russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2025-6248ZVRLYOrussjcardiol-6248Research ArticleМИОКАРДИТ, ЭНДОКАРДИТ И КАРДИОМИОПАТИИИшемическая кардиомиопатия характеризуется недостаточностью провоспалительного и проангиогенного ответа миокарда, ассоциированной с дисбалансом HIF‑1/2 в кровиIschemic cardiomyopathy is characterized by insufficient proinflammatory and proangiogenic myocardial response associated with a blood HIF‑1/2 imbalancehttps://orcid.org/0000-0003-3468-6154ЧумаковаС. П.ChumakovaS. P.

Чумакова Светлана Петровна — д.м.н., доцент, профессор кафедры патофизиологии.

Московский тракт, д. 2, Томск, 634050; Александра Невского, д. 14, Калининград, 236041

Moskovsky Trakt, 2, Tomsk, 634050; Alexandr Nevsky st., 14, Kaliningrad, 236041

chumakova_S@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0001-0951-3158ДёминМ. С.DeminM. S.

Дёмин Максим Сергеевич — очный аспирант кафедры патофизиологии.

Московский тракт, д. 2, Томск, 634050

Moskovsky Trakt, 2, Tomsk, 634050

maksimd25111996@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9457-8879УразоваО. И.UrazovaO. I.

Уразова Ольга Ивановна — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой патофизиологии.

Московский тракт, д. 2, Томск, 634050

Moskovsky Trakt, 2, Tomsk, 634050

urazova72@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1956-0692ШипулинВ. М.ShipulinV. M.

Шипулин Владимир Митрофанович — д.м.н., профессор, Заслуженный деятель науки РФ, научный руководитель отделения сердечно-сосудистой хирургии; профессор кафедры госпитальной хирургии с курсом сердечно-сосудистой хирургии.

ул. Киевская, д. 111 а, Томск, 634012

Kievskaya st., 111 a, Tomsk, 634012

shipulin@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4049-8715АндреевС. Л.AndreevS. L.

Андреев Сергей Леонидович — к.м.н., врач-сердечно-сосудистый хирург, с.н.с. отделения сердечно-сосудистой хирургии.

ул. Киевская, д. 111 а, Томск, 634012

Kievskaya st., 111 a, Tomsk, 634012

anselen@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3076-491XВинсМ. В.VinsM. V.

Винс Мария Васильевна — к.м.н., доцент кафедры патофизиологии.

Московский тракт, д. 2, Томск, 634050

Moskovsky Trakt, 2, Tomsk, 634050

vins.mv@ssmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9673-5487НикулинаЕ. Л.NikulinaE. L.

Никулина Евгения Леонидовна — к.м.н., доцент кафедры патофизиологии.

Московский тракт, д. 2, Томск, 634050

Moskovsky Trakt, 2, Tomsk, 634050

nikulina.el@ssmu.ruТолмачёваД. В.TolmachevaD. V.

Толмачёва Дарья Викторовна — очный аспирант кафедры патофизиологии.

Московский тракт, д. 2, Томск, 634050

Moskovsky Trakt, 2, Tomsk, 634050

tolmacheva.dv@ssmu.ruГуломженовА. Г.GulomzhonovA. G.

Гуломжонов Аббосхон Гайрат угли — сотрудник, Научно-образовательный центр "Стоматология".

Александра Невского, д. 14, Калининград, 236041

Alexandr Nevsky st., 14, Kaliningrad, 236041

abboshon.gg@ssmu.ruФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России; ФГАОУ ВО Балтийский федеральный университет им. Иммануила КантаРоссияSiberian State Medical University; Immanuel Kant Baltic Federal UniversityRussian FederationФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationФГБУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Научно-исследовательский институт кардиологииРоссияTomsk National Research Medical Center, Cardiology Research InstituteRussian FederationФГБУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Научно-исследовательский институт кардиологииРоссияTomsk National Research Medical Center, Cardiology Research Institute,Russian FederationФГАОУ ВО Балтийский федеральный университет им. Иммануила КантаРоссияImmanuel Kant Baltic Federal UniversityRussian Federation202530012026301162486248Copyright © Чумакова С.П., Дёмин М.С., Уразова О.И., Шипулин В.М., Андреев С.Л., Винс М.В., Никулина Е.Л., Толмачёва Д.В., Гуломженов А.Г., 20262026Чумакова С.П., Дёмин М.С., Уразова О.И., Шипулин В.М., Андреев С.Л., Винс М.В., Никулина Е.Л., Толмачёва Д.В., Гуломженов А.Г.Chumakova S.P., Demin M.S., Urazova O.I., Shipulin V.M., Andreev S.L., Vins M.V., Nikulina E.L., Tolmacheva D.V., Gulomzhonov A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/6248Цель

Цель. Выявить роль нарушений продукции гипоксия-индуцируемых факторов (HIF) 1 и 2 в детерминации баланса медиаторов ангиогенеза, про- и противовоспалительных цитокинов в периферической крови и крови из коронарного синуса у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих и не страдающих ишемической кардиомиопатией (ИКМП).

