Наблюдательное исследование эффективности лекарственного препарата инклисиран в московском здравоохранении

В многочисленных эпидемиологических и рандомизированных клинических исследованиях установлено, что повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) является основным этиопатогенетическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза (АССЗ) [1]. Данные исследования ЭССЕ-РФ показали, что 23% лиц из российской популяции имеют выраженное повышение уровня общего холестерина (ОХС) >6,2 ммоль/л, а выраженное повышение уровня ХС ЛНП >4,2 ммоль/л встречается в 20,6%, при этом у 7,7% лиц из популяции уровень ХС ЛНП >4,9 ммоль/л [2].

Большое внимание в европейских и российских клинических рекомендациях 2023г уделяется достижению и удержанию целевых уровней ХС ЛНП в зависимости от сердечно-сосудистого риска (ССР) [3]. Вместе с тем в исследованиях реальной клинической практики было установлено, что у большинства пациентов с очень высоким и высоким ССР на терапии статинами не происходит достижения целевых уровней ХС ЛНП [4-7]. Так, по данным Российского исследования АЙСБЕРГ, проведенного в 2019г и включившего 18849 пациентов различного ССР, превышение уровня ОХС >5 ммоль/л было выявлено в 84% случаев несмотря на то, что часть больных находились на гиполипидемической терапии [8]. Перечисленные обстоятельства обусловили необходимость поиска новых подходов к контролю за дислипидемией.

Целью данного исследования явилась оценка эффективности PCSK9 таргетной терапии (алирокумаб, инклисиран и эволокумаб) у больных, страдающих АССЗ: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда (ИМ) любой локализации, нестабильная стенокардия, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), коронарное шунтирование, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий, артерий нижних конечностей и недостижением целевого уровня ХС ЛНП, за период 21 ноября 2022г — 31 декабря 2023г.

Материал и методы

Дизайн исследования. Для проведения наблюдательного исследования было включено 50 пациентов в группу терапии инклисираном и 30 пациентов в контрольную группу (больные с АССЗ, получающие терапию ингибиторами PCSK9 (алирокумаб, n=1; эволокумаб, n=29)). Инклисиран вводился подкожно после первичного осмотра пациента и его обследования (визит 1). После первой подкожной инъекции инклисиран вводили повторно через 3 мес. (визит 2), следующая инъекция запланирована через 6 мес. (визит 3). Препараты из контрольной группы (алирокумаб и эволокумаб) вводились 1 раз в 2 нед. на протяжении всего периода наблюдения. Период наблюдения составит 12 мес. (рис. 1).

У всех участников исследования анализировались анамнестические данные: наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, крупных сердечно-сосудистых событий в анамнезе, их количество, дата последнего ИМ, наличие в анамнезе реваскуляризации коронарных артерий (аортокоронарное шунтирование/ ЧКВ)) с указанием объема и сроков вмешательств.

Всем пациентам исходно проводилась инструментальная диагностика: электрокардиография, эхокардиография, ультразвуковая допплерография, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и дуплексное сканирование артерий нижних конечностей при наличии клиники перемежающейся хромоты. Лабораторная диагностика (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, липидограмма с определением уровня ХС ЛНП, определение уровня высокочувствительного С-реактивного белка, гликированного гемоглобина, липопротеида (а), Апо (В)) проводится исходно и через 12 мес. Контроль уровня ОХС и ХС ЛНП, а также уровня трансаминаз и креатинфосфокиназы через 3 и 9 мес. (перед повторными инъекциями инклисирана).

В исследовании принимают участие 3 медицинских организации государственной системы здравоохранения города Москвы:

1. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Городская поликлиника № 46 Департамента здравоохранения города Москвы";
2. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Диагностический клинический центр № 1 Департамента здравоохранения города Москвы";
3. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Городская клиническая больница им И. В. Давыдовского Департамента здравоохранения города Москвы".

Критерии включения/не включения в исследование представлены в таблице 1.

Конечные точки в наблюдательном исследовании

Первичная:

• Абсолютное изменение уровня ХС ЛНП к 365 дню (12 мес.) исследования (ммоль/л) к исходному уровню.

Вторичные:

• % изменения уровня ХС ЛНП на фоне терапии препаратом инклисиран к 90 дню (3 мес.) исследования;
• Достижение целевых уровней ХС ЛНП;
• % изменение исходно и к 365 дню (12 мес.) по уровню ОХС, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), ХС не ЛВП;
• Абсолютное изменение уровня ОХС, ХС ЛВП, ХС не ЛВП.

Необходимо отметить, что в данной публикации представлены промежуточные данные по оценке эффективности PCSK9 таргетной терапии у больных АССЗ, полученные через 3 мес. от начала исследования.

