]. Кроме того, важным фактором риска является сложность процедуры из-за многососудистого поражения, бифуркационных поражений, поражений сосудов малого диаметра, выраженной кальцификации [5][6].

Рестенозы в стентах значительно ухудшают прогноз ИБС. Несмотря на появление стентов с лекарственным покрытием, рестеноз внутри стента развивается по разным данным в 2-10% случаев после перенесенного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [1]. По сравнению с реваскуляризацией поражений de novo, лечение рестеноза стента связано с повышенной сложностью и худшими клиническими исходами. Все это обусловливает неблагоприятный прогноз течения заболевания и необходимость повторных реваскуляризаций. Исходя из этого, возрастает роль определения риска развития рестеноза. В настоящее время известные факторы риска рестеноза внутри стента можно разделить на три группы: связанные с пациентом, связанные с сосудом и связанные с процедурой. Факторы риска, связанные с пациентом, включают возраст пациента, сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет), генетические заболевания и системное воспаление; связанные с коронарными артериями, включают сложные кальцинированные, бифуркационные, протяженные поражения сосудов, а также поражение сосудов малого диаметра и многососудистое поражение; и, наконец, факторы риска, связанные с ЧКВ, которые включают недораскрытие стента, чрезмерную дилатацию стента, перелом стента и повреждение полимера. Предикторы рестеноза, связанные с коронарными артериями, включают сложные кальцинированные, бифуркационные, протяженные поражения сосудов, а также поражение сосудов малого диаметра и многососудистое поражение. В ряде исследований были выделены гены, связанные с развитием воспалительных процессов в сосудистой стенке и последующего рестеноза [7]. Поиск новых факторов риска, в т.ч. сывороточных, позволит скорректировать и улучшить результаты лечения путем выработки персонализированной схемы лечения, используемых материалов и особенностей стентирования и амбулаторного мониторинга пациента.

Цель исследования: анализ особенностей пациентов c рестенозами в коронарных артериях в ретроспективном (выявление пациентов с рестенозом) и проспективном (анализ биомаркеров) исследовании.

Материал и методы

Дизайн исследования — комбинация ретроспективного (выявление пациентов с рестенозом коронарных артерий) и проспективного исследования (исследование биомаркеров рестеноза).

На первом этапе был проведен анализ 15 тыс. историй болезни пациентов, перенесших коронароангиографию за период с 2015 по 2020гг в Республиканском кардиологическом центре (рис. 1). В исследование было включено 798 пациентов, у которых во время КАГ были выявлены гемодинамически значимые стенозы, которые в последующем привели к проведению эндоваскулярного вмешательства — стентирования. Среди 798 пациентов были выявлены пациенты со случившимся рестенозом (516) и без рестеноза (282). На данном этапе исследования проводился статистический анализ демографических показателей, сопутствующих патологий и факторов риска.

Критерием включения явилось перенесенное первичное плановое ЧКВ, а именно стентирование коронарных артерий. Критерии невключения были следующие: возраст пациентов моложе 18 лет; ранний рестеноз и тромбоз стента (до 30 дней с момента ЧКВ); наличие трансплантированного сердца; тяжелые заболевания соединительной ткани, требующие постоянного приема глюкокортикостероидов и другой базисной терапии; ранее диагностированная семейная гиперхолестеринемия; онкологические заболевания, потребовавшие проведения химио- и лучевой терапии в период после проведенного ЧКВ.

На втором этапе пациенты был приглашены для анализа сывороточных биомаркеров крови. Пациенты отбирались в 2 группы по наличию и отсутствию гемодинамически значимого рестеноза. Гемодинамически значимым считался рестеноз в стенте коронарных артерий >75%, либо рестеноз в стенте левой коронарной артерии >50%, который повлек за собой потребность в рестентировании. В группу пациентов с рестенозом было отобрано при ретроспективном анализе сплошным образом 67 человек, в контрольную группу пациентов без гемодинамически значимого рестеноза — 114 пациентов. Всем пациентам первично были установлены стенты с лекарственным покрытием, такие как Calipso, Promus ELITE, Orsiro, Xience Alpine, Resolute Integrity. Рестеноз развивался через 18,5 (13,8;26,4) мес. после стентирования. Анализ сывороточных маркеров проводился через 26,4 (21,7;31,2) мес. после наступления рестеноза. В исследование не включались пациенты с серьезными техническими осложнениями во время процедуры, такими как перелом, чрезмерная дилатация или недораскрытие стента.

