Эндотелий-зависимая вазодилатация: ассоциации с кардиометаболическими заболеваниями и их факторами риска при старении

Безусловным трендом современной медицины является персонализированный подход к пациенту. Ввиду сохраняющейся высокой распространенности сердечно-­сосудистых заболеваний (ССЗ) остается важным выделение групп высокого сердечно-­сосудистого риска для начала своевременной и/или более агрессивной терапии. Поэтому поиск новых индикаторов для стратификации пациентов по группам риска остается актуальным.

Ультразвуковое определение поток-­зависимой вазо­дилатации (ПЗВД) является удобным неинвазивным методом оценки вазомоторной функции эндотелия, предложенным Celermajer DS, et al. (1992), и приводится Coretti MC, et al. (2002) как стандартное в Международном руководстве по исследованию функции эндотелия. Прогностическая значимость показателя ПЗВД в отношении сердечно-­сосудистых событий подтверждается в метаанализах и некоторых крупных проспективных исследованиях [1][2]. Однако в работах, проведенных в выборках пожилых лиц, роль ПЗВД для прогноза остается противо­речивой [3].

Известно, что вариабельность ПЗВД зависит не только от технологии выполнения, но и от вклада факторов риска (ФР). В группах лиц молодого и среднего возраста классические ФР ССЗ отрицательно влияют на ПЗВД [4-6]. В некоторых выборках лиц пожилого возраста получены схожие связи [7][8], но есть и противоположные данные [9]. В России работы по изучению ассоциаций ПЗВД с ФР ССЗ в пожилом возрасте единичны, что затрудняет практическое использование показателя ПЗВД [10].

Ранее мы показали связь ПЗВД со структурными маркерами атеросклероза в популяционной выборке 55-84 лет [11], сейчас целью нашей работы явилась оценка ассоциаций показателя ПЗВД с кардиометаболическими заболеваниями (КМЗ) и их ФР в пожи­лом возрасте в той же популяционной выборке.

Материал и методы

Исследование проводилось на материале российской популяционной выборки (г. Новосибирск) проекта "Детерминанты сердечно-­сосудистых заболеваний в Восточной Европе. Мультицентровое когортное исследование" (HAPIEE) ¹, обследованной в рамках третьего скрининга (2015-2018) [12]. Дизайн настоящей работы — кросс-­секционное исследование. Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали с помощью ультразвукового определения показателя ПЗВД плечевой артерии. Для исследования сосудодвигательной функции из общей когорты была селектирована случайная, стратифицированная по полу и 5-летним возрастным группам подвыборка (n=840, мужчины и женщины 55-84 лет). Из подвыборки исключили участников по следующим критериям: нарушение подготовки к тесту (прием вазоактивных препаратов в предшествующие 12 ч; употребление кофеинсодержащих напитков, курение или интенсивная физическая нагрузка в предшествующие 4 ч), непереносимость 5-мин компрессии плеча, технически неадекватная визуализация плечевой артерии (n=52; 6%). В итоговый анализ включено 788 человек (364 мужчины, 424 женщины) 55-84 лет. Исследование выполнено в соответствии со стандартами Good Clinical Practice и принципами Хельсинкской декларации, протокол был одобрен локальным этическим комитетом (26.12.2014, 01.12.2020). До включения в исследование все участники дали письменное добровольное информированное согласие. Предварительные результаты анализа представлены на конкурсе молодых ученых Межрегиональной научно-­практической конференции "Современные подходы к профилактике сердечно-­сосудистых заболеваний", Новосибирск, 13-14 октября 2022 ².

