Результаты исследования эффективности гиполипидемической терапии с применением инклисирана у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в московском здравоохранении

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) широко распространены и являются одной из основных причин смертности в Российской Федерации [1]. Повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) — ключевой модифицируемый фактор риска для пациентов с данной патологией и доказанная терапевтическая мишень [2].

В действующих зарубежных и отечественных клинических рекомендациях по коррекции нарушений липидного обмена приняты более низкие целевые уровни (ЦУ) ХС ЛНП [3-5]. Значительная доля пациентов с очень высоким и экстремальным сердечно-сосудистым риском (ССР) не достигает их, поэтому в последние годы повышенное внимание уделено интенсификации лечения с применением PCSK9-таргетных препаратов в составе комбинированной гиполипидемической терапии (ГЛТ) [2].

В 2022г новый представитель PCSK9-таргетной терапии инклисиран — малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота, был одобрен Минздравом России для лечения первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии¹.

В современной системе здравоохранения особенно ценными для клинициста являются результаты исследований реальной клинической практики, которые призваны подтвердить и дополнить данные рандомизированных клинических исследований о потенциальной пользе или рисках применения лекарственного препарата [6]. В связи с этим актуальной является оценка эффективности применения PCSK9-таргетной терапии у больных АССЗ в клинической практике здравоохранения г. Москвы.

Цель данного исследования — оценка эффективности PCSK9-таргетной терапии (инклисиран, эволокумаб и алирокумаб) у больных, страдающих АССЗ: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда (ИМ) любой локализации, нестабильная стенокардия, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), коронарное шунтирование, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий, артерий нижних конечностей и недостижением ЦУ ХС ЛНП. Промежуточные результаты, полученные через 3 мес. от начала исследования, были опубликованы ранее [7]. Публикация сосредоточена на финальных результатах исследования.

Материал и методы

Дизайн исследования. В соответствии с критериями включения (описаны ранее [7]) в исследование было включено 80 пациентов: 50 человек — в группу терапии инклисираном, 30 человек — в группу терапии ингибиторами PCSK9 (алирокумаб, n=1; эволокумаб, n=29). Длительность наблюдения составила 12 мес. (начало 21 ноября 2022г). Инклисиран вводился в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата подкожно в дозе 284 мг после первичного осмотра и обследования пациента (визит 1), далее — через 3 мес. (визит 2), следующая инъекция проводилась через 6 мес. (визит 3). Препараты из контрольной группы алирокумаб и эволокумаб вводились согласно общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению 1 раз в 2 нед., подкожно в дозах, соответственно, 150 и 140 мг, на протяжении всего периода наблюдения.

У пациентов исходно анализировались анамнестические данные, проводились инструментальная и лабораторная диагностика (подробнее описаны ранее [7]). Клинический анализ крови, биохимический анализ крови, липидограмма с определением уровня ХС ЛНП, определение уровня высокочувствительного С-реактивного белка, гликированного гемоглобина, липопротеина (а), Апо (В) проводились исходно и через 12 мес. Контроль уровня общего холестерина (ОХС) и ХС ЛНП, а также уровня трансаминаз и креатинфосфокиназы дополнительно осуществлялся через 3 и 9 мес. (перед запланированными инъекциями инклисирана).

В исследовании приняли участие 3 медицинских организации государственной системы здравоохранения города Москвы:

1) ГБУ здравоохранения г. Москвы "Городская поликлиника № 46 Департамента здравоохранения г. Москвы";

2) ГБУ здравоохранения г. Москвы "Диагностический клинический центр № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы";

3) ГБУ здравоохранения г. Москвы "Городская клиническая больница им И. В. Давыдовского Департамента здравоохранения г. Москвы".

Конечные точки

Первичная:

— абсолютное изменение уровня ХС ЛНП к 365 дню (12 мес.) исследования (ммоль/л) к исходному уровню.

Вторичные:

— % изменения уровня ХС ЛНП на фоне терапии препаратом инклисиран к 90 дню (3 мес.) исследования;

— достижение ЦУ ХС ЛНП;

— % изменения уровня ОХС, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), ХС не ЛВП к 365 дню (12 мес.);

— абсолютное изменение уровня ОХС, ХС ЛВП, ХС не ЛВП.

