Современные алгоритмы терапии статинами

Введение

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины) прочно вошли в повседневную клиническую практику и являются основой для эффективной первичной и вторичной профилактики атеросклероза и его осложнений [1-5]. За последние 40 с лишним лет применения этого класса препаратов накоплен большой опыт по эффективности статинотерапии [6-9], возможности стабилизации/регрессии атеросклероза [10-14], а также широкого использования статинов в комбинированной терапии [15-20]. Положительные результаты контролируемых исследований с эзетимибом [15] и кумабами [16][17] позволили снизить целевые уровни холестерина (ХС) <1,4 ммоль/л во всем мире. Основные принципы комбинированной терапии изложены в отдельных Рекомендациях EAS [18]. Однако в Российской Федерации (РФ) и во всем мире остаются проблемы достижения целевых уровней липидов, интенсификации монотерапии статинами и широкого внедрения комбинированной липидснижающей терапии. В 2023г вышла новая версия российских рекомендаций по липидам, в основу которой легли Европейские рекомендации 2019 [2]. В них отражено много новых положений, включая диагностику и управление наследственной гиперхолестеринемией, принципы комбинированной гиполипидемической терапии (статины + эзетимиб, кумабы и инклисиран) и т.д. [4]. Но, к сожалению, в них нет четкого алгоритма монотерапии статинами, особенно, в первичной профилактике, нет информации по реклассификаторам сердечно-сосудистого риска (ССР), которые необходимы для переоценки тактики лечения у лиц низкого/умеренного ССР и др. [4]. В настоящей публикации представлен обзор новых международных и российских рекомендаций по липидснижающей терапии с акцентом на монотерапию статинами. Обсуждается новый европейский алгоритм SCORE2 в контексте стратификации ССР в первичной профилактике, представлен анализ реклассификации ССР с использованием клинических, лабораторных параметров — липопротеина (а) (Лп(а)), а также современные аспекты использования инструментальных реклассификаторов — коронарного кальция и ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) сонных артерий. Представлен возможный алгоритм монотерапии статинами умеренными/высокими дозами с акцентом на первичную профилактику у лиц низкого/умеренного и высокого ССР, с учетом российских рекомендаций по липидам/УЗДГ диагностике каротидного атеросклероза (КА) и некоторых международных рекомендаций 2021-2023гг.

Категория низкого и умеренного ССР. Реклассификаторы ССР

Пациенты низкого ССР — это преимущественно лица молодого и среднего возраста обоего пола с нормальным артериальным давлением (АД), некурящие, без выраженной гиперхолестеринемии, у которых 10-летний риск фатальных/нефатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) по алгоритму SCORE2 не превышает 2,5% (для лиц до 50 лет), ниже 5% для пациентов 50-69 лет и не превышает 7,5% для возрастной группы ≥70 лет [3]. По алгоритму SCORE2, все мужчины в РФ старше 40 лет, независимо от уровня липидов, АД, статуса по курению — относятся к категории высокого/ очень высокого ССР и являются потенциальными кандидатами для старта статинотерапии с целевым уровнем ХС липопротеидов низкой плотности (ХСЛНП) <1,8 ммоль/л. В международных [1-3] и отчасти в российских рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике [5] предложено использовать дополнительные реклассификаторы/усилители ССР (табл. 1). В рекомендациях ESC 2021 по кардиоваскулярной профилактике (SCORE2) категория низкого/ умеренного ССР объединена и актуальна только для некурящих женщин 40-44 лет без АГ с уровнем ХСнеЛВП ≤5,9 ммоль/л [3].

Роль коронарного кальция при оценке ССР и старте терапии статинами

Процесс кальцификации коронарных артерий, который начинается с апоптоза макрофагов и образования содержащих кальций пузырьков в матриксе сосудов — естественный процесс эволюции сосудистой стенки, является важным морфологическим субстратом при развитии сердечно-сосудистого заболевания [19]. Степень кальциноза коронарных артерий (определяемый как индекс Агатстона или кальциевый индекс (КИ)) [20] прямо коррелирует с частотой больших ССО атеросклеротической этиологии и его величина тесно связана как со стартом, так и с интенсификацией терапии статинами [1-5][21][22]. Значение КИ, равное 0 у лиц умеренного ССР с ХС-ЛНП 1,8-4,9 ммоль/л является основанием к отсрочке назначения статинов, по крайней мере, на 3 года [23][24]. Если значение КИ 1-99 и <75 перцентиля для данного пола и расы, но возраст больного старше 55 лет, рекомендовано начать терапию статинами (IIaB) [1]. Почти во всех рекомендациях [1-3][5][23], если КИ >100 ЕД (а для рекомендаций National Lipid Association USA (NLA) еще и КИ ≥75 перцентиля), то статины назначаются обязательно (например, Крестор 10-20 мг/сут. или аторвастатин 20-40 мг/сут.) (степень доказательности IIaB). Интенсификация терапии статинами показана (консенсус NLA 2021), если КИ ≥300, и особенно ≥1000, что требует 50% и достижения/поддержания целевого уровня «плохого холестерина» <2,6 ммоль/л [23]. Помимо абсолютных значений КИ, для обоснования назначения статинов можно использовать показатели >75 перцентиля КИ для данного пола/возраста/ расовой принадлежности [23]. В российских рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике коронарный кальций считается модификатором ССР для лиц умеренного ССР, у которых риски находятся в пограничных значениях для принятия терапевтических решений (IIbB) [5]. При исследовании на коронарный кальций пациент получает небольшую дозу радиации (0,74-1,27 mSv), что сопоставимо с дозой, получаемой при маммографии.

