Исследование эффективности ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов при инфаркте миокарда у лиц с носительством различных генотипов CYP2C19, проживающих в северном регионе России

Современные подходы к медикаментозному и хирургическому лечению острого коронарного синдрома (ОКС) демонстрируют существенные успехи в госпитальной и отдаленной выживаемости пациентов. Для дальнейшего снижения риска повторных ишемических событий у этой категории лиц сохраняется актуальность персонализации терапии фармакологическими препаратами на основе определения биологических и генетических маркеров. В международной научной литературе в настоящее время ведется активная дискуссия в отношении выбора ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор) при инфаркте миокарда (ИМ) [1][2].

Центральное место в этом обсуждении отводится роли генотипов CYP2C19, кодирующих S-мефенитоингидроксилазу — изофермента цитохрома P450, регулирующего метаболизм клопидогрела [3][4]. Известно, что наряду указанной функцией некоторые аллельные варианты гена CYP2C19 также ассоциированы с неблагоприятным течением атеросклероза и негативным сердечно-сосудистым прогнозом у лиц после перенесенного ИМ. В это же время частота и выраженность этих ассоциаций существенно разнится не только между популяциями в мировом масштабе, но и между регионами России [5][6].

Ранее нами уже были представлены результаты исследования клинического значения генотипов CYP2C19 у постинфарктных пациентов, проживающих в Ханты-Мансийском автономном округе — Югре (ХМАО — Югре) [7][8]. Дополнительный научный интерес представляет изучение влияния антитромбоцитарных препаратов на кардиоваскулярный прогноз у больных ИМ с носительством различных аллельных вариантов гена CYP2C19 в условиях Севера.

В связи с этим целью исследования явилась оценка эффективности ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов (клопидогрела и тикагрелора) у больных ИМ, проживающих в северном регионе России (ХМАО — Югра), в зависимости от носительства различных аллельных вариантов гена CYP2C19.

Материал и методы

В проспективное исследование включено 218 больных острым ИМ на этапе поступления в приемное отделение Бюджетного учреждения ХМАО — Югры "Окружной кардиологический диспансер "Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии" в городе Сургуте. Продолжительность наблюдения за пациентами составила 9 лет (108 мес.: 2015-2024гг). Исследование одобрено локальным комитетом по биоэтике (протокол № 4 от 12.12.2012) по месту его проведения.

При первом врачебном контакте в клинике пациентам было предложено участие в научном исследовании и, после ознакомления лиц с его протоколом, осуществлено подписание информированного согласия на участие. После клинического осмотра и подготовки больные были транспортированы в операционный блок для выполнения в экстренном порядке коронароангиографии с последующим чрескожным коронарным вмешательством или аорто-коронарным шунтированием. Все пациенты как на госпитальном, так и амбулаторном этапах принимали базисную терапию в строгом соответствии с клиническими рекомендациями, имея высокий уровень приверженности (6-8 баллов по шкале Мориски-Грин). Ингибиторы P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов в рамках двойной антитромбоцитарной терапии больным в острой фазе ИМ были назначены в нагрузочной дозе в первые сутки: на этапе транспортировки бригадой скорой медицинской помощи клопидогрел в дозе 300 мг или тикагрелор — 180 мг, в рентген-операционном блоке при проведении чрескожного коронарного вмешательства имел место дополнительный прием клопидогрела в дозе 300 мг однократно. Затем все пациенты со вторых суток стационарного лечения ИМ и на протяжении 12 мес. амбулаторной терапии регулярно получали клопидогрел в дозе 75 мг или тикагрелор — 180 мг в сутки наряду с ацетилсалициловой кислотой (75-100 мг в сутки) перорально под контролем врача-кардиолога.

В процессе госпитального лечения пациентам проводилось стандартное лабораторно-инструментальное обследование, а также был выполнен сбор венозной крови для выделения лейкоцитарных колец с геномной ДНК в клинико-генетической лаборатории и их заморозка в биобанке до этапа генетического тестирования. Далее проводилось определение аллельных вариантов гена CYP2C19 (*1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*3, *1/*17, *17/*17) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени на системе "Real-Time CFX96 Touch" (производитель Bio-Rad Laboratories, США). После выписки из стационара осуществлялось амбулаторное наблюдение пациентов с регулярными плановыми визитами к врачам-исследователям кардиологического центра.