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включено 30 больных ИБС с ИКМП, 22 больных ИБС без кардиомиопатии, 20 здоровых доноров. У пациентов с ИКМП отмечалась меньшая относительно больных ИБС без кардиомиопатии фракция выброса левого желудочка (30,00 [22,00; 36,00]% и 59,50 [50,25; 67,00]%, p<0,001). Материалом служила кровь из локтевой вены (периферическая) и коронарного синуса (синусовая). В плазме обоих образцов крови оценивали концентрацию TNF-α, TGF-β1, IL-10, VEGF-A, PDGF, SCF методом мультиплексного анализа, HIF-1α, HIF-2α, IL-6 методом иммуноферментного анализа.

Результаты

Результаты. В периферической крови у больных ИБС вне зависимости от наличия ИКМП концентрация TNF-α, IL-6, VEGF-A, PDGF была в норме, уровень SCF проявлял тенденцию к увеличению (р=0,054), а TGF-β1 — к снижению (р=0,059); избыток IL-10 и HIF-2α определялся только у пациентов с ИКМП (соответственно, 2,80 [2,00; 3,30] пг/мл против 1,78 [0,50; 2,40] пг/мл, p=0,018; 40,0% vs 0% положительных случаев, p=0,047), избыток HIF-1α — только у больных ИБС без кардиомиопатии (6,00 [5,00; 6,20] нг/мл и 4,60 [3,28; 5,11] нг/мл, p=0,049). В коронарном кровотоке относительно периферического у больных ИБС без кардиомиопатии оказалась выше концентрация TNF-α, IL-6, PDGF (1,09 [0,68; 2,47] пг/мл, р=0,004; 5,85 [3,12; 7,15] пг/мл, p=0,011; 7,60 [3,70; 9,94] пг/мл, р=0,036), чего не определялось у пациентов с ИКМП, у которых было выше содержание TGF-β1 (4,42 [3,38; 5,69] пг/мл, р=0,022). Вне зависимости от ИКМП содержание VEGF-А в синусовой крови превышало системный уровень (7,80 [3,25; 9,75] пг/мл, р=0,041), а концентрация HIF-1α, IL-10, SCF, соответствовала таковому.

Заключение

Заключение. Недостаточность ангиогенеза в сердце при ИКМП в большей мере связана с анергией провоспалительного ответа миокарда на фоне атерогенеза, чем с его пониженной реакцией на гипоксию, которая на системном уровне, напротив, более значима в патогенезе ИКМП и характеризуется преобладанием HIF-2 над HIF-1.

Aim

Aim. To identify the role of impaired production of hypoxia-inducible factors (HIF) 1 and 2 in determining the balance of angiogenesis mediators, pro- and antiinflammatory cytokines in peripheral and coronary sinus blood in patients with coronary artery disease (CAD), with and without ischemic cardiomyopathy (ICM).

Material and methods

Material and methods. The study included 30 patients with coronary artery disease (CAD) and non-cardiomyopathy, 22 patients with CAD without cardiomyopathy, and 20 healthy donors. Patients with non-cardiomyopathy had a lower left ventricular ejection fraction (LVEF) compared to CAD patients without cardiomyopathy (30,00 [22,00; 36,00]% and 59,50 [50,25; 67,00]%, p<0,001). Peripheral (cubital vein) and coronary sinus blood was used as the sample material. The plasma concentrations of TNF-α, TGF-β1, IL-10, VEGF-A, PDGF, and SCF were assessed in both blood samples using a multiplex assay, while HIF-1α, HIF-2α, and IL-6 — an enzyme-linked immunosorbent assay.