Статистический анализ проводили в программе Statistica 13. Показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средней (M) и стандартного отклонения (SD). Оценка динамики уровня ХС ЛНП/ОХС проводилась с помощью Т критерия Вилкоксона. Изучение статистических взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р=0,05, т. е. различие считалось статистически значимым, если p<0,05.

Данное исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией на основании подписанного пациентом информированного добровольного согласия.

Результаты

Исходные характеристики пациентов

При анализе клинических характеристик исследуемых групп терапии установлено, что они были сопоставимы по возрасту, исходным уровням ОХС и ХС ЛНП. Статистически значимых различий в доле пациентов с коморбидностями, перенесёнными событиями (сахарный диабет (СД), состояние после ИМ, ЧКВ, аортокоронарное шунтирование, верифицированный атеросклероз брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей) и видом ГЛТ в анамнезе (статины, эзетимиб и комбинированная терапия) в группах сравнения не было. Подробнее клиническая характеристика участников исследования представлена в первой публикации данного исследования [7]. Согласно критерию исключения — несоблюдение пациентом условий участия в наблюдательном исследовании, включая нарушение им рекомендаций лечащего врача, периодичности посещения лечащего врача, — 4 пациента в группе инклисирана и 6 пациентов в группе контроля были исключены из анализа.

Динамика показателей ОХС и ХС ЛНП на фоне терапии

При анализе эффектов терапии к 12 мес. исследования было обнаружено, что в группе инклисирана (n=46) уровень ОХС снизился с 4,4±1,1 ммоль/л исходно до 3,1±0,8 ммоль/л (на 29,5%), p<0,0001, а уровень ХС ЛНП — с 2,53±0,7 ммоль/л исходно до 1,29±0,5 ммоль/л (на 49%), p=0,0002, что согласуется с результатами промежуточного анализа данных 3 мес. и может свидетельствовать о стойкости эффекта ГЛТ. В группе инклисирана ЦУ ХС ЛНП <1,4 ммоль/л достигли 73,9%, <1,8 ммоль/л — 86,7% пациентов. Причём у 90% пациентов, достигших ЦУ ХС ЛНП к 3 мес., эффект сохранялся после второй инъекции инклисирана. Показатель достижения ЦУ в отдельных подгруппах представлен в таблице 1.

В группе инклисирана к 3 мес. 7 человек не достигли ЦУ ХС ЛНП. Из них к 12 мес. ЦУ достигли 4 человека, по одному пациенту отсутствовала информация, а в двух случаях наблюдалось сохранение повышенного уровня ХС ЛНП и к 12 мес.: в первом случае — 1,8 и 1,8 ммоль/л, во втором — 2,14 и 2,21 ммоль/л, соответственно, к 3 и 12 мес. В первом случае пациент с артериальной гипертензией (АГ) в анамнезе получал базисную терапию только эзетимибом, во втором — пациент получал комбинированную ГЛТ (статины + эзетимиб) и характеризовался наличием АГ, СД 2 типа, ИМ с ЧКВ в анамнезе.

Доля пациентов в группе инклисирана, не достигших ЦУ ХС ЛНП к 12 мес. (средний уровень ХС ЛНП 2,3 ммоль/л), составила 12% (6 человек). У всех пациентов была диагностирована АГ и выявлен атеросклероз брахиоцефальных артерий, 3 пациента перенесли ИМ и операции реваскуляризации, 2 пациента страдали СД 2 типа. Комбинированную ГЛТ (статины + эзетимиб) получали 4 из 6 человек.

В группе инклисирана 41 человек получал терапию статинами, из них — 39 в комбинации с эзетимибом. Из 41 человека ЦУ ХС ЛНП <1,8 ммоль/л к 3 мес. достигли 37, к 12 мес. — 35 человек (у 2 информация не была доступна). Были выявлены слабые, но статистически значимые корреляции достижения ЦУ ХС ЛНП к 3 мес. с применением статинов и эзетимиба (r=0,45, р=0,003 и r=0,39, р=0,01, соответственно). Снижение уровня ХС ЛНП после первой инъекции инклисирана к 3 мес. взаимосвязано с последующим достижением ЦУ ХС ЛНП <1,8 ммоль/л к 12 мес. (r=-0,42, р=0,004), иными словами, чем ниже уровень ХС ЛНП был к 3 мес., тем более вероятно было достижение ЦУ ХС ЛНП к 12 мес. С достижением ЦУ ХС ЛНП к 12 мес. коррелировала еще одна характеристика — наличие ЧКВ в анамнезе у пациента (r=0,38, p=0,01).