Подготовка пациента к исследованию и детали выполнения теста постокклюзионной гиперемии описаны ранее [6][11], тест выполнялся в утренние часы. Функция эндотелия оценивалась по ультразвуковому показателю ПЗВД на плечевой артерии (сканер Vivid q; GE HealthCare, линейный датчик 5-13 МГц). Измеряли базальный диаметр плечевой артерии (D_B), после 5-мин окклюзии манжетой определяли пиковый диаметр плечевой артерии (D_RH) на высоте гиперемии в течение 60 сек и в период восстановления. Измерения проводили off-line в цифровом архиве (рабочая станция EchoPAC; GE VINGMED ULTRASOUND, Norway), далее было использовано среднее значение из трех измерений. ПЗВД выражалась в относительном изменении диаметра при реактивной гиперемии к базальному диаметру: ПЗВД=(D_RH—D_B)/D_B×100%. ПЗВД <10%, включая парадоксальные вазоконстрикторные реакции, расценивалась как эндотелиальная дисфункция (ЭД).

Для оценки ССЗ и ФР использовались стандартные эпидемиологические методы: измерение артериального давления (АД), антропометрия, оценка липидного спектра крови, заполнение стандартизованных опросников; детали протокола обследования опубликованы ранее [12]. Опросники включали оценку медицинской истории артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета 2 типа (СД2) и их лечения; медицинской истории ССЗ и других хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), оценку поведенческих ФР, социально-­демографические показатели.

Измерение АД проводили трехкратно аппаратом OMRON М 5-I (Japan) на правой руке в положении сидя после пятиминутного отдыха с интервалами 2 мин между измерениями. Рассчитывали среднее значение трех измерений АД. Вес и рост измеряли без верхней одежды и обуви, с точностью 0,1 кг и 0,1 см, соответственно. Окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ) измеряли с точностью 0,1 см. Рассчитывали индекс ОТ/ОБ и индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ (кг/м²)=вес (кг)/рост² (м²). Электрокардиограмму регистрировали в 12 стандартных отведениях (на электрокардиографе Cardiax, Венгрия) с последующим кодированием изменений по Миннесотскому коду.

Регулярным курильщиком считали обследуемого, выкуривающего хотя бы одну сигарету в день. АГ диагностировали при уровнях систолического АД (САД) ≥140 мм рт.ст. или диастолического АД ≥90 мм рт.ст. (объединенные рекомендации Европейских кардио­логических обществ, 2018) и/или у лиц, регулярно принимающих антигипертензивные препараты в течение последних двух недель. СД2 определяли по эпидемиологическим критериям при указании на СД2 с приемом сахароснижающей терапии и/или при уровне глюкозы плазмы крови натощак ≥7 ммоль/л. Ишемическую болезнь сердца (ИБС) диагностировали с помощью опросника Rose для выявления стенокардии напряжения и при наличии ишемических изменений на электрокардиограмме (1, 4, 5 классы по Миннесотскому коду) и/или наличия перенесенного ИМ, острого коронарного синдрома или коронарной реваскуляризации в анамнезе, подтвержденных госпитализацией. Наличие мозгового инсульта (МИ) устанавливали на основании медицинской истории МИ или преходящего острого нарушения мозгового кровообращения, подтвержденных госпитализа­цией ³. Наличие ИБС и/или МИ определяли как композитную категорию основных ССЗ.

Показатели липидного профиля, такие как общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) и уровень глюкозы сыворотки крови измеряли энзиматическими методами, используя стандартные реактивы "Biocon" (Германия) на биохимическом анализаторе Konelab 30i (Thermo Fisher Scientific). Для пересчета глюкозы сыворотки крови в глюкозу плазмы крови использовали формулу Sacks DB, et al. (2005): глюкоза плазмы (ммоль/л)=-0,137+1,047*глюкоза сыворотки (ммоль/л). Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) рассчитывали по формуле Friede­wald WT, et al. (1972): ХС ЛНП=ОХС−(ТГ/2,2+ХС ЛВП) (мг/дл), с последующим пересчетом на ммоль/л. Гиперхолестеринемия регистрировалась при показателях ОХС >5,0 ммоль/л (190 мг/дл).