Results

Results. In the peripheral blood of patients with CAD, regardless of ICM, the concentration of TNF-α, IL-6, VEGF-A, PDGF was normal, while the SCF level showed a tendency to increase (p=0,054), and TGF-β1 — to decrease (p=0,059); excess IL-10 and HIF-2α was determined only in patients with ICM (respectively, 2,80 [2,00; 3,30] pg/ml versus 1,78 [0,50; 2,40] pg/ml, p=0,018; 40,0% vs 0% of positive cases, p=0,047), excess HIF-1α — only in CAD patients without cardiomyopathy (6,00 [5,00; 6,20] ng/ml and 4,60 [3,28; 5,11] ng/ml, p=0,049). In the coronary flow relative to the peripheral flow in CAD patients without ICM, the concentration of TNF-α, IL-6, PDGF was higher (1,09 [0,68; 2,47] pg/ml, p=0,004; 5,85 [3,12; 7,15] pg/ml, p=0,011; 7,60 [3,70; 9,94] pg/ml, p=0,036), which was not determined in patients with ICM, who had a higher content of TGF-β1 (4,42 [3,38; 5,69] pg/ml, p=0,022). Regardless of ICM type, the VEGF-A content in sinus blood exceeded the systemic level (7,80 [3,25; 9,75] pg/ml, p=0,041), while the concentration of HIF-1α, IL-10, and SCF corresponded to them.

Conclusion

Conclusion. Insufficient cardiac angiogenesis in ICM is largely associated with the anergy of the myocardial proinflammatory response with atherogenesis, rather than with reduced response to hypoxia. This, on the contrary, is more significant at the systemic level in ICM pathogenesis and is characterized by the predominance of HIF-2 over HIF-1.