Концентрация биомаркеров аполипопротеина А1 (Апо А1), аполипопротеина В, N-концевого промозгового натрийуретического пептида, цистатина С, белка, связывающего жирные кислоты, стимулирующего фактора роста, экспрессирующегося геном 2, определялась с помощью иммуноферментного анализа (АО "Вектор-Бест", Россия).

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России № 9 на заседании от 17.11.2021. Все больные подписали соответствующие информированное согласие на проведение обследования.

Статистический анализ. Было проведено сравнение клинико-демографических характеристик у пациентов с рестенозом (n=67) и пациентов без рестеноза (n=114). Было выявлено статистически значимое различие в распределении по полу у сформированных групп (р=0,047). В связи с этим для корректного сравнения групп пациентов с рестенозом и без него к 60-му мес. наблюдения после проведенного стентирования была проведена процедура псевдорандомизации методом Propensity Score Matching (PSM), где в качестве конфаундера выступал пол пациента. Для формирования индекса склонности попадания в группу пациентов с рестенозом и без него была оценена модель логистической регрессии с переменной, отвечающей за пол пациента, в качестве фактора влияния. В качестве способа сопоставления (мэтчинга) для выравнивания в группах применялся метод "ближайшего соседа", позволивший получить сбалансированные группы пациентов с рестенозом и без него по 66 пациентов в каждой (выравнивание по объему групп проводилось в соотношении 1:1, причем группа меньшая по объему учитывалась полностью). Качество процедуры псевдорандомизации контролировали по близости к 1 разницы в вариационном отношении.

В группах пациентов проводили сравнение клинико-демографических характеристик и показателей биомаркеров сыворотки крови, полученных в самом начале исследования. Распределение непрерывных числовых признаков представляли в виде медианы и межквартильного размаха (I квартиль; III квартиль), для категориальных признаков использовали абсолютную и относительную (в %) частоты встречаемости. Медианы непрерывных числовых признаков сравнивали с помощью критерия Манна-Уитни, частоты категориальных признаков сравнивали с помощью критерия Хи-квадрат. Считали различия значимыми, если нулевая гипотеза об отсутствии различий отклонялась при уровне значимости p<0,05. Для наглядности сравнения уровней показателей у пациентов с рестенозом и без него строили бокс-плоты по медиане и межквартильному размаху. Для всей статистической обработки в исследовании использовали язык R.

Результаты

Проведен сбор всех необходимых данных на основе ретроспективного анализа в период с 2015 по 2020гг (выборка 5 лет). Далее пациенты вызывались для анализа сывороточных биомаркеров крови сплошным образом. В результате сплошным методом было сформировано 2 группы: 67 пациентов с рестенозом и 114 — без рестеноза. У всех отобранных пациентов исследовались кардиоваскулярные биомаркеры.

В таблице 1 представлено сравнение клинико-демографических показателей двух групп: 1 — группа пациентов без рестеноза, 2 — с рестенозом. Рестеноз гораздо чаще наблюдался у мужчин по сравнению с отсутствием рестеноза (p=0,047). При сравнении сывороточных биомаркеров в исследуемых группах различия выявлены не были (p>0,05, табл. 2).

Обе группы были проанализированы по принимаемой терапии. Оценивался прием статинов, дезагрегантов, тикагрелора/клопидогрела, антикоагулянтов, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов к ангиотензину 2. В обеих группах не было выявлено статистически значимого различия по частоте приема указанных групп препаратов.

Группы были несбалансированны по полу (больше мужчин в группе рестеноза (p<0,05)), и для получения статистически значимых результатов потребовалось проведение процедуры выравнивания (PSM). Была подтверждена гипотеза о том, что пол пациентов является конфаундером, обеспечивающим смещение в результатах сравнения: результаты логистической регрессии, где в качестве зависимой переменной выступает фактор наличие или отсутствие рестеноза спустя 60 мес. после стентирования, а в качестве фактора влияния — пол больного, приведены в таблице 3. Процедура PSM была произведена успешно — разница в вариационном соотношении до проведения псевдорандомизации составляла 0,65, после — 1. На рисунке 2 показано сравнение распределения по полу в сформированных группах по признаку наличия рестеноза до и после процедуры PSM. После проведения PSM группы по полу имели одинаковое распределение.

В таблице 4 представлены результаты сравнения частот встречаемости факторов у пациентов в новых группах после PSM с наличием и отсутствием рестеноза в период до 5 лет после стентирования. Отягощенная наследственность определялась как развитие ранних ССЗ у ближайших родственников, у мужчин до 55 лет и у женщин до 65 лет, и значимо чаще встречалась в группе с рестенозом (p=0,024), синусовый ритм также значимо преобладал среди пациентов с рестенозом (p=0,020), а по остальным признакам значимых различий выявлено не было (p>0,05).