Статистическую обработку полученных результатов проводили c использованием пакета SPSS v.13.0. Для количественных характеристик была рассчитана средняя и стандартное отклонение (M (SD)). Для качественных признаков была рассчитана частота признака в процентах. Характер распределения анализировали с помощью критерия Колмогорова-­Смирнова с коррекцией по Lilliefors. Распределение показателей ПЗВД не было нормальным (p<0,001) и при расчете параметрических статистик пользовались логарифмированными значениями показателей ПЗВД. Cравнение относительных показателей в группах ЭД(+) и ЭД(-) проводили с по­мощью кросс-­табуляции с применением критерия χ² Пирсона. Сравнение количественных показателей проводили в анализе ANOVA (GLM) с использованием критерия F Фишера. В анализе GLM применяли следующие модели: модель 1 — нестандартизованная; модель 2 — стандартизованная по возрасту; модель 3 — стандартизованная по возрасту и курению; модель 4 — стандартизованная по возрасту, САД, уровню ОХС и ИМТ.

Исследование поддержано грантом Российского Научного Фонда № 20-15-00371-П.

Результаты

В исследование включены 788 человек (364 мужчины и 424 женщины). Среднее значение ПЗВД у мужчин равнялось 2,7% (SD 7,32), у женщин — 3,2% (SD 7,19). ЭД (ПЗВД <10%) встречалась у 88,2% мужчин и 85,8% женщин.

В обследованной выборке частота основных КМЗ и состояний составила: АГ — 78,8% для обоих полов, ИБС 15,4% и 10,7%, СД2 — 18,7% и 19,1%, гиперхолестеринемия — 31,4% и 58,7% (у мужчин и женщин, соответственно). В таблице 1 приведены дескриптивные характеристики выборки при наличии или отсут­ствии ЭД у мужчин и женщин.

В мужской выборке в группе с ЭД по сравнению с группой без ЭД был выше уровень ТГ сыворотки крови (125,1 мг/дл (SD 71,23) и 102,7 мг/дл (SD 45,79); p=0,033); уровни ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП и глюкозы не отличались между группами с ЭД и без нее. Среди мужчин с ЭД был достоверно выше индекс ОТ/ОБ (0,94 (SD 0,050) и 0,92 (SD 0,076); p=0,009) и замечена тенденция к более высокому ИМТ (27,7 (SD 4,25) кг/м² vs 26,5 (SD 4,36); p=0,077). Также в группе мужчин с сохраненной эндотелиальной функцией чаще встречались некурящие (44% vs 28%), однако связь ЭД с курением не достигала статистической значимости.

У женщин было выявлено меньшее количество ассоциаций ЭД с ФР ССЗ. Уровни ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ, глюкозы, значения ИМТ и ОТ/ОБ не отличались между женщинами с ЭД и без нее. Однако у женщин была обнаружена тенденция к ассоциации ЭД с курением (p=0,067): все курящие женщины (4,1%) имели ЭД, в то время как в группе без ЭД курящих женщин не было.

В выборке пожилого и старческого возраста у мужчин и женщин не выявлено достоверных ассоциаций показателя ПЗВД с наличием АГ, СД2, ИБС или композитной категории ССЗ в нестандартизованной модели и при стандартизации по возрасту, курению, САД, ОХС, ИМТ. Отмечен более высокий показатель ПЗВД при наличии различных вариантов ХНИЗ у женщин в нестандартизованной модели (3,46 (SD 0,37) и 1,09 (SD 0,95), p=0,021) и при стандартизации по возрасту (3,47 (SD 0,37) и 1,01 (SD 0,97), p=0,020). Однако эта связь нивелировалась при учете вклада других факторов: курения в модели 3 и САД, ОХС и ИМТ в модели 4 (табл. 2, 3).

Аналогично, не выявлено связи ЭД, определяемой по уровню ПЗВД, с частотой изучаемых заболеваний ни у мужчин, ни у женщин в выборке пожилого и старческого возраста (табл. 4). Также среди лиц с АГ и СД2 мы не обнаружили статистически значимой связи между фактом применения антигипертензивной и сахароснижающей терапии и ЭД. Однако доступными данными для отдельного анализа по получаемым лекарственным препаратам мы не располагали.

Обсуждение

ПЗВД плечевой артерии является наиболее изу­ченным показателем эндотелиальной функции. Хотя ПЗВД является вариабельным и оператор-­зависимым показателем, во многих научных работах описана связь эндотелиальной функции, оцененной на основе ПЗВД, КМЗ и их ФР. При этом большинство исследований проведено в группах молодого и среднего возраста [7].

В обследованной популяционной выборке пожилого и старческого возраста мы выявили ассоциацию ЭД с рядом метаболических ФР у мужчин и с курением у женщин. Полученная нами ассоциация уровня ТГ с ЭД у мужчин согласуется с опубликованными работами, где продемонстрирована связь гипертриглицеридемии с более низкими значениями ПЗВД у молодых мужчин [13]. Выявленные нами связи ЭД и антропометрических показателей (ОТ/ОБ, ИМТ) сопоставимы с данными крупных популяционных исследований CHS (Cardiovascular Health Study) и Framingham Heart Study [7][8] и согласуются с работами, в которых выявлена ассоциация ожирения и ухудшения эндотелиальной функции, причем эндотелиальная функция улучшалась при снижении массы тела [14].

Связь курения и ухудшения эндотелиальной функции показана во многих исследованиях [15][16]. В нашей работе связь курения и ЭД также подтверждается значимым вкладом курения при проведении одномерного анализа ANOVA: прослеживается парадоксальная связь более высокого уровня ПЗВД (т. е. более сохранной функции эндотелия) с наличием ХНИЗ у женщин, однако при учете вклада курения эта связь нивелировалась. Таким образом, первичные парадоксальные отношения могут быть связаны как с вкладом терапии, более распространенной у женщин с ХНИЗ и возможной протекцией эндотелиальной функции, так и вкладом курения в снижение ПЗВД. Более низкие значения ПЗВД у курильщиков показаны и в крупном кросс-­секционном исследовании (The Circulatory Risk in Communities Study) в общей популяции (n=910 человек, возрастной диапазон 30-79 лет) [16].

В то же время в нашей работе, проведенной в пожилой группе (55-84 года), не было выявлено достоверных связей ПЗВД с КМЗ и рядом ФР, что отличается от многих работ. В CHS (средний возраст 78,3±4,2 года) среднее значение ПЗВД у мужчин равнялось 2,18% и было значимо ниже, чем у женщин 2,72% (p<0,001) [7]. Эти значения ПЗВД немного ниже, чем в нашем исследовании. Но, несмотря на большую долю пожилых, более низкие значения среднего уровня ПЗВД и схожую распространенность ССЗ (20,5% vs 19,3%) по сравнению с нашим исследованием в CHS показатель ПЗВД сохранил достоверные ассоциации с более широким, чем в нашей выборке, спектром ФР ССЗ: возрастом, ХС ЛВП, ОТ/ОБ, ИМТ и САД. Однако Yeboah J, et al. подчеркивают, что ПЗВД имела более слабую связь с вышеперечисленными ФР, чем в других исследованиях, проведенных в более молодых выборках. Также у лиц с АГ и с СД2 уровень ПЗВД был достоверно ниже, чем у здоровых пожилых. При этом в многофакторной модели также сохранялась достоверная отрицательная связь наличия СД2 со значением ПЗВД (p=0,01) в отличие от нашего исследования [7].

Во Фрамингемском исследовании (n=2883, возрастной диапазон 33-88 лет) средний показатель ПЗВД у мужчин равнялся 2,4±2,4%, а у женщин 3,3±3,0% [8]. Эти данные ближе к нашему исследованию. Тем не менее показатель ПЗВД также ассоциировался с большинством ФР ССЗ и распространенными ССЗ в этой работе, однако это может быть связано с более широким возрастным диапазоном во Фрамингемском исследовании. Также во Framingham Heart Study более молодого среднего возраста была ниже и распространенность ССЗ как у мужчин, так и у женщин в сравнении с новосибирской выборкой (мужчины: 18,3% vs 21,7%; женщины: 8,3% vs 17,1%) [8].