ангиогенезгипоксиягипоксия-индуцируемый факторишемическая болезнь сердцацитокинымедиаторы воспаленияangiogenesishypoxiahypoxia-inducible factorcoronary artery diseasecytokinesinflammatory mediatorsReferencesKhan MA, Hashim MJ, Mustafa H, et al. Global Epidemiology of Ischemic Heart Disease: Results from the Global Burden of Disease Study. Cureus. 2020;12(7):e9349. doi:10.7759/cureus.9349.Khan MA, Hashim MJ, Mustafa H, et al. Global Epidemiology of Ischemic Heart Disease: Results from the Global Burden of Disease Study. Cureus. 2020;12(7):e9349. doi:10.7759/cureus.9349.Dang H, Ye Y, Zhao X, et al. Identification of candidate genes in ischemic cardiomyopathy by gene expression omnibus database. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):320. doi:10.1186/s12872-020-01596-w.Dang H, Ye Y, Zhao X, et al. Identification of candidate genes in ischemic cardiomyopathy by gene expression omnibus database. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):320. doi:10.1186/s12872-020-01596-w.Zhang J. Biomarkers of endothelial activation and dysfunction in cardiovascular diseases. Rev Cardiovasc Med. 2022;23(2):73. doi:10.31083/j.rcm2302073.Zhang J. Biomarkers of endothelial activation and dysfunction in cardiovascular diseases. Rev Cardiovasc Med. 2022;23(2):73. doi:10.31083/j.rcm2302073.Yan F, Liu X, Ding H, et al. Paracrine mechanisms of endothelial progenitor cells in vascular repair. Acta Histochem. 2022;124(1):151833. doi:10.1016/j.acthis.2021.151833.Yan F, Liu X, Ding H, et al. Paracrine mechanisms of endothelial progenitor cells in vascular repair. Acta Histochem. 2022;124(1):151833. doi:10.1016/j.acthis.2021.151833.Grismaldo A, Sobrevia L, Morales L. Role of platelet-derived growth factor c on endothelial dysfunction in cardiovascular diseases. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2022; 1866(10):130188. doi:10.1016/j.bbagen.2022.130188.Grismaldo A, Sobrevia L, Morales L. Role of platelet-derived growth factor c on endothelial dysfunction in cardiovascular diseases. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2022; 1866(10):130188. doi:10.1016/j.bbagen.2022.130188.Дергилев К. В., Цоколаева З. И., Василец Ю. Д. и др. Клеточные пласты на основе кардиальных прогениторных клеток продуцируют проангиогенные факторы роста и оказывают локальное стимулирующее воздействие на формирование капилляров после инфаркта миокарда. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2021;10(3):34-43. doi:10.17802/2306-1278-2021-10-3-34-43.Dergilev KV, Tsokolaeva ZI, Vasilets YuD, et al. Cardiac progenitor cell sheets secrete proangiogenic growth factors and locally activate capillarogenesis after infarction. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2021;10(3):34-43. (In Russ.) doi:10.17802/2306-1278-2021-10-3-34-43.Ионин В. А., Барашкова Е. И., Заславская Е. Л. и др. Биомаркеры воспаления, параметры, характеризующие ожирение и ремоделирование сердца, у пациентов с фибрилляцией предсердий и метаболическим синдромом. Российский кардиологический журнал. 2021;26(3):4343. doi:10.15829/1560-4071-2021-4343.Ionin VA, Baraschkova EI, Zaslavskaya EL, et al. Biomarkers of inflammation, parameters characterizing obesity and cardiac remodeling in patients with atrial fibrillation and metabolic syndrome. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(3):4343. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2021-4343.Mylonis I, Simos G, Paraskeva E. Hypoxia-Inducible Factors and the Regulation of Lipid Metabolism. Cells. 2019;8(3):214. doi:10.3390/cells8030214.Mylonis I, Simos G, Paraskeva E. Hypoxia-Inducible Factors and the Regulation of Lipid Metabolism. Cells. 2019;8(3):214. doi:10.3390/cells8030214.Felker GM, Shaw GM, O’Connor CM. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. Journal of the American College of Cardiology. 2002;39(2):208-10. doi:10.1016/s0735-1097(01)01738-7.Felker GM, Shaw GM, O’Connor CM. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. Journal of the American College of Cardiology. 2002;39(2):208-10. doi:10.1016/s0735-1097(01)01738-7.Chumakova SP, Urazova OI, Shipulin VM, et al. Role of Angiopoietic Coronary Endothelial Dysfunction in the Pathogenesis of Ischemic Cardiomyopathy. Biomedicines. 2023;11(7):1950. doi:10.3390/biomedicines11071950.Chumakova SP, Urazova OI, Shipulin VM, et al. Role of Angiopoietic Coronary Endothelial Dysfunction in the Pathogenesis of Ischemic Cardiomyopathy. Biomedicines. 2023;11(7):1950. doi:10.3390/biomedicines11071950.Korbecki J, Simińska D, Gąssowska-Dobrowolska M, et al. Chronic and Cycling Hypoxia: Drivers of Cancer Chronic Inflammation through HIF-1 and NF-κB Activation: A Review of the Molecular Mechanisms. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10701. doi:10.3390/ijms221910701.Korbecki J, Simińska D, Gąssowska-Dobrowolska M, et al. Chronic and Cycling Hypoxia: Drivers of Cancer Chronic Inflammation through HIF-1 and NF-κB Activation: A Review of the Molecular Mechanisms. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10701. doi:10.3390/ijms221910701.Чумакова С. П., Уразова О. И., Шипулин В. М. и др. Продукция медиаторов ангиогенеза и структура сосудистой стенки в сердце при ишемической кардиомиопатии. Acta Biomedica Scientifica. 2023;8(6):81-90. doi:10.29413/ABS.2023-8.6.7.Chumakova SP, Urazova OI, Shipulin VM, et al. Production of angiogenesis mediators and the structure of the vascular wall in the heart in ischemic cardiomyopathy. Acta Biomedica Scientifica. 2023;8(6):81-90. (In Russ.) doi:10.29413/ABS.2023-8.6.7.Ha X-Q, Li J, Mai C-P, et al. The decrease of endothelial progenitor cells caused by high altitude may lead to coronary heart disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(19):6101-8. doi:10.26355/eurrev_202110_26888.Ha X-Q, Li J, Mai C-P, et al. The decrease of endothelial progenitor cells caused by high altitude may lead to coronary heart disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(19):6101-8. doi:10.26355/eurrev_202110_26888.Li Z, MacDougald OA. Stem cell factor: the bridge between bone marrow adipocytes and hematopoietic cells. Haematologica. 2019;104(9):1689-91. doi:10.3324/haematol.2019.224188.Li Z, MacDougald OA. Stem cell factor: the bridge between bone marrow adipocytes and hematopoietic cells. Haematologica. 2019;104(9):1689-91. doi:10.3324/haematol.2019.224188.Foster GA, Gower RM, Stanhope KL, et al. On-chip phenotypic analysis of inflammatory monocytes in atherogenesis and myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(34):13944-9. doi:10.1073/pnas.1300651110.Foster GA, Gower RM, Stanhope KL, et al. On-chip phenotypic analysis of inflammatory monocytes in atherogenesis and myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(34):13944-9. doi:10.1073/pnas.1300651110.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.