Безопасность оральных антикоагулянтов: фокус на церебральные микрокровоизлияния

На сегодняшний день назначение оральных антикоагулянтов (ОАК) встречается все чаще ввиду усовершенствования методов диагностики заболеваний и расширения показаний для их применения [1-4]. Основное патогенетическое действие ОАК направлено на предотвращение тромбоэмболических осложнений, которые встречаются у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), онкологическими заболеваниями, тромбозом глубоких вен нижних конечностей, а также перенесших операции эндопротезирования крупных суставов [1-3]. У пациентов с ФП ОАК эффективно снижают риск развития ишемического инсульта (ИИ), в связи с чем они рекомендованы в качестве препаратов первой линии в консенсусных рекомендациях [1, 5]. Наряду с положительным эффектом, ОАК повышают риск развития кровотечений, которые можно разделить на большие/фатальные, угрожающие жизни (внутричерепные кровоизлияния (ВЧК), желудочно-кишечные кровотечения и др.), клинически значимые небольшие и малые кровотечения [1][5][6]. В настоящее время для профилактики кровотечений используется шкала HAS-BLED, а также идентификация и устранение модифицируемых факторов риска [1][5][7]. Тем не менее частота больших кровотечений составляет ~4%, причем она повышается с возрастом [8-10].

Одним из угрожающих жизни кровотечений на фоне приема ОАК является ВЧК — кровотечение в паренхиму головного мозга, приводящее к смерти или инвалидизации у 76% больных [7]. Частота случаев ВЧК среди молодого населения снизилась (эту тенденцию связывают с улучшением контроля над артериальной гипертензией (АГ) и усовершенствованием антигипертензивной терапии), тогда как среди пожилого населения частота случаев ВЧК, наоборот, возросла [7]. Объяснением этой тенденции может быть широкое использование ОАК среди пожилого населения и все более часто встречающиеся возрастные заболевания мелких сосудов головного мозга, склонных к кровотечениям, включая церебральную амилоидную ангиопатию (ЦАА) [1][7][11][12]. Таким образом, можно предположить, что маркеры ЦАА, такие как церебральные микрокровоизлияния (ЦМК, англ.: cerebral microbleeds, CMBs), могут лучше предсказывать риск ВЧК у пациентов с ФП на фоне ОАК, а также помогут персонализировать их назначение.

Целью данного обзора является комплексное обобщение современных научных данных, касающихся безопасности ОАК в отношении развития ЦМК. В статье представлены определение и патофизиологические механизмы ЦМК, дифференциальная диагностика и факторы риска развития ЦМК, а также описаны исследования, в которых изучалась взаимосвязь ОАК с развитием ЦМК и влияние ЦМК на различные исходы у пациентов на фоне приема ОАК.

Методология исследования

Методология научного поиска сводилась к анализу результатов исследований по тематике обзора, опубликованных за последние 10 лет, и доступных научных статей на электронном ресурсе поиска Google Scholar, elibrary.ru, КиберЛенинка, PubMed, Embase, Web of Science. Ключевыми словами для поиска были: церебральные микрокровоизлияния (cerebral microbleeds, CMBs), фибрилляция предсердий (atrial fibrillation), оральные антикоагулянты (oral anticoagulants, OAC) и прямые оральные антикоагулянты (direct oral anticoagulants, DOAC).

Определение и патофизиология ЦМК

Гистопатологически ЦМК представляют собой скопления очаговых отложений макрофагов, нагруженных гемосидерином вокруг сосудов головного мозга. Гемосидерин — железосодержащий (оксид железа) продукт распада эритроцитов, который образуется вследствие их внесосудистого разрушении в очагах кровоизлияний, в т. ч. при ЦМК [13], поэтому их можно обнаружить на магнитно-резонансной томографии (МРТ). Гемосидерин придает этим очаговым поражениям парамагнитные свойства, заставляя их терять сигнал из-за восприимчивости [14].