В японской популяционной выборке (n=5314, 17-86 лет) средний уровень ПЗВД был выше, чем в новосибирской, и у мужчин, и у женщин (5,92±3,05 vs 6,99±3,77%, p<0,001). При анализе по возрастным категориям в близких к нашей выборке группах от 50 до 70 лет и старше значения ПЗВД все равно оставались более высокими по сравнению с новосибирской выборкой, что согласуется с тем, что азиатские популяции имеют более сохранную эндотелиальную функцию. В этой работе показатель ПЗВД также сохранил значимые ассоциации с традиционными ФР ССЗ (возрастом, ИМТ, САД, уровнем ОХС, ТГ, ХС ЛВП и глюкозы) в общей выборке [17].

В то же время в работе Zhong Q, et al. (2018) в китайской выборке (n=680, 30-74 года) не было выявлено достоверных ассоциаций ПЗВД c АГ, дислипидемией, гипергликемией независимо от учета вклада других факторов (возраст, пол, раса, образование, ИМТ, С-реактивный белок, курение, частота сердечных сокращений и исходный диаметр плечевой артерии), что согласуется с нашими данными [9]. При этом распространенность АГ была в нашей выборке выше, чем в работе Zhong Q, et al. (78,8% vs 42,4%). Аналогично, в небольшом исследовании Calderón-­Gerstein WS, et al. (2017) со схожим дизайном у жителей Анд (Перу) (n=61, средний возраст 60,6±16,5 лет) не было выявлено достоверных различий в возрасте, ИМТ, ОТ, ОБ между пациентами с наличием/отсутствием ЭД [18]. Ранее уже сообщалось о диссонансе результатов по наличию/отсутствию связи между эндотелиальной функцией ССЗ и кардиометаболическими заболеваниями, их ФР и сердечно-­сосудистым риском в зависимости от социально-­демографических и клинико-­лабораторных характеристик исследуемой популяционной выборки [9].

Полученные нами результаты следует рассматривать в контексте потенциальных ограничений. Так, вариабельность показателя ПЗВД зависит от технологии проведения измерения ПЗВД и исходного диаметра сосуда плечевой артерии. В нашей работе ультразвуковой тест по оценке ПЗВД выполнялся опытным экспертом: коэффициент воспроизводимости по Bland, Altman (1986) составил 2,8% (r=0,988) [6]. В настоящем анализе мы не учитывали возраста наступления менопаузы, что могло повлиять на ассоциации ПЗВД у женщин. Однако >90% женщин в исследуемой группе были в менопаузе и маловероятно, что включение возраста менопаузы в число переменных могло бы изменить полученные результаты. Еще одно ограничение может быть связано с влиянием на сосудистую реактивность принимаемых медикаментов, хотя известно, что в основном это касается нитратсодержащих препаратов [12], однако частота использования пролонгированных нитратов в обследованной выборке была минимальна (0,3%) [12], а прием нитратов и других сосудисто-­активных средств исключался в день исследования ПЗВД.

В то же время работа имеет ряд преимуществ. Это первое исследование ЭД в российской популяционной выборке пожилого возраста, которое выявило детерминанты снижения ПЗВД, сохраняющие свое значение при старении, что определяет важность их коррекции. С учетом полученных результатов целесообразно увеличение объема исследований эндотелиальной функции как в клинических группах, так и на популяционном уровне в российском контексте для дальнейшего уточнения области применения показателя ПЗВД и лучшего понимания изменений функции эндотелия у пожилого населения.

Заключение

Феномен ЭД по данным ультразвукового теста ПЗВД широко распространен в популяционной выборке пожилого и старческого возраста (>85% у мужчин и женщин). Однако мы не обнаружили ассоциаций между показателями ПЗВД и накопленными КМЗ, предположительно, из-за высокой частоты изу­чаемых феноменов в сочетании с закономерными возраст-­ассоциированными изменениями жесткости стенок артерий. ЭД была ассоциирована с метаболическими ФР у мужчин и с курением у женщин, что указывает на важность коррекции метаболических ФР и отказ от курения в любом возрасте.

Благодарности. Авторы выражают благодарность с. н. с. Веревкину Е. Г. за участие в формирование базы данных.

Отношения и деятельность. Исследование поддержано грантом РНФ № 20-15-00371-П.