Атеросклеротические бляшки в сонных артериях (по данным УЗДГ) как реклассификатор ССР

Согласно результатам российских и зарубежных исследований, распространенность бессимптомного нестенозирующего КА велика и варьирует в широких пределах, увеличиваясь с возрастом [25-28]. Так, по данным исследования в неорганизованной по-

пуляции г. Томска, встречаемость КА у мужчин составила 36% и 24% у женщин [25]. В другой работе (обследование популяции в 40-67 лет Ивановской области) показано, что распространенность КА (≥1 атеросклеротическая бляшка (АСБ)) была весьма значимой и составила 76% у мужчин и 59% у женщин, феморального атеросклероза — 55% и 28%, соответственно [28]. В этой выборке у 42% лиц возрасте 40-44 года уже могут быть выявлены АСБ [28]. Во многих международных и российских рекомендациях наличие АСБ в некоронарных (главным образом, сонных) артериях — валидированный инструментальный реклассификатор ССР, преимущественно в сторону его повышения (умеренный/высокий ССР) [1-5][29-31]. Как отмечено в российских рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике [5], измерение толщины комплекса интима-медиа больше не является маркером/реклассификатором ССР, в то время как наличие АСБ в сонных артериях 25-49% указывает на высокий, а наличие АСБ в некоронарных артериях ≥50% — на очень высокий ССР и требует ежегодного проведения дуплексного сканирования с оценкой эхогенности [31]. Помимо процента стеноза в сонных артериях в российском консенсусе по фокусированному ультразвуковому исследованию сосудов рекомендовано оценивать высоту АСБ [31]. Определение максимального стеноза <25% при высоте АСБ ≥1,5 мм реклассифицирует пациента в категорию высокого ССР, аналогично при стенозе в 25% но <50% и высоте АСБ или <50% и высоте ≥2,5 мм — пациент также относится к категории высокого ССР [31]. При стенозе в сонных артериях ≥50% больной относится к категории очень высокого ССР, что корреспондирует с другими российскими рекомендациями по сонным артериям [30]. Заслуживает внимания точка зрения в Американских Рекомендациях USPSTF, что проведение УЗДГ сонных артерий у бессимтомных пациентов (без анамнеза инсульта и неврологических симптомов транзиторной ишемической атаки) в общей популяции не оправдано, т.к. при таком подходе вред перевешивает пользу из-за ложноположительных результатов теста [32]. К плюсам использования УЗДГ сонных артерий у бессимптомных больных относят: 1) отсутствие радиационной нагрузки; 2) тесную связь с риском ишемического инсульта; 3) развитие АСБ в сонных обычно происходит раньше кальцификации коронарных артерий и аорты [33]. К недостаткам этого теста относится: 1) отсутствие стандартизации определения “burden score” — индекса бремени атеросклероза; 2) меньшая специфичность для КА; 3) зависимость от оператора, выполняющего это исследование [33]. Автор придерживается точки зрения, изложенной в российских рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике, что из инструментальных тестов — реклассификаторов риска приоритет нужно отдавать определению КИ, а тест УЗДГ сонных артерий носит вспомогательный характер [5]. Наличие стенозов в сонных артериях ≥50% использовать как эквивалент ишемической болезни сердца (очень высокий ССР). Наличие у пациента некоронарной АСБ ≥50% — это хороший мотиватор для повышения приверженности терапии статинами и аспирином у больных, имеющих к этому показания.

Повышение уровня Лп(а) в плазме крови как реклассификатор ССР

Из лабораторных реклассификаторов ССР в рекомендациях больше всего внимания уделяется повышению уровня Лп(а) [1-5]. Высокий уровень Лп(а) (>50 мг/дл) — независимый фактор ССР, атеросклероза и риска развития стеноза аортального клапана [34-37]. Насчитывается >40 изоформ апо(а), что связано со значительной вариабельностью молекулярного веса апо(а) (275-800 килодальтон). Скорость синтеза апо(а) в гепатоцитах обратно коррелирует с размером апо(а), поэтому у лиц с низким молекулярным весом изоформ апо(а) концентрация Лп(а) обычно выше. В клинической практике принято измерять Лп(а) в мг/дл (масса всей частицы апо(а), апоВ-100, ХС, эфиры 18 ХС, фосфолипиды, триглицериды). Для стандартизации рекомендуют более точный тест — измерение Лп(а) в нмоль/л, значения Лп(а) в нмоль/л не зависят от количества изоформ этого липопротеина [34]. В российских Рекомендациях по липидам и кардиоваскулярной профилактике указано о необходимости измерять Лп(а) у любого взрослого хотя бы раз в жизни и ССР при его уровне >180 эквивалентен таковому семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии [4][5]. В этих же Рекомендациях есть указание, что если у больных с семейной гиперхолестеринемией Лп(а) >50 мг/дл, то это является показанием для плазмафереза или ЛНП-афереза, однако не указано, является ли повышение Лп(а) показанием для интенсификации липидснижающей терапии. В рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике 2022г нет указаний для использования уровня Лп(а) как реклассификатора ССР при решении вопроса о терапии статинами, более того, другие биомаркеры крови или мочи также не рекомендованы для рутинного использования в клинике (уровень/степень доказательности IIIB) [5]. В рекомендациях АСС/АНА 2018г указано, что нет специфических указаний для скрининга [1]. Повышенный уровень Лп(а) (≥50 мг/дл или 125 нмоль/л) — «усилитель» ССР в пользу статинотерапии для лиц 4075 лет без сахарного диабета (СД) с 10-летним ССР >5-19,9% [1]. В консенсусе EAS по Лп(а) 2022г подчеркивается причинно-следственная связь между Лп(а) и ССР, стенозом аортального клапана даже при сниженном уровне ХС-ЛНП, но не подтверждается связь гипер Лп(а) с венозной тромбоэмболией и нарушением фибