Уровни кардиоспецифичных биомаркеров и показатели трехлетней выживаемости у госпитализированных больных с хронической сердечной недостаточностью и внебольничной пневмонией

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это синдром, развивающийся в результате систолической или диастолической дисфункции, протекающий в условиях дисбаланса нейрогормональных систем, сопровождающийся недостаточной перфузией органов и систем и задержкой жидкости в организме [1]. Для подтверждения диагноза ХСН, а также оценки ее прогноза, используются анамнестические, клинические и инструментальные данные и лабораторные биомаркеры [1][2].

Внебольничная пневмония (ВП) является закономерным осложнением левожелудочковой ХСН и представляет актуальную клиническую проблему [1][3-5]. По данным Всероссийского регистра ОРАКУЛ-РФ, в нашей стране более чем у 40% пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсированной сердечной недостаточности, диагностируется ВП [6]. В материалах Согласованной позиции экспертов по лечению пневмонии у пациентов c декомпенсацией кровообращения (2016), подчеркивается, что сочетание ХСН и пневмонии у одного пациента способствует затруднению в диагностике и лечении из-за изменения типичной клинической картины, а также ухудшает прогноз и повышает вероятность неблагоприятного исхода, по сравнению с каждой нозологией в отдельности [7]. Летальность при ВП у пациентов с ХСН достигает 21,5-27,4%, что соответствует V классу (максимально неблагоприятному) по шкале PORT (Pneumonia Outcomes Research Team) [3][4]. Кроме того, течение ВП нередко сопровождается нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно, у пожилых людей, при этом декомпенсация или первичная манифестация сердечной недостаточности выявляется значительно чаще по сравнению с другими нарушениями (аритмиями, инфарктом миокарда (ИМ), стенокардией) [1][3-5].

Однако, помимо клинической проблемы в виде сложностей диагностики, лечения и неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН и ВП, при планировании клинических исследований можно столкнуться с рядом методологических трудностей. Как правило, при создании модели неинфекционного заболевания признаки инфекционного воспаления являются критерием исключения пациента из выборки. ВП у пациентов с декомпенсацией ХСН является частым осложнением и в связи с этим может стать критерием исключения больных из исследования, из-за потенциального риска искажения результатов, особенно, в отношении некоторых биологических маркеров ХСН, являющихся острофазными показателями. В результате чего значимый пул пациентов рискует быть исключенным из анализа.

Что и определило цель данного исследования: оценить влияние пневмонии на уровни кардиоспецифичных биомаркеров и показатели отдаленной выживаемости у больных ХСН.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное одноцентровое исследование включено 132 пациента (73 мужчины, 59 женщин), средний возраст — 72,3±12,1 лет, последовательно госпитализированных в УКБ № 4 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова с симптомами декомпенсации ХСН в период с марта 2018 по декабрь 2019гг. При включении пациентов в исследование использовались следующие критерии: наличие письменного информированного согласия, возраст не менее 18 лет, подтвержденный диагноз ХСН, установленный на основании анамнестических (сохранение симптомов не менее 6 мес.), клинических (оценка по шкале ШОКС не менее 7 баллов), лабораторных (N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) >125 пг/мл) и инструментальных (эхокардиография) данных в виде признаков систолической и/или диастолической дисфункции в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [1]. Критериями исключения являлись отказ пациента от участия в исследовании, выявленные тяжелые сопутствующие заболевания, а именно — злокачественные образования (в т. ч. онкогематологические), острое или хроническое повреждение почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ_CKD-EPI) <15 мл/мин/1,73 м²), анемия средней и тяжелой степени, острый коронарный синдром или острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих 6 мес., наличие воспалительных заболеваний иных органов и систем, в т. ч. системных и аутоиммунных, беременность и период лактации.

Исследование было выполнено в соответствии со всеми стандартами, установленными Хельсинкской декларацией, и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), было получено его одобрение локальным этическим комитетом при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И. М. Сеченова Минздрава России. Всеми пациентами подписано информированное согласие.

В дополнение к общеклиническому обследованию в рамках стандарта оказания медицинской помощи больным с ХСН пациентам была проведена компьютерная томография грудной клетки в спиральном режиме на томографе TOSHIBA Aquilion Prime по стандартизованному протоколу с толщиной среза 1 мм и определены показатели NT-proBNP, галектина-3, гаптоглобина, гепсидина и рецептора стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2 (ST2) методом иммуноферментного анализа. Забор крови для определения биомаркеров проводился в первые сутки госпитализации. Диагноз ВП базировался на совокупности клинических, лабораторных и рентгенологических данных (по независимому заключению минимум двух рентгенологов), согласно рекомендациям Российского респираторного общества [4]. Диагноз анемии устанавливался в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (2011г): по уровню гемоглобина <130 г/л, для женщин <120 г/л ¹.

На основании наличия или отсутствия у пациентов клинических и рентгенологических признаков застойной пневмонии было сформировано 2 группы — основная группа (40 пациентов с признаками застойной пневмонии) и группа сравнения (92 пациента с ХСН без ВП). На основании эпидемиологического анамнеза, особенностей клинико-рентгенологической картины и бактериологического исследования мокроты, во всех случаях пневмония расценивалась как бактериальная. В период стационарного лечения все пациенты с установленным диагнозом ВП получали антибактериальную терапию парентеральными препаратами.

Статистическая обработка результатов проводилась программами Statistica 12.0 и Medcalc 20.218. Для переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое (М) ± стандартное отклонение (σ); для переменных с ненормальным распределением — медиану, 25-й и 75-й перцентили — Ме [Q25; Q75]. Достоверность различий средних значений оценивали с помощью t-критерия. Статистически значимым для всех используемых параметров принималось значение р<0,05. В качестве первичной точки рассматривалась смерть от всех причин. Анализ выживаемости проводился с помощью метода Каплана-Майера, для сравнения двух кривых использовался logrank test. Для определения прогностических маркеров наступления конечной точки применялся однофакторный и многофакторный регрессионный логистический анализ.

Результаты

При сравнении клинико-антропометрических показателей пациентов в группах было выявлено, что пациенты изучаемых групп были сопоставимы по возрасту, значению индекса массы тела, этиологическим факторам и степени тяжести ХСН (табл. 1).

В группе с ХСН и ВП преобладали мужчины, без ВП — женщины. У большинства пациентов обеих групп в качестве этиологического фактора ХСН выступала гипертоническая болезнь в сочетании с ишемической болезнью сердца, в т. ч. с перенесенным ИМ в анамнезе. У пациентов с ВП значимо чаще диагностировались различные нарушения сердечного ритма, включая фибрилляцию предсердий.

В качестве некардиальных коморбидных заболеваний в обеих группах с одинаковой частотой встречались сахарный диабет 2 типа, анемия, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (табл. 1).

На момент поступления в стационар пациенты обеих групп характеризовались тяжелым течением ХСН в виде III-IV функционального класса NYHA и отечного синдрома. У 21 пациента (9 в группе ВП и 13 в группе сравнения) имелись клинические и инструментальные признаки асцита и анасарки. В связи с явлениями декомпенсации ХСН пациентам проводилась коррекция получаемой на догоспитальном этапе терапии ХСН в виде увеличения доз петлевых диуретиков, в т. ч. с переходом на парентеральный путь введения, назначения или увеличения доз антагонистов минералокортикоидных рецепторов, титрование доз бета-адреноблокаторов и блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Несмотря на отсутствие различий по степени тяжести ХСН и уровню фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии, в группах были выявлены различия в структуре фенотипов ХСН по ФВ. В основной группе преобладали пациенты с ХСН умеренно-сниженной ФВ, тогда как среди пациентов группы сравнения — ХСН с сохранной ФВ (рис. 1). Доля больных с ФВ ЛЖ <40% в группах была сопоставимой.

ВП у большинства пациентов не соответствовала критериям тяжелой пневмонии, средний балл по шкале CURB-65 составил 1,55±0,73. Лишь у 3 пациентов с ФВ ЛЖ <40% имелись признаки тяжелой ВП, потребовавшей их госпитализации в отделение интенсивной терапии и реанимации. Несмотря на установленный диагноз ВП, результаты клинического анализа крови у пациентов обеих групп были сопоставимы и не имели значимых различий по уровню лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов.

По данным рентгенологического исследования у подавляющего числа пациентов ВП была локализована в нижней доле правого или нижних долях обоих легких (рис. 2). Лишь у 1 пациента наблюдалось изолированное поражение нижней доли левого легкого.

Бактериологическое исследование мокроты позволило определить возбудителя и провести оценку антибиотикорезистентности у 10 (25%) пациентов. В посевах мокроты разных пациентов выявлялся рост Str. pneumoniae, H. influenzae, в подавляющем большинстве случаев наряду с патогенной определялась и условно патогенная флора. Столь низкий процент успешного бактериологического исследования можно объяснить отсутствием выделения мокроты частью пациентов, а также инициацией применения антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе.

При анализе уровня исследуемых биомаркеров не было выявлено значимых различий концентраций NT-proBNP, ST2, галектина-3 и гепсидина в группах пациентов с застойной пневмонией и без нее (р>0,05) (табл. 2).

Уровень гаптоглобина у пациентов с ХСН и ВП отличался значимо более низкими показателями по сравнению с группой без пневмонии. Несмотря на то, что концентрация NT-proBNP и растворимого рецептора стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2 (sST2) имела тенденцию к более высоким значениям у больных с ВП, различия не достигли уровня значимости (р>0,05).

Госпитальная летальность составила 4 (10%) пациента в группе ВП и 3 (3,2%) в группе сравнения (p<0,05). Среди больных 1 группы в 3 случаях причиной смерти была тяжелая пневмония с прогрессирующим увеличением объема поражения легочной ткани по данным компьютерной томографии и нарастающая дыхательная недостаточность. Одним умершим был один из трех пациентов, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии с индексом CURB-65 =3 балла. Еще у 1 пациента с ВП и 3 пациентов без ВП смерть наступила от прогрессирующей декомпенсации ХСН с развитием полиорганной недостаточности.

Для определения влияния пневмонии на отдаленный прогноз методом logrank test был проведен анализ кривых Каплана-Майера, который показал, что годичная выживаемость пациентов, перенесших ВП, составила 72,4%, а без ВП — 92,8% (р<0,001), а трехлетняя — 55,1% и 78,6%, соответственно (р=0,0004) (рис. 3).

Всего за 3 года наблюдения первичной конечной точки достигло 38 пациентов: 18 из группы ВП и 20 из группы сравнения. Причинами смерти у 16 (42,1%) пациентов обеих групп были сердечно-сосудистые заболевания, из них у 11 (68,8%) — декомпенсация ХСН, у 4 пациентов — повторный ИМ и внезапная сердечная смерть, у 1 — тромбоз бедренной артерии с развитием влажной гангрены стопы. Некардиальные причины смерти были зарегистрированы у 22 (57,1%) пациентов, из них у 19 (86,4%) наблюдалось развитие пневмонии, в т. ч. ассоциированной с COVID-19, у 2 — онкологические заболевания, у 1 — желудочно-кишечное кровотечение.

На основании однофакторного регрессионного анализа установлено, что независимыми значимыми предикторами развития летального исхода у больных ХСН являются: перенесенная внебольничная застойная пневмония, ФВ ЛЖ <40%, уровни NT-proBNP и ST2 (табл. 3).

В дальнейшем для проведения многофакторного регрессионного анализа было построено несколько прогностических моделей, которые включали как рутинные клинико-лабораторные показатели (табл. 4), так и биомаркеры, показавшие свою ценность по данным однофакторного анализа (табл. 5).

По данным многофакторного анализа факторами риска неблагоприятного исхода у больных ХСН являются возраст >75 лет (отношение шансов (ОШ) 1,031, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,004-1,058, р=0,022), ВП (ОШ 2,250, 95% ДИ: 1,359-3,724, р=0,002), ФВ ЛЖ <40% (ОШ 2,781, 95% ДИ: 1,635-4,728, р=0,0001) (табл. 5).

Добавление в модель исследуемых биомаркеров показало большую прогностическую значимость ST2 по сравнению с NT-proBNP в оценке риска неблагоприятного прогноза у больных ХСН и ВП (табл. 5).

Обсуждение

Основной целью нашего исследования было изучение влияния ВП на различные маркеры, применяемые для диагностики и прогнозирования ХСН, как относительно новые, так и включенные в клинические рекомендации [1].

На данный момент основными диагностическими и прогностическими маркерами ХСН принято считать натрийуретические пептиды, изучению которых посвящено множество исследований [2][5][8]. В нескольких ранее проведенных исследованиях по изучению влияния пневмонии на уровни натрийуретических пептидов были получены противоречивые результаты [9-11]. В ряде отечественных и зарубежных работ показана значимость NT-proBNP как маркера тяжести ВП и летальности от нее [9][10]. В последние годы опубликован ряд исследований, доказавших ассоциацию повышенных концентраций NT-proBNP с неблагоприятными прогнозами при пневмониях, вызванных SARS-CoV2 [10][11]. Следует отметить, что коронавирусная инфекция, в отличие от ВП бактериальной этиологии, является заболеванием с системным поражением различных органов и систем, в т. ч. сердечно-сосудистой, часто осложняется легочной гипертензией, тромбозом и тромбоэмболией легочных артерий [12]. В нашем исследовании медианные значения систолического давления в легочной артерии были значимо выше у пациентов 1 группы, что, вероятно, было обусловлено нарушением вентиляционно-перфузионных соотношений в рамках имеющейся на момент обследования ВП.

Задачей нашего исследования являлась оценка значимости уровня NT-proBNP как маркера тяжести бактериальной пневмонии на фоне его хронического повышения уровня, как маркера тяжести синергичного взаимодействия ВП и ХСН. Хотя в нашем исследовании не было обнаружено значимого влияния ВП на уровни NT-proBNP у больных с ранее установленным диагнозом ХСН, что сопоставимо с результатами Бобылева А. А. и др. (2019) и Калашниковой Н. М. (2023) [9][11], по результатам однофакторного регрессионного анализа уровень NT-proBNP у больных с ХСН и ВП выступил в качестве значимого фактора долгосрочного неблагоприятного прогноза. При этом в многофакторной модели, включающей клинико-анамнестические данные и показатели биомаркеров, прогностическая значимость NT-proBNP значительно уступала таковой sST2.

sST2 — относительно новый биомаркер, на уровень которого влияют воспаление, фиброз и миокардиальный стресс [13]. ST2 уже успел себя зарекомендовать как прогностический кардиобиомаркер и был включен в рекомендации ACA/AHA-2013 по аддитивной стратификации риска у пациентов с острой и хронической СН [14], но его активное изучение у коморбидных пациентов продолжается и в настоящее время. Результатами нашего исследования была подтверждена значимая негативная предикторная роль sST2 у больных с ХСН и пневмонией. Показательно, что sST2 зарекомендовал себя как фактор неблагоприятного прогноза и у больных с ХСН и пневмонией, ассоциированной с SARS-CoV2 [11].

Единственным из всех определяемых нами биологически активных веществ, концентрация которого значимо различалась в группах пациентов с ХСН с пневмоний и без нее, но не влияла на прогноз, стал гаптоглобин — один из белков острой фазы, основная функция которого заключается в связывании свободного гемоглобина и гема с целью снижения их токсичности, а также стимуляция макрофагов и регуляция баланса Т-хелперов [2]. К настоящему времени опубликовано очень ограниченное число клинических исследований, посвященных изучению патофизиологических эффектов гаптоглобина у больных ХСН, и результаты их неоднозначны [2][13]. Анализ полученных данных позволяет предполагать, что при хроническом течении ХСН концентрация гаптоглобина, как и других провоспалительных белков, увеличивается в рамках "метаболического" воспаления, в то время как при острых состояниях (пневмония, ИМ, острая сердечная недостаточность и пр.) его уровень снижается вследствие возможного повышенного потребления [2][8][11][13].

Хорошо известно, что пневмония у больных ХСН является одновременно следствием и дополнительным фактором декомпенсации ХСН [1], а также фактором неблагоприятного прогноза. В нашем исследовании риски летального исхода при наличии ВП у больного с ХСН увеличились в 2,4 раза, что совпадает с результатами зарубежных и отечественных исследованный [4-6][9]. Так, рost hoc анализ клинических исследований PARADIGM-HF и PARAGON-HF показал, что ВП на фоне ХСН приводила к увеличению риска летального исхода в 3-4 раза [3][5], а по результатам исследования "ОРАКУЛ-РФ" относительной риск смерти больных с ХСН и фибрилляцией предсердий увеличивался в 1,22 раза по сравнению с пациентами без пневмонии [6]. Обращает на себя внимание тот факт, что пневмония, перенесенная больными с ХСН, оказывает негативное влияние как на краткосрочный прогноз пациентов, увеличивая госпитальную летальность, так и на трехлетнюю выживаемость, что ранее было отмечено в исследовании Полякова Д. С. и др. (2016) [15].

Перспективность изучения данной темы заключается в разработке теоретической базы для персонализированной оценки рисков неблагоприятного прогноза у больных с ХСН и ВП.

Ограничениями исследования являются одноцентровой характер исследования, небольшое количество наблюдений, отсутствие данных о возбудителях ВП у большинства пациентов и невозможность оценки взаимосвязи между типами патогенных микроорганизмов с течением и сходами заболевания, а также с уровнями изучаемых биомаркеров.

Заключение

Наличие ВП не только сопровождается увеличением госпитальной смертности у больных ХСН, но и является независимым значимым фактором риска неблагоприятного отдаленного прогноза. Негативное влияние ВП на показатели выживаемости, наряду с низкой ФВ, сохранялось в течение 3 лет наблюдения.

Наличие ВП у пациентов с ХСН не оказывает значимого влияния на показатели таких биомаркеров, как NT-proBNP, ST2, галектин-3, гепсидин, однако повышенные уровни NT-proBNP и sST2, наряду с возрастом старше 75 лет и ФВ ЛЖ <40%, являются дополнительными факторами неблагоприятного прогноза у больных ХСН и пневмонией.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.