Регистрация в динамике наблюдения ишемических событий (сердечно-сосудистая смерть, повторный ОКС (нестабильная стенокардия или ИМ), тромбоз коронарного стента/шунта, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, реваскуляризация миокарда) осуществлялась посредством анализа медицинских карт пациентов в случаях повторной госпитализации после индексного ИМ в клинику, либо пациентами была предоставлена медицинская документация в случаях лечения в других медицинских организациях. Статус смерти постинфарктных больных фиксировался по территориальной базе данных полисов медицинского страхования, причина смерти уточнялась в патологоанатомических службах медицинских организаций по месту проживания.

Статистический анализ клинико-генетических данных (описательная статистика, попарное сравнение показателей, корреляционный анализ, анализ таблиц сопряженности, бинарная логистическая регрессия, анализ кривых выживания Каплана-Мейера) нами проведен в программных пакетах SPSS 23.0 и Statistica 13.0. Результаты анализа считали достоверными при величинах отклонения нулевой гипотезы (p) <0,05.

Результаты

В соответствии с целью исследования общая когорта пациентов с ИМ (n=218) нами разделена на две группы в зависимости от принимаемого на протяжении 12 мес. ингибитора P2Y₁₂-рецепротов тромбоцитов — клопидогрела (n=164, 75%) или тикагрелора (n=54, 25%).

В таблице 1 представлена клиническая характеристика двух групп больных ИМ. В обеих группах имел место сопоставимый возраст, пропорционально превалировал мужской пол. В группе клопидогрела оказалось значимо больше больных, перенесших сосудистые катастрофы (p=0,02), получивших в острой фазе индексного ИМ голометаллические коронарные стенты (p=0,001), а также лиц с более выраженной коморбидностью по индексу Charlson (p=0,001), чем в группе тикагрелора. При этом выявлено достоверно меньше пациентов с отягощенной кардиологической наследственностью (p=0,045) среди тех, кто принимал клопидогрел в сравнении тикагрелором.

В таблице 2 показана частота носительства различных аллельных вариантов гена CYP2C19, их распределение между группами изучаемой когорты пациентов достоверно не различалось.

Структура ишемических событий представлена в таблице 3. Как показано, в группе лиц, принимавших клопидогрел, отмечалась более высокая частота сердечно-сосудистой смерти (p=0,036), реваскуляризации миокарда (p=0,016) и комбинированного исхода, включившего все типы изучаемых ишемических событий (p=0,001), в сравнении с группой больных, которым был назначен тикагрелор.

Для выявления факторов, влияющих на комбинированный исход в отдаленном постинфарктном периоде (108 мес.) в общей когорте 218 больных ИМ, нами проведен многофакторный регрессионный анализ (табл. 4). По его результатам установлено, что риск наступления комбинированного исхода увеличивают: выраженная коморбидность — в 1,5 раза (p=0,001), генотипы с замедленной метаболизирующей функцией (loss of function, LoF) CYP2C19 (*1/*2, *2/*2, *1/*3) — в 2 раза (p=0,049), генотипы с ускоренной метаболизирующей функцией (gain of function, GoF) CYP2C19 (*1/*17, *17/*17) — в 2,5 раза (p=0,004); при этом прием тикагрелора снижает риск комбинированного исхода в постинфарктном периоде на 70% (p=0,003).

Нами дополнительно изучены с использованием анализа кривых выживания Каплана-Мейера (log-rank test) эффекты ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов по снижению относительного риска (RR) ишемических событий на протяжении 108 мес. наблюдения у лиц-носителей генотипов LoF CYP2C19 (*1/*2, *2/*2, *1/*3). Так, нами установлены более выраженные эффекты тикагрелора в сравнении с клопидогрелом по снижению RR повторного ОКС (рис. 1) на 29% (7% vs 36%, p=0,036, соответственно). В это же время у больных с носительством генотипов GoF CYP2C19 (*1/*17, *17/*17) тикагрелор оказался значимо эффективнее клопидогрела по снижению RR сердечно-сосудистой смерти на 23% (0% vs 23%, p=0,019, соответственно) и по уменьшению RR повторного ОКС на 19% (15% vs 34%, p=0,047, соответственно).