На МРТ ЦМК представляют собой круглые или овальные гипоинтенсивные очаги размером от 2 до 10 мм в последовательности градиентного эха (Gradient-recalled echo, GRE) или в режиме изображения, взвешенном по магнитной восприимчивости (Susceptibility-weighted image, SWI) (рис. 1) [15]. На визуализацию ЦМК на МРТ влияют пространственное разрешение, время эхо-сигнала, напряженность магнитного поля. За предыдущее десятилетие наблюдалось значительное улучшение силы магнитно-резонансных систем, перешедших с 1,5 Тл на 3 Тл и недавний скачок до 7 Тл, что привело к более высокому обнаружению ЦМК. В связи с тем, что увеличивается напряженность магнитного поля МРТ и поперечное сечение становится тоньше, создается изображение с "эффектом цветения", которое превышает количество накопленного железа. Изображение становится лучше визуализируемым, поэтому факт наличия ЦМК можно подтвердить с большей точностью. В клинической практике режим SWI применяется для определения количественной оценки ЦМК, поскольку в предыдущих исследованиях он показал более высокую чувствительность для обнаружения ЦМК, чем GRE [15].

Для выявления анатомического расположения ЦМК используют визуальную оценку при помощи следующих шкал: анатомическая шкала оценки микрокровоизлияний (microbleed anatomical rating scale, MARS) и шкала оценки внутримозговых кровоизлияний (brain observer micro bleed scale, BOMBS) (рис. 2, 3). Шкала MARS отличается тем, что области мозга разделены на анатомические структуры, тогда как по шкале BOMBS головной мозг условно разделили на поверхностные и глубокие отделы. Определение количества ЦМК должно в обязательном порядке учитывать их анатомическое расположение с использованием шкал визуальной оценки для того, чтобы получить необходимую клинически важную информацию [15]. Считается, что глубокие (в т. ч. инфратенториальные) ЦМК связаны с гипертонической ангиопатией, а поверхностные (лобарные) — с ЦАА [16][17].

АГ приводит к распространенным структурным и функциональным изменениям сосудистого русла головного мозга, затрагивающим преимущественно мелкие перфорирующие интрацеребральные артерии и артериолы. Причиной избирательного поражения этих сосудов является особенность их архитектоники: отсутствие боковых ветвей, прямолинейный ход, отхождение от артериальных стволов, значительно больших по диаметру, вследствие чего гемодинамическая нагрузка на их стенку выше, чем у других артерий в головном мозгу. В результате повышенного давления возникает фибриноидный некроз, с последующими плазморрагиями в некротизированные участки стенок сосудов. В дальнейшем происходит разрыв некротизированной стенки и возникает кровоизлияние в вещество головного мозга [18]. Высокое артериальное давление приводит к сегментарному сужению мелких артерий и в дальнейшем к гипертрофии гладких мышц в средней оболочке, структурным изменениям в интрапаренхиматозных артериях и артериолах, называемым артериолосклерозом, включая микроаденому, липогиалиноз, и микроаневризму (аневризма Шарко-Бушара) [14]. Наиболее распространенными местами для гипертонической ангиопатии являются базальные ганглии, таламус, мозжечок и мост, мелкие сосуды, склонные к сосудистым повреждениям, вызванным АГ [14].

При ЦАА происходит отложение β-амилоида в средней оболочке и адвентиции сосудистых слоев кортикальных и лептоменингеальных артерий, что приводит к воспалению, окислительному стрессу, нарушению целостности стенки сосуда. Предполагается, что основной патогенез возникновения ЦМК при ЦАА связан с прямой экстравазацией крови из склонных к кровотечениям и пораженных мелких сосудов головного мозга [7][15][19][20]. Другим патогенетическим механизмом является фибриноидная дегенерация в средней оболочке и интиме сосуда вследствие накопления патологических белков, что приводит к образованию микроаневризм [14].

У пожилых людей ЦAA и гипертоническая ангиопатия могут сосуществовать, что приводит к возникновению смешанной локализации ЦМК: глубокой/инфратенториальной и лобарной, что представляет собой проблему для своевременной диагностики [14].

Другие механизмы возникновения ЦМК связаны с ангиофагией, которая представляет собой процесс захвата эмболов эндотелием и перемещение его через стенку микрососуда. Эндотелиальные ламеллоподии (выросты ламеллярной формы) окружают эмболы в течение нескольких часов после окклюзии сосуда. В последующие дни эмболы полностью поглощаются эндотелием и экстравазируются в периваскулярное пространство, что приводит к реканализации сосудов и восстановлению кровотока (рис. 4). Очищение от микроэмболов посредством ангиофагии — вспомогательный механизм сохранения тканевой перфузии головного мозга [21][22].

Изменение гемостаза на фоне приема ОАК в сочетание с нарушением структуры и функции сосудистого русла в головном мозге, вследствие вышеуказанных механизмов, может повышать риск развития ЦМК.

Дифференциальная диагностика ЦМК

Патологии, при которых встречаются ЦМК, можно классифицировать по широким категориям (табл. 1) [14][23]. Самая большая категория, особенно, в старшей возрастной группе — это спорадические заболевания мелких сосудов, основными причинами которой являются ЦАА и гипертоническая ангиопатия. Нейродегенеративные заболевания все чаще диагностируются благодаря значительному росту наших знаний о молекулярных маркерах заболеваний.

Факторы риска развития ЦМК

К значимым факторам риска развития ЦМК относят возраст, АГ и ЦАА [1][9]. Кроме того, в ряде исследований было показано, что прием ОАК или антитромботической терапии может спровоцировать возникновение ЦМК. Так, в одноцентровом когортном исследовании Horstmann S, et al. [24] было показано, что прием ОАК был ассоциирован с наличием ЦМК, причем в лобарной или смешанной локализации, а также с наличием >10 ЦМК (10,9% vs 3,1%, р=0,01). В популяционном Роттердамском исследовании Akoudad S, et al. [25] у пациентов, принимавших варфарин, была более высокая частота глубоких или инфратенториальных ЦМК по сравнению с пациентами, которые никогда не принимали варфарин (отношение рисков (ОР) 1,70, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,24-2,34), что было подтверждено в post-hoc анализе — для глубоких/инфратенториальных ЦМК ОР 1,66, 95% ДИ: 1,06-2,60; для смешанных ЦМК ОР 1,71, 95% ДИ: 1,14-2,58. В систематическом обзоре Lovelock C, et al. [7] ЦМК встречались чаще у пациентов, принимавших варфарин (отношение шансов (ОШ) 2,7, 95% ДИ: 1,6-4,4; р<0,001), и у пациентов, принимавших антиагрегантную терапию (ААТ) (ОШ 1,7, 95% ДИ: 1,3-2,3; р<0,001), по сравнению с пациентами, которые их не принимали. В метаанализе Qiu J, et al. [26] ЦМК чаще встречались у лиц, принимавших ААТ, чем у тех, кто не принимал ААТ 31,8% vs 23,1% (ОШ 1,21, 95% ДИ: 1,07-1,36; I²=51,7%; р=0,002), причем в большей степени в лобарной локализации ОШ 1,45 (95% ДИ: 1,15-1,84; I²=0,0%; р=0,002), но не в глубокой/инфратенториальной — ОШ 1,37 (95% ДИ: 0,98-1,90; I²=77,7%; р=0,062).

Интересно, что для варфарина, в сравнении с прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК), связь с ЦМК была более явной. В проспективном когортном исследовании Umemura T, et al. [16] было показано, что прием варфарина (по сравнению с использованием ПОАК) ассоциирован с появлением новых ЦМК (ОШ 3,38, 95% ДИ: 1,02-11,42). А метаанализ Cheng Y, et al. [27] показал, что прием ОАК был связан с повышенным риском распространенности ЦМК (ОШ 1,54, 95% ДИ: 1,26-1,88; I²=40%), причем в большей степени в лобарной локализации 1,68 (95% ДИ: 1,22-2,32; I²=24%), но не глубокой или инфратенториальной — ОШ 1,50 (95% ДИ: 0,89-2,55, I²=79%). В 17 исследованиях (n=10727) была обнаружена связь между использованием варфарина и распространенностью ЦМК (ОШ 1,64, 95% ДИ: 1,23-2,18; I²=41%), тогда как в трех исследованиях (n=521), посвященных влиянию ПОАК, авторы не обнаружили никакой связи с использованием ПОАК и распространенностью ЦМК (OР 0,82, 95% ДИ: 0,51-1,33; I²=0%).

В таблице 2 представлены известные факторы риска ЦМК [7][15][16][24][25][28-38], с учетом выборки, в которой проводилось исследование, а также с указанием влияния фактора риска на локализацию ЦМК (все, лобарные или глубокие) или на их количество.

Распространенность ЦМК и их влияние на клинические исходы у пациентов на фоне приема ОАК

Распространенность ЦМК на фоне приема ОАК у пациентов с ФП варьирует от 17,1% до 30% [16][32][35][39], а у пациентов с ФП и ИИ на фоне приема ОАК — от 21% до 25% [40][41], с наибольшими значениями по данным метаанализов [42-44] (табл. 3).

Как в клинических исследованиях, так и в метаанализах было показано, что у пациентов на фоне приема ОАК наличие ЦМК влияет на развитие ВЧК [27][31][32][39-42][45]. Также риск ВЧК увеличивается по мере увеличения количества ЦМК [40][42] и при строго лобарном их расположении [41][42]. Причем по результатам одного когортного исследования [41] у пациентов на фоне приема ПОАК наличие ЦМК не повышало риск развития ВЧК, в отличие от группы антагонистов витамина К, однако в недавнем метаанализе [45] было выявлено, что ЦМК на фоне ПОАК могут быть связаны с развитием ВЧК, но с доказательством низкого качества по шкале GRADE (The Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation; Система классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций) (табл. 3).

Также наличие ЦМК влияет на развитие ИИ и комбинированные исходы [39][41], хоть и в меньшей степени, чем на ВЧК, тогда как влияние наличия ЦМК на общую смертность остается противоречивым [39][41][46] (табл. 3).

Помимо того, что наличие ЦМК повышает риск развития ВЧК, ИИ и комбинированных исходов, их наличие может приводить к другим исходам. Так, для пациентов, об антикоагулянтном статусе которых данные отсутствовали, ЦМК были ассоциированы со снижением когнитивных функций [47-49], увеличением объемов серого и белого вещества и толщины коры головного мозга [50], а также с плохим функциональным исходом по шкале Рэнкин [51-54]. Роль ЦМК в развитии болезни Альцгеймера у пациентов с болезнью церебральных мелких сосудов головного мозга в исследованиях не доказана [55][56]. Что касается влияния ЦМК на деменцию (любого подтипа), данные остаются противоречивыми для выборки пациентов с болезнью церебральных мелких сосудов [55] и пациентов с различным когнитивным статусом [57].

Заключение

По данным обзора литературы показано, что ЦМК представляют собой небольшие скопления отложений макрофагов нагруженных гемосидерином, поэтому их можно обнаружить на МРТ. Важно определять не только анатомическое расположение ЦМК, но также количество и глубину их залегания, что отражено в специальных шкалах MARS и BOMBS. Считается, что у пациентов на фоне приема ОАК поверхностные (лобарные) ЦМК и увеличение их количества ассоциированы с повышением риска ВЧК почти в 6 раз. Также ЦМК ассоциированы с повышенным риском ИИ и комбинированных исходов, однако в меньшей степени. К значимым факторам риска развития ЦМК относят возраст, АГ и ЦАА. В то же время была показана связь между приемом ОАК и возникновением ЦМК, в результате изменения гемостаза в сочетании с нарушением структуры и функции сосудистого русла в головном мозге. Рядом авторов было установлено, что прием ОАК, главным образом антагонистов витамина К, может быть связан с возникновением новых очагов ЦМК. Также есть исследования, которые показывают связь между приемом ПОАК и возникновением ЦМК. Частота встречаемости ЦМК у пациентов на фоне приема ОАК достигает 30% и увеличивается с возрастом.

Полученные нами результаты представляют интерес для кардиологов, неврологов, терапевтов, гериатров, которым необходимо уделить внимание в плане настороженности относительно выявления ЦМК у пациентов на фоне приема ОАК. Одновременно с этим, наша статья будет актуальной для врачей лучевой диагностики в вопросе расшифровки и описании ЦМК для клиницистов.

На сегодняшний день не существует четких алгоритмов ведения пациентов с ЦМК на фоне приема ОАК, в связи с чем перспективным направлением изучения безопасности приема ОАК было бы проведение дальнейших исследований в этой области. Важно, чтобы эти исследования включали в себя не только изучение распространенности, анатомическое расположение, факторы риска ЦМК и их влияние на различные исходы, но и сделать акцент на изучение пациентов на фоне приема ПОАК, т. к. ПОАК в настоящий момент используются в большей степени, чем антагонисты витамина К, а также разработать четкий алгоритм ведения пациентов с ЦМК на фоне приема ОАК.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.