Ишемическая кардиомиопатия характеризуется недостаточностью провоспалительного и проангиогенного ответа миокарда, ассоциированной с дисбалансом HIF-1/2 в крови

Цель. Выявить роль нарушений продукции гипоксия-индуцируемых факторов (HIF) 1 и 2 в детерминации баланса медиаторов ангиогенеза, про- и противовоспалительных цитокинов в периферической крови и крови из коронарного синуса у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих и не страдающих ишемической кардиомиопатией (ИКМП).

Материалы и методы. В исследование включено 30 больных ИБС с ИКМП, 22 больных ИБС без кардиомиопатии, 20 здоровых доноров. Материалом служила кровь из локтевой вены (периферическая) и коронарного синуса (синусовая). В плазме обоих образцов крови оценивали концентрацию TNF-α, TGF-β1, IL-10, VEGF-A, PDGF, SCF методом мультиплексного анализа, HIF-1α, HIF-2α, IL-6 методом иммуноферментного анализа.

Результаты. В периферической крови у больных ИБС вне зависимости от наличия ИКМП концентрация TNF-α, IL-6, VEGF-A, PDGF была в норме, уровень SCF проявлял тенденцию к увеличению (р=0,054), а TGF-β1 – к снижению (р=0,059); избыток IL-10 и HIF-2α определялся только у пациентов с ИКМП (соответственно 2,80 [2,00; 3,30] пг/мл против 1,78 [0,50; 2,40] пг/мл, p=0,018; 40,0% против 0% положительных случаев, p=0,047), избыток HIF-1α – только у больных ИБС без кардиомиопатии (6,00 [5,00; 6,20] нг/мл и 4,60 [3,28; 5,11] нг/мл, p=0,049). В коронарном кровотоке относительно периферического у больных ИБС без кардиомиопатии оказалась выше концентрация TNF-α, IL-6, PDGF (1,09 [0,68; 2,47] пг/мл, р=0,004; 5,85 [3,12; 7,15] пг/мл, p=0,011; 7,60 [3,70; 9,94] пг/мл, р=0,036), чего не определялось у пациентов с ИКМП, у которых было выше содержание TGF-β1 (4,42 [3,38; 5,69] пг/мл, р=0,022). Вне зависимости от ИКМП содержание VEGF-А в синусовой крови превышало системный уровень (7,80 [3,25; 9,75] пг/мл, р=0,041), а концентрация HIF-1α, IL-10, SCF, соответствовала таковому.

Заключение. Недостаточность ангиогенеза в сердце при ИКМП в большей мере связана с анергией провоспалительного ответа миокарда на фоне атерогенеза, чем с его пониженной реакцией на гипоксию, которая на системном уровне, напротив, более значима в патогенезе ИКМП и характеризуется преобладанием HIF-2 над HIF-1.

1. Khan M.A., Hashim M.J., Mustafa H. et al. Global Epidemiology of Ischemic Heart Disease: Results from the Global Burden of Disease Study. Cureus. 2020;12(7):e9349. DOI: 10.7759/cureus.9349.

2. Dang H, Ye Y, Zhao X, Zeng Y. Identification of candidate genes in ischemic cardiomyopathy by gene expression omnibus database. BMC Cardiovasc Disord. 2020; 20(1): 320. doi: 10.1186/ s12872-020-01596-w

3. Zhang J. Biomarkers of endothelial activation and dysfunction in cardiovascular diseases. Rev Cardiovasc Med. 2022; 23(2): 73. doi: 10.31083/j.rcm2302073

4. Rose-John, S. Interleukin-6 Family Cytokines / S. Rose-John // Cold. Spring. Harb. Perspect. Biol. – 2018. – Vol. 10, N 2. – P. a028415. – DOI 10.1101/cshperspect.a028415.

5. Mylonis, I. Hypoxia-Inducible Factors and the Regulation of Lipid Metabolism Cells / I. Mylonis, G. Simos, E. Paraskeva // Cells. – 2019. – Vol. 8, N 3. – P. 214. – DOI 10.3390/cells8030214.

6. Yan F., Liu X., Ding H., Zhang W. Paracrine mechanisms of endothelial progenitor cells in vascular repair. Acta Histochem. 2022; 124(1): 151833. doi: 10.1016/j. acthis.2021.151833

7. Grismaldo A., Sobrevia L., Morales L. Role of platelet-derived growth factor c on endothelial dysfunction in cardiovascular diseases. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2022; 1866(10): 130188. doi: 10.1016/j.bbagen.2022.130188

8. Esquiva G., Grayston A., Rosell A. Revascularization and endothelial progenitor cells in stroke. Am J Physiol Cell Physiol. 2018; 315 (5): 664–674. doi: 10.1152/ ajpcell.00200.2018.

9. Felker G.M., Shaw G.M., O’Connor C.M. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. Journal of the American College of Cardiology. 2002; 39 (2): 208–210. doi: 10.1016/s0735-1097(01)01738-7

10. Chumakova SP, Urazova OI, Shipulin VM, Andreev SL, Denisenko OA, Gladkovskaya MV, Litvinova LS, Bubenchikov MA. Role of Angiopoietic Coronary Endothelial Dysfunction in the Pathogenesis of Ischemic Cardiomyopathy. Biomedicines. 2023 Jul 10;11(7):1950. doi: 10.3390/biomedicines11071950. PMID: 37509589; PMCID: PMC10377729.

11. Korbecki J, Simińska D, Gąssowska-Dobrowolska M, Listos J, Gutowska I, Chlubek D, Baranowska-Bosiacka I Chronic and Cycling Hypoxia: Drivers of Cancer Chronic Inflammation through HIF-1 and NF-κB Activation: A Review of the Molecular Mechanisms. Int J Mol Sci. 2021 Oct; 22(19): 10701. https://doi: 10.3390/ijms221910701

12. Chumakova S.P., Urazova O.I., Shipulin V.M., Sukhodolo I.V., Stelmashenko A.I., Denisenko O.A., Andreev S.L., Demin M.S., Churina E.G. Production of angiogenesis mediators and the structure of the vascular wall in the heart in ischemic cardiomyopathy. Acta Biomedica Scientifica. 2023;8(6):81-90. (In Russ.) https://doi.org/10.29413/ABS.2023-8.6.7

13. Ha X-Q, Li J, Mai C-P, Cai X-L, Yan C-Y, Jia C-X, et al. The decrease of endothelial progenitor cells caused by high altitude may lead to coronary heart disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021; 25(19): 6101-6108. doi: 10.26355/eurrev_202110_26888

14. Li Z, MacDougald OA. Stem cell factor: the bridge between bone marrow adipocytes and hematopoietic cells. Haematologica. 2019 Sep;104(9):1689-1691. doi: 10.3324/haematol.2019.224188. PMID: 31473604; PMCID: PMC6717568.

15. On-chip phenotypic analysis of inflammatory monocytes in atherogenesis and myocardial infarction / G.A. Foster, R.M. Gower, K.L. Stanhope [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2013. – Vol. 110, N 34. – P. 13944–13949. – DOI 10.1073/pnas.1300651110.