В таблице 5 приводится результат сравнения непрерывных признаков для пациентов с наличием и отсутствием рестеноза в период до 5 лет наблюдения после процедуры "выравнивания" показателей за счет метода PSM. У пациентов с рестенозом по сравнению с пациентами без рестеноза было отмечено повышение биомаркера аланинаминотрансферазы (АЛТ) (p=0,031) и снижение — Apo А1 (p=0,048).

Обсуждение

Широкое распространение ЧКВ позволило значительно уменьшить смертность и другие неблагоприятные исходы у пациентов с ИБС. В свою очередь, использование стентов с лекарственным покрытием значительно снизило частоту развития рестенозов стентов [8]. Несмотря на это, рестенозирование коронарных артерий до сих пор остается одним из самых главных осложнений ЧКВ.

В нашем предыдущем исследовании было показано, что отягощенная сердечно-сосудистая наследственность, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертония, курение и употребление алкоголя, отмена аспирина, использование нерационально низких доз статинов, выраженные кальцинированные поражения, ≥3 имплантированных стентов за одно ЧКВ, длина стента ≥30 мм, диаметр стента <3 мм и тандемное стентирование были факторами риска рестеноза внутри стента в течение 2 лет после ЧКВ. Мужской пол и наличие инфаркта миокарда в анамнезе также определялись как факторы риска рестеноза [9].

В данном исследовании нами было проведено сплошное обсервационное ретроспективное обследование 181 пациента с ИБС, которым первично было проведено стентирование коронарных артерий. Проведенное ретроспективное обследование спустя 60 мес. после стентирования выявило у 67 пациентов рестеноз в той же коронарной артерии, а у 114 — он отсутствовал. У всех данных пациентов исследовались клинико-демографические факторы и кардио- васкулярные биомаркеры. При сравнении групп между собой было показано отсутствие различий между группами по всем параметрам, кроме пола (p=0,047). Поэтому для балансирования групп по данному показателю был использован PSM анализ. По результатам при рестенозе был показан тренд к увеличению частоты его развития при наличии генетической предрасположенности к ССЗ, но различие не было статистически значимым (p=0,24). Отягощенная наследственность была признана фактором риска ССЗ еще во Фремингемском исследовании, а позднее была показана значимость молекулярных/генетических механизмов атеросклероза [10], что концептуально соответствует нашим результатам. Более редкое развитие рестеноза у пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий в сравнении с пациентами с синусовым ритмом может быть связано с антикоагулянтной терапией у данной группы. Также, на наш взгляд, это свидетельствует о большей роли дисфункции эндотелия и нарушения коа- гуляции, чем о развитии атеросклероза в локации стента. В литературе описаны подобные результаты. В частности, в исследовании Wang Z, et al. (2024) сравнивались две группы пациентов после рестеноза бедренных стентов, одна из которых получала терапию аспирином и ривароксабаном, а другая — двойную дезагрегантную терапию [11]. В течение 12 мес. наблюдения было выявлено 15 случаев рецидива рестеноза, при этом в группе, получающей антикоагулянты, частота рецидивов была значимо ниже, чем в группе двойной антиагрегантной терапии (p<0,05).

В результате анализа кардиоваскулярных биомаркеров в сыворотке крови было выявлено статистически значимое повышение АЛТ (p=0,031), снижение уровня Apo А1 (p=0,048) у пациентов с рестенозом по сравнению с пациентами без рестеноза. Наши результаты сопоставимы с результатами исследования Wang X, et al. (2022), где было исследовано 604 пациента с рестенозом коронарных артерий. В многофакторном логистическом регрессионном анализе была показана отрицательная взаимосвязь между уровнем Apo A1 и развитием рестеноза в коронарных стентах [12]. Кроме того, кардиопротективный эффект Apo A1 был доказан при повышении его концентрации в сыворотке крови [13]. Также в некоторых исследованиях была показана взаимосвязь между атеросклерозом и печеночной дисфункцией [14], о чем может свидетельствовать повышение АЛТ.

Заключение

Таким образом, в комбинации ретроспективного (анализ рестенозов) и проспективного (анализ биомаркеров) исследований у больных с ИБС и рестенозом коронарных артерий, было показано, что данный синдром более характерен для мужчин, чаще встречался у пациентов с наследственной предрасположенностью к ССЗ и синусовым ритмом, а также у них отмечалось повышение АЛТ и снижение Аpo А1 в сыворотке крови.