Результаты

При анализе клинических характеристик исследуемых групп установлено, что обе группы терапии были сопоставимы по возрасту, который составил 61,3±1,3 года в группе инклисирана и 65,1±1,3 лет в группе контроля (алирокумаб, эволокумаб), а также по исходным уровням ОХС и ХС ЛНП. Вместе с тем наблюдается и ряд различий, которые не носили статистически достоверного характера. Так, в группе инклисирана было несколько больше больных, перенесших ИМ в анамнезе (64%) и ЧКВ (78%), тогда как в группе контроля (алирокумаб и эволокумаб) было несколько больше больных с верифицированным атеросклерозом брахиоцефальных артерий (83%) и артерий нижних конечностей (66%). При анализе применения других классов липидснижающих препаратов установлено, что доля больных, принимающих статины, в группе инклисирана и контроля достоверно не различались (82% и 86%, соответственно), как и доля больных, принимающих эзетимиб (93% и 84%) (табл. 2).

При анализе липидснижающего эффекта инклисирана у обследуемых больных АССЗ было установлено достоверное снижение показателей липидного профиля уже к 3 мес. терапии. Так, уровень ОХС снизился с 4,4±0,1 ммоль/л исходно до 2,8±0,1 ммоль/л (на 36,4%), p<0,0001, а уровень ХС ЛНП — с 2,53±0,10 ммоль/л до 1,10±0,08 ммоль/л (на 56,5%), p<0,0001. Обращает на себя внимание, что уже к 3 мес. терапии инклисираном 85,7% больных АССЗ достигли целевых значений ХС ЛНП <1,8 ммоль/л, при этом целевое значение ХС ЛНП <1,4 ммоль/л достигли 77,5% обследуемых.

Анализ липидснижающего эффекта алирокумаба/эволокумаба показал достоверное снижение как уровня ОХС: с 4,5±0,2 ммоль/л до 2,6±0,1 ммоль/л (на 57,8%), p<0,0001, так и уровня ХС ЛНП: с 2,48±0,16 ммоль/л до 1,07±0,11 ммоль/л (на 56,8%), p<0,0001. При этом обращает на себя внимание, что доля больных, достигших целевых уровней ХС ЛНП <1,8 ммоль/л, была сопоставима с группой инклисирана и составила 86,6%, тогда как доля больных, достигших целевых уровней ХС ЛНП <1,4 ммоль/л, составила 70% и была несколько меньшей (но не достоверно), чем в группе инклисирана.

Обсуждение

В 2019г Европейским обществом по атеросклерозу в рамках вторичной профилактики была сформулирована новая стратегия липидснижающей терапии по снижению уровней ХС ЛНП и достижению целевых значений "Чем ниже, тем лучше; чем быстрее, тем лучше; чем дольше, тем лучше" [9]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению больных острым коронарным синдромом, опубликованных в августе 2023г, у пациентов с повторными сердечно-сосудистыми событиями за последние 2 года рекомендуется целевой уровень ХС ЛНП <1,0 ммоль/л [10].

В основе новой концепции Европейского общества по атеросклерозу лежит PCSK9 таргетная терапия и ранняя инициация комбинированной липидснижающей терапией, включая ингибиторы PCSK9 (алирокумаб и эволокумаб) и новый представитель PCSK9 таргетной терапии — инклисиран. Потенциально это позволит снизить риск будущих сердечно-сосудистых событий и кардиальн ую смерть. Например, данные, полученные в рамках программы ORION, позволили экспертам Национальной системы здравоохранения Великобритании оценить эффект от применения инклисирана в течение 10 лет как 55 тыс. предотвращённых сердечно-сосудистых событий и 30 тыс. предотвращенных смертей [11].

Инклисиран является малой интерферирующей РНК, специфически связывающейся с матричной РНК, транскрибирующей последовательность гена, кодирующего PCSK9. Присоединенный GalNac обеспечивает чрезвычайно эффективный захват препарата гепатоцитами за счет высокого уровня экспрессии асиалогликопротеинового рецептора на их клеточной мембране [12][13]. Соответственно, в отличие от ингибиторов PCSK9, инклисиран снижает как внеклеточную, так и внутриклеточную концентрацию этого белка. Удобно то, что инклисиран требует всего 3 подкожных инъекции в первый год и 2 во второй и последующие года¹, что и обусловливает достаточно высокую приверженность к лечению у пациентов.

Мы рассмотрели предварительные результаты наблюдательного исследования об оценке эффективности PCSK9 таргетной терапии у больных АССЗ, которые лечатся в системе московского здравоохранения. Полученные результаты по эффективности терапии инклисираном у больных АССЗ в виде снижения уровня ХС ЛНП к 90 дню на 56,5% полностью согласуются с данными крупного международного рандомизированного клинического исследования ORION-10, в котором снижение уровня ХС ЛНП у аналогичной категории больных к 510 дню составило 52,3% [14]. Также обращает на себя внимание крайне высокая доля больных АССЗ, достигших снижения уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л, которая составила 77,5% (т. е., приблизительно, 8 из 10 человек).

Заключение

Таким образом, уже к 3 мес. применение PCSK9 таргетной терапии (алирокумаб или инклисиран, или эволокумаб) в клинической практике московского здравоохранения позволяет достигать целевых уровней ХС ЛНП у больных АССЗ, которые обозначены в клинических рекомендациях.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.