Также нами на протяжении 12 мес. у всех 218 больных после индексного ИМ зарегистрированы 25 случаев (12%) кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии. У носителей "дикого генотипа" с нормальной функцией CYP2C19 (*1/*1), принимавших клопидогрел, были выявлены: экхимозы в 4 случаях (2%), гематомы мягких тканей — 2 (1%). У больных-носителей GoF CYP2C19 (*1/*17, *17/*17), получавших клопидогрел, были отмечены: экхимозы в 6 случаях (3%), гематурия — 2 (1%), носовые кровотечения — 2 (1%). У лиц с "диким генотипом" и нормальной функцией CYP2C19 (*1/*1), принимавших тикагрелор, зарегистрированы: гематомы мягких тканей в пяти случаях (2%), гематурия — 3 (1%), кровотечение из слизистых полости рта — 1 (1%). Все перечисленные кровотечения были несущественными (тип 1 по шкале BARC) и не требовали дополнительного обследования, госпитализации или деэскалации антитромбоцитарной терапии. Среди пациентов, получавших тикагрелор, в четырех случаях (8%) отмечалась интермиттирующая одышка, в одном случае (2%) — брадикардия. Следует отметить, что нами не обнаружены различия в частоте указанных выше кровотечений между группами пациентов, принимавших клопидогрел либо тикагрелор (10% vs 17%, χ²=1,9, р=0,167, соответственно).

Обсуждение

В многочисленных научных публикациях продемонстрирована существенная разнородность в распределении частот аллельных вариантов CYP2C19 и их связи с клиническими факторами и прогнозом при ИМ в популяциях разных стран и регионов России, что обосновывает необходимость проведения специально спланированных клинико-генетических регистровых исследований [5-9].

По данным опубликованных нами ранее работ в популяции пациентов с ОКС, проживающих в ХМАО — Югре, установлены значимые ассоциации генотипов LoF (*1/*2, *2/*2, *1/*3) и GoF (*1/*17, *17/*17) CYP2C19 с прогрессирующим коронарным атеросклерозом и высокой частотой ишемических событий на протяжении длительного периода наблюдения в постинфарктном периоде (7 лет) [8].

В целом персонализация выбора ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов на основе использования генотипов CYP2C19 у пациентов с ОКС представляется эффективной по данным двух крупных метаанализов [10][11].

Результаты же специально спланированных клинических исследований по влиянию ингибитора P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов на кардиоваскулярный прогноз у больных ИМ с генотипами LoF CYP2C19 (*1/*2, *2/*2, *1/*3) (TAILOR-PCI и POPular Genetics) показывают противоречивые результаты [12][13]. При этом авторы исследования TAILOR-PCI и некоторые другие исследователи объясняют отсутствие разницы в постинфарктных исходах влиянием не только генотипов CYP2C19, но и других клинических факторов, таких как гипергликемия и сосудистое воспаление [13-15]. С этой позицией также согласуются наши данные, поскольку в многофакторном анализе выраженная коморбидность у лиц с ИМ достоверно явилась негативным прогностическим фактором, независимо от генотипов LoF (*1/*2, *2/*2, *1/*3) и GoF (*1/*17, *17/*17) CYP2C19.

В настоящем исследовании мы продемонстрировали отчетливые преимущества тикагрелора над клопидогрелом по влиянию на частоту ишемических событий в 9-летнем периоде без достоверной разницы в частоте кровотечений между генотипами LoF (*1/*2, *2/*2, *1/*3) и GoF (*1/*17, *17/*17) CYP2C19 у больных ИМ. В это же время прямое сопоставление наших результатов с данными других работ не представляется возможным из-за отсутствия в научной литературе публикаций по исследованиям с сопоставимой длительностью наблюдения.

Заключение

Независимыми факторами риска наступления комбинированного исхода (сердечно-сосудистая смерть, повторный ОКС, тромбоз коронарного стента/шунта, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу) на протяжении 108 мес. наблюдения явились: выраженная коморбидность, генотипы (*1/*2, *2/*2, *1/*3) CYP2C19 с замедленной метаболизирующей функцией и аллельные варианты (*1/*17, *17/*17) гена CYP2C19 с ускоренной метаболизирующей функцией у больных ИМ, проживающих в северном регионе России (ХМАО — Югра).

Тикагрелор достоверно эффективнее, чем клопидогрел, в снижении риска ишемических событий в общей когорте больных, а также у носителей аллельных вариантов гена CYP2C19 с замедленной (*1/*2, *2/*2, *1/*3) и ускоренной (*1/*17, *17/*17) метаболизирующей функцией на протяжении длительного наблюдения (9 лет) после индексного ИМ.

По результатам наблюдения на протяжении 12 мес. прием тикагрелора или клопидогрела в рамках двойной антитромбоцитарной терапии после индексного ИМ не различается по частоте кровотечений (тип 1 по шкале BARC).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.