В группе ингибиторов PCSK9 (n=24) уровень ОХС снизился с 4,34±1,4 ммоль/л до 2,9±0,9 ммоль/л (на 33%), p<0,0001, а уровень ХС ЛНП — с 2,4±0,9 ммоль/л до 1,32±0,7 ммоль/л (на 45%), p<0,0001. Липидснижающий эффект сохранялся на протяжении всего исследования. ЦУ ХС ЛНП <1,4 ммоль/л достигли 62,5%, <1,8 ммоль/л — 79,1% пациентов. Показатели достижения ЦУ ХС ЛНП в отдельных подгруппах представлены в таблице 2.

Субанализ данных достижения ЦУ ХС ЛНП как в группе инклисирана, так и в группе ингибиторов PCSK9 показал численно более высокие результаты у пациентов после ИМ, ЧКВ, аортокоронарного шунтирования, что, вероятно, связано с большей приверженностью лечению, чем у пациентов без этих событий и вмешательств.

Терапия препаратом инклисиран переносилась хорошо. Новых сигналов по безопасности выявлено не было.

Обсуждение

Существует последовательная и предсказуемая взаимосвязь между снижением уровня ХС ЛНП и улучшением сердечно-сосудистых исходов, установленная на протяжении десятилетий в ходе клинических исследований терапии статинами и эзетимибом, а также более поздними данными с инъекционными препаратами ГЛТ [3-5]. Так, метаанализ данных 26 рандомизированных исследований показал, что снижение уровня ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л (38,7 мг/дл) через 1 год² после рандомизации связано с уменьшением относительного риска основных сосудистых событий на 22%³ [8].

Согласно многонациональному наблюдательному исследованию SANTORINI в условиях реальной клинической практики 80% пациентов с АССЗ и дислипидемией высокого и очень высокого ССР не достигают ЦУ ХС ЛНП, рекомендованных ESC/ЕАS [9].

В общеевропейском наблюдательном исследовании DA VINCI комбинированная терапия была связана с более высоким уровнем достижения цели. Так, среди пациентов, принимавших ингибиторы PCSK9 в сочетании с любым препаратом ГЛТ, достижение цели составило 58% (95% доверительный интервал: 39-76). Монотерапия статинами высокой интенсивности позволила достичь ЦУ ХС ЛНП <1,4 ммоль/л лишь 22% (95% доверительный интервал: 19-25) пациентов очень высокого риска ЕОК/ЕОА 2019 [10].

Это может быть связано, с одной стороны, с исходно высокими уровнями ХС ЛНП, с которыми статины просто не справляются, с другой — с низкой приверженностью лечению в связи с необходимостью пожизненного приема высоких доз статинов.

Таким образом, существует потребность в высокоэффективной и безопасной нестатиновой ГЛТ с удобным режимом применения, которая приведет к повышению приверженности терапии и улучшению контроля уровня ХС ЛНП [2].

Проведенные генетические и популяционные исследования свидетельствуют о том, что блокада синтеза фермента гидролазы PCSK9, который образуется преимущественно в гепатоцитах и играет важную роль в регуляции уровня ХС ЛНП, является эффективным способом коррекции дислипидемии и может снизить вероятность сердечно-сосудистых событий, включая фатальные [2].

Инклисиран первый зарегистрированный препарат гиполипидемической терапии, относящийся к классу малых интерферирующих РНК; специфически связываясь с матричной РНК, отвечающей за синтез белка PCSK9, эффективно снижает его концентрацию. Это приводит к уменьшению разрушения рецепторов к ХС ЛНП в гепатоцитах и как следствие повышению его захвата из плазмы крови [2].

Результаты представленного наблюдательного исследования в системе московского здравоохранения согласуются с данными эффективности и безопасности инклисирана в крупных международных рандомизированных клинических исследованиях.

Так, в двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях III фазы (ORION-9, ORION-10 и ORION-11) в группе инклисирана снижение уровня ХС ЛНП составило ~50% по сравнению с плацебо как после инициальной инъекции, так и после инъекции через 3 мес. и далее 1 раз в 6 мес. в течение 18 мес. [11][12].

Результаты исследований реальной клинической практики по использованию инклисирана в ряде стран мира также сопоставимы с данными, полученными в ходе представленного наблюдательного исследования. Так, в британском исследовании 2024г [13] был проанализирован ответ на терапию препаратом инклисиран в стандартной дозе в комбинации со статинами у 102 пациентов с АССЗ, не достигших ЦУ ХС ЛНП на базисной терапии. Через 87 дней перед 2-й инъекцией инклисирана наблюдалось значительное снижение уровня ХС ЛНП в среднем на 2,00 ммоль/л (SD=0,79; p<0,0001), что соответствовало 61,7% от исходного. ЦУ ХС ЛНП <1,8 ммоль/л уже после 1-й инъекции инклисирана удалось достичь у 79,4% пациентов, <1,4 ммоль/л — у 65,7%. Никаких существенных побочных реакций в течение оцениваемого периода отмечено не было.

В исследовании VICTORION-INITIATE (2024) стратегия более раннего назначения инклисирана (сразу при недостижении ХС ЛНП <1,8 ммоль/л на терапии статинами в максимально переносимых дозах) приводила к устойчивому снижению уровня ХС ЛНП по сравнению с традиционной ГЛТ к 330 дню -60% vs -7%, соответственно, и достижению ЦУ ХС ЛНП у большинства пациентов (<1,8 ммоль/л у 81,8% vs 22,2%; <1,4 ммоль/л у 71,6% vs 8,9%, p<0,001) [14].

Влияние инклисирана на исходы сердечно-сосудистых заболеваний изучается в исследованиях ORION-4, VictORION-1-Prevent и VictORION-2-Prevent ⁴. Однако уже получены результаты симуляционного исследования на уровне системы здравоохранения, которое оценивало динамику ССР на протяжении 10 лет по модели SMART: снижение абсолютного ССР при применении инклисирана составило 7%, а относительного — 28% [15].

Инклисиран благодаря удобному режиму дозирования (3 подкожных инъекции в первый год и 2 — во второй и последующие годы) [7] может способствовать высокой приверженности лечению, что особенно актуально у коморбидных, составляющих большинство пациентов высокого и очень высокого ССР.

В ретроспективном наблюдательном исследовании KOMODO 6-мес. приверженности пациентов, впервые начавших лечение инклисираном, эволокумабом или алирокумабом, было показано, что доля пациентов с полной приверженностью к эволокумабу составила 49%, алирокумабу — 51%, а инклисирану — 70% (p<0,05) [16].

В результате доказанной эффективности и безопасности инклисиран включен в клинические рекомендации по лечению дислипидемии во многих странах мира, включая Российскую Федерацию [3-5].

Важной особенностью инклисирана является его влияние на липопротеин (а), что было убедительно доказано в исследованиях ORION 10, 11. Повышенный уровень липопротеина (а) является наследственным, независимым и значимым фактором риска развития АССЗ, который необходимо определять в первую очередь у пациентов после ИМ, ишемического инсульта и с атеросклерозом периферических артерий [17]. Результаты влияния инклисирана на уровень липопротеина (а) в рамках проведённого нами исследования будут представлены в последующей публикации.

Заключение

Финальные результаты наблюдательного исследования согласуются с промежуточными данными и свидетельствуют о возможности достижения ЦУ ХС ЛНП на ранних этапах комбинированной терапии с применением PCSK9-таргентых препаратов, и их удержании при благоприятном профиле переносимости и безопасности. Полученные данные сопоставимы с данными мирового опыта использования PCSK9-таргетной терапии.

При изучении факторов, потенциально взаимосвязанных с ответом на терапию инклисираном, по-видимому, ключевыми являются применение "базисной" ГЛТ и профиль коморбидности пациентов.

Применение PCSK9-таргетной терапии (инклисиран, алирокумаб или эволокумаб) у пациентов с АССЗ в клинической практике московского здравоохранения позволило достичь указанных в российских клинических рекомендациях "Нарушения липидного обмена" [3] ЦУ ХС ЛНП, что создает предпосылки для дальнейшего внедрения высокоинтенсивной липидснижающей терапии в клиническую практику.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.