Предикторы развития рестеноза сонной артерии после каротидной эндартерэктомии

Стеноз сонной артерии (ССА) представляет собой клиническое состояние, характеризующееся сужением или окклюзией сонных артерий, главным образом вследствие атеросклероза. Атеросклеротические бляшки (АСБ) чаще всего локализуются в области бифуркации общей сонной артерии, включая устье и луковицу внутренней сонной артерии (ВСА) [1].

ССА способен вызывать гипоперфузию головного мозга, что приводит к развитию неврологической симптоматики и повышает риск возникновения ишемического инсульта. Известно, что симптомный ССА ответственен примерно за 20% случаев инсульта, а ~2% взрослого населения страдают бессимптомным течением ССА [2][3]. Общие факторы риска развития ССА включают немодифицируемые факторы риска, такие как пожилой возраст и мужской пол, а также различные модифицируемые факторы, такие как курение, низкая физическая активность, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет [4].

В настоящее время для хирургического лечения данной патологии применяются два основных подхода: открытая хирургия и эндоваскулярное вмешательство. Открытая хирургия включает в себя каротидную эндартерэктомию (КЭА), которая, в свою очередь, подразделяется на эверсионную и классическую. Классическая КЭА — это хирургическая процедура, при которой АСБ, вызывающую сужение сонной артерии, удаляют, а затем целостность артерии восстанавливают с помощью заплаты из ксеноперикарда, политетрафторэтилена или дакрона. При эверсионной КЭА ВСА отсекают в области устья с последующим её выворачиванием и удалением АСБ [5]. Затем выполняют реимплантацию ВСА в область бифуркации. Эндоваскулярное вмешательство представляет собой баллонную ангиопластику со стентированием поражённого участка брахиоцефальной артерии.

В рекомендациях Общества сосудистой хирургии КЭА является основным вариантом хирургического лечения для симптомных пациентов со стенозом 50-99% и бессимптомных пациентов со стенозом 70-99% [6]. Несмотря на то, что КЭА считается высокоэффективной, после данного хирургического вмешательства у больных имеют место различные послеоперационные осложнения, среди которых выделяют ранние и отдаленные. Так, согласно обзору литературы, рассматривающему различные подходы к КЭА, применяемые в России, отмечается, что классическая техника чаще приводит к развитию рестеноза в отдаленные сроки, а также может быть связана с образованием аневризмы и инфекционных осложнений в области шва. В свою очередь, эверсионная методика сопряжена с повышенным риском интраоперационного тромбоза, что обусловлено отслойкой интимы в зоне выполнения эндартерэктомии [7]. Рестеноз является одним из наиболее распространенных осложнений в отдаленном послеоперационном периоде и может вызывать преходящие нарушения мозгового кровообращения, тем самым приводить к возникновению неврологических симптомов и инсульту [8][9].

Материал и методы

Дизайн исследования. В исследование были включены 100 пациентов со стенозирующим атеросклерозом сонных артерий, подвергшихся оперативному вмешательству (КЭА) в отделении сосудистой хирургии ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова" в период с 2021 по 2023гг.

Всем пациентам было выполнено стандартное обследование в рамках предоперационной подготовки, в т. ч. биохимический и клинический скрининг, компьютерная томографическая ангиография и ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) сонных артерий. После выписки из стационара проводилось проспективное наблюдение за пациентами, выполнялось контрольное УЗДС сонных артерий, а также осуществлялась оценка наличия послеоперационных осложнений и сбор конечных точек. После сбора конечных точек были отобраны 76 пациентов, у которых удалось получить наиболее полную информацию о характере послеоперационного течения заболевания, в т. ч. о данных УЗДС сонных артерий и конечных точках. Пациенты были разделены на две группы: пациенты с развившимся послеоперационным рестенозом и контрольная группа — без рестеноза. Всего было обследовано 76 пациентов, 55 мужчин и 21 женщина, средний возраст 67 лет у мужчин и 66,5 лет у женщин. Эверсионная КЭА была выполнена 57,89% пациентов, классическая КЭА — 42,1% пациентов. Медиана наблюдения составила 1,9 лет [ 1,4;2,25]. У большей части больных наблюдались мультифокальный атеросклероз и АГ, у трети — ожирение и сахарный диабет. Более половины пациентов имели сопутствующий диагноз ишемической болезни сердца, среди которых треть имела острый инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе. Чуть более половины пациентов оказались курильщиками, распространенность курения была выше среди мужчин. Женщины чаще страдали сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной железы. Нестабильная АСБ чаще выявлялась среди женщин. Кальцинированные АСБ были выявлены у 70% больных, одинаково у мужчин и женщин. Все пациенты получали терапию статинами, после выписки всем были рекомендованы дезагреганты; антикоагулянты назначались при наличии показаний (фибрилляция предсердий, наличие механического протеза клапана сердца). Данные лекарственные препараты были рекомендованы пациентам в терапевтических диапазонах доз, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями с учетом индивидуальных ограничений и противопоказаний к применению (табл. 1).

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено Комитетом по этике НМИЦ им. В. А. Алмазова (№ 4104-21 от 12.04.2021). Все участники подписали информированное согласие.

Исследование выполнено при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301).

Критерии включения в исследование:

1. Планируемое оперативное вмешательство (КЭА) по следующим показаниям: асимптомный каротидный стеноз >60%, симптомный каротидный стеноз 50-99%.
2. Возраст старше 18 лет.
3. Подписание информированного согласия.

Критерии невключения/исключения:

1. Выявление противопоказаний к оперативному вмешательству.
2. Наличие патологии, лимитирующей наблюдение в отдаленном послеоперационном периоде.
3. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м².
4. Повышение аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы более, чем в 3 раза выше верхней границы нормы.
5. Онкологические и миелопролиферативные заболевания не в стадии ремиссии.
6. Злоупотребление психоактивными веществами, алкоголем.
7. Беременность или период лактации.
8. Отказ от участия в исследовании.

Клинико-лабораторные методы исследования. Всем пациентам в рамках предоперационной подготовки проводился сбор анамнеза, осмотр с измерением антропометрических показателей, артериального давления (АД) и пульса, лабораторное и инструментальное обследование.

При антропометрии измерение роста (медицинский ростомер (Россия)) и веса (медицинские весы ВЭМ-150 — "Масса-К" (Россия)) проводилось без обуви и верхней одежды с последующим расчетом индекса массы тела по формуле Кетле (отношение массы тела в килограммах к росту в метрах, возведенному в квадрат). Измерение АД и частоты сердечных сокращений было выполнено при помощи автоматического аппарата OMRON на правой руке после 5 минут отдыха сидя трижды: 2 раза сидя и 1 раз стоя (после 3 мин ортостаза). Далее из результатов трех измерений рассчитывались средние значения систолического и диастолического АД, частоты сердечных сокращений.

Натощак были определены следующие лабораторные показатели: клинический анализ крови, коагулограмма, общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды высокой плотности, триглицериды, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, креатинин, глюкоза, фибриноген (Abbott Architect 8000, США; реагенты Abbott Diagnostic). СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI [10]. Уровень С-реактивного белка определяли натощак на следующий день после оперативного вмешательства (Cobas Integra 400 plus, Швейцария; реагенты Roche-diagnostics).

УЗДС сонных артерий было выполнено с помощью портативной диагностической системы My Sono U6 (Samsung, Корея). Оценка факта наличия или отсутствия АСБ проводилась с определением степени стеноза, измеренного методом "по диаметру" в процентах [11].

Компьютерная томографическая ангиография сонных артерий была выполнена на аппарате Somatom Definition Force (Siemens) с мультипланарной и трëхмерной реконструкцией компьютерного томографического изображения. Производилась регистрация следующих показателей: степень стеноза ВСА по NASCET, оценка кальциноза артерии, протяженность стеноза и извитость сонной артерии.

После выписки из стационара больные находились под диспансерным наблюдением. В срок от 12 до 22 мес. пациентам было выполнено контрольное УЗДС сонных артерий, а также произведён сбор клинической информации по жалобам и наличию отдаленных послеоперационных осложнений. Основные конечные точки: развитие рестеноза ВСА по данным УЗДС, развитие транзиторной ишемической атаки/острого нарушения мозгового кровообращения в оперированном сосудистом бассейне, развитие острого ИМ, рецидив неврологической симптоматики, наличие повторных операций на целевом сегменте, смерть пациента. Пациенты — жители Санкт-Петербурга и Ленинградской области были приглашены на очный визит, контакт с иногородними пациентами осуществлялся по телефону, а также по электронной почте.

Статистическая обработка данных. Для оцениваемых параметров была проверена статистическая гипотеза об отсутствии эквивалентности средних по двустороннему критерию с уровнем значимости 0,05. Категориальные (качественные) данные были описаны с использованием процентных и абсолютных значений. Интервальные (количественные) данные были представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (для нормально распределенных данных) или с использованием медианы и межквартильного интервала (для распределений, отличных от нормального). Данные были проверены на нормальность с помощью теста Колмогорова-Смирнова или Шапиро-Уилка. Для распределений данных, отличных от нормального, использовалась модель линейной регрессии. Сравнение между двумя группами интервальных данных производилось с помощью t-теста и U-критерия Манна-Уитни. Для категориальных данных сравнения проводились с использованием точного критерия Фишера и критерия ANOVA on Rankings. Все расчеты проводились на платформе Python.

Результаты

При анализе данных лабораторных исследований, полученных накануне оперативного вмешательства, у мужчин были обнаружены более высокие уровни коэффициента атерогенности, креатинина, калия, протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, а также нейтрофильно-лимфоцитарного индекса. У женщин наблюдался более высокий уровень общего холестерина, лимфоцитов и протромбина (табл. 2). Таким образом, нами были выявлены закономерные особенности: различие в спектре факторов риска атеросклероза у мужчин и женщин, а также большая распространенность аутоиммунных заболеваний у женщин (аутоиммунный тиреоидит).

Отдельно были проанализированы различные послеоперационные осложнения (табл. 3). Общее количество включенных в исследование пациентов без рестеноза составило 16 человек (20%), с рестенозом от 20% до 50% — 30 человек (38%), с рестенозом >50% — 20 человек (26%), с рестенозом >70% — 10 человек (12%). Распространенность рестеноза >50% оказалась значимо выше среди мужчин. Распространенность таких осложнений, как кровотечение и острый ИМ, оказалась низкой, у 10% больных развились транзиторная ишемическая атака/острое нарушение мозгового кровообращения и рецидив неврологической симптоматики в послеоперационном периоде. Смерть была зарегистрирована у 1 пациента (развитие повторного фатального ишемического инсульта спустя 1,5 года после операции).

Для анализа сравнительных характеристик групп рестеноза по ключевым параметрам был использован метод множественной логистической регрессии. Исследование проведено среди трёх категорий пациентов: 1 — без рестеноза (0-19%), 2 — с умеренным рестенозом (20-50%), 3 — с выраженным рестенозом (>51%), при этом в качестве контрольной служила первая группа. У пациентов, не имеющих рестеноза, были выявлены отличия по сравнению с группой с умеренным рестенозом по таким параметрам, как коэффициент атерогенности, уровни фибриногена, глюкозы и протромбина, а также по факту курения. Кроме того, группа с выраженным рестенозом показывала значительные отличия от группы без рестеноза по значениям СКФ, как представлено в таблице 4.

Дополнительно нами был проведен многофакторный регрессионный анализ предикторов рестеноза, по результатам которого свою значимость сохранили уровень глюкозы, коэффициент атерогенности и СКФ (табл. 5). Тогда как переменными, ассоциированными со степенью (процентом ССА в зоне вмешательства) рестеноза, оказались: СКФ, уровень глюкозы, линейная скорость кровотока после операции, индекс массы тела и возраст (табл. 6).

Таким образом, можно предположить, что наиболее универсальными лабораторными предикторами принадлежности пациента к той или иной группе рестеноза являются: коэффициент атерогенности, уровень глюкозы, уровень фибриногена и СКФ.

Для определения количества (доли) пациентов, у которых развился рестеноз в зависимости от прошедшего после оперативного вмешательства времени, была построена обратная кривая Каплана-Мейера. Анализируя кривую, можно заметить, что на ранних этапах после вмешательства, в течение первого года, уровень рестеноза остаётся относительно низким, однако после 12 мес. риск значительно возрастает, достигая пика к двум годам. Наибольшее количество пациентов с рестенозом >50% приходится на временной интервал 2 года после операции (рис. 1). Это может быть связано как с временным эффектом комплаентности пациентов в вопросах соблюдения рекомендаций по приёму лекарственных препаратов и соблюдения здорового образа жизни, так и с динамикой сосудистого ремоделирования. Этот факт подчеркивает важность долгосрочного наблюдения за пациентами, перенесшими КЭА, и необходимость разработки эффективных стратегий профилактики рестеноза.

Стоит отметить, что нам не удалось выявить статистически достоверных ассоциаций вида оперативного вмешательства (классическая/эверсионная КЭА) с развитием различных послеоперационных осложнений, за исключением тромбоза в раннем послеоперационном периоде (табл. 7).

Обсуждение

По результатам нашего исследования рестеноз >50% чаще развивался у мужчин, что может быть связано с большей распространенностью традиционных факторов риска атеросклероза среди мужчин, таких как табакокурение. В ряде работ также была показана прогностическая значимость курения в развитии рестеноза. Так, в рандомизированном клиническом исследовании, посвященном изучению КЭА и стентирования сонных артерий (CREST), курение предсказывало повышенную частоту развития рестеноза после КЭА [12]. Кроме того, в крупном метаанализе было показано, что женский пол и статус курения достоверно связаны с рецидивирующим стенозом после КЭА [13]. Тем не менее, что касается гендерных различий, другие авторы показали противоположные результаты — частота развития рестеноза оказалась выше среди женщин [14][15].

Важно отметить, что развитие рестеноза может быть обусловлено множеством факторов, включая технические особенности операции. Однако мы не выявили таковых ассоциаций с видом оперативного вмешательства (классическая/эверсионная техники), что может быть связано с малым размером выборки. В то же время результаты других проспективных исследований демонстрируют более низкую частоту развития рестеноза после эверсионной КЭА по сравнению с классической техникой [16][17], либо отсутствие таковых различий [18]. Таким образом, вопрос о риске развития рестеноза после различных техник эндартерэктомии остаётся актуальным и требует дальнейших исследований. Безусловно, для сравнения этих методик необходимо проведение исследований на больших когортах, а также учитывать множество факторов, таких как диаметр сосуда, исходное состояние пациента, а также наличие сопутствующих заболеваний.

Основными предикторами рестеноза в нашей работе оказались: дислипидемия, ожирение, гипергликемия и СКФ, а также повышение уровня фибриногена. Снижение СКФ может указывать на наличие хронической болезни почек и является важным предиктором, влияющим на сосудистое здоровье, что находит подтверждение в работах других авторов. Так, при анализе более, чем 1700 пациентов, перенесших эндартерэктомию, было выявлено, что единственным предиктором рестеноза ≥70% оказалось наличие почечной недостаточности. Кроме того, в течение 11-летнего периода наблюдения почечная недостаточность явилась предиктором развития ишемического инсульта [19]. При исследовании факторов риска развития серьезных нежелательных явлений (развитие инсульта, ИМ, смерть) на когорте больных с метаболическим синдромом, перенесших каротидную реваскуляризацию (стентирование и эндартерэктомия), было обнаружено, что у пациентов с метаболическим синдромом вероятность возникновения осложнений была выше, чем у больных без метаболического синдрома (23% vs 14%, P=0,001) [20].

Дислипидемия может способствовать прогрессированию атеросклеротического процесса, который, в свою очередь, увеличивает вероятность рестеноза в послеоперационном периоде. Эндотелиальная дисфункция, обусловленная дислипидемией, нарушает баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, усугубляя состояние сосудов и повышая вероятность образования тромбов. К сожалению, в настоящее время отсутствуют убедительные данные литературы, посвященные анализу ассоциации дислипидемии и рестеноза.

Следует заметить, что в процессе стандартной предоперационной подготовки мы не проводили оценку уровня С-реактивного белка, что не позволило оценить его предиктивную роль. Тем не менее обнаружение повышенного уровня фибриногена как маркера рестеноза может быть обусловлено тем, что его высокие показатели указывают на активацию гемостаза, что, в свою очередь, повышает вероятность тромбообразования и может свидетельствовать о наличии подострого воспалительного процесса в организме. Выявление фибриногена в числе предикторов развития рестеноза в нашем исследовании согласуется с данными других авторов [21].

Таким образом, выявленные нами предикторы одновременно являются патогенетическими факторами риска развития атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с чем можно предположить общность механизмов развития атеросклероза сонных артерий и рестеноза после КЭА.

Заключение

Важно отметить, что многогранность факторов, способствующих развитию рестеноза, требует комплексного подхода к диагностике и послеоперационному наблюдению пациентов. Тщательный контроль традиционных факторов риска, таких как АГ, дислипидемия и нарушения углеводного обмена, должен стать приоритетом в послеоперационном ведении.

Данные наблюдения подчеркивают значимость комплексного подхода к оценке риска развития рестеноза у пациентов. Учитывая, что коэффициент атерогенности, уровень глюкозы и СКФ определены как основные предикторы, вероятно, можно рекомендовать их включение в рутинные клинические протоколы для оценки риска развития рестеноза. Наконец, дальнейшие исследования должны сосредоточиться на разработке моделей предсказания развития рестеноза, которые смогут учитывать как традиционные, так и новые факторы риска, включая маркеры воспаления. Кроме того, безусловно, ученым необходимо сосредоточиться на поиске новых биомаркеров, которые позволят более точно прогнозировать риск рестеноза, а также на разработке комплексных программ реабилитации, направленных на снижение общего кардиоваскулярного риска среди пациентов после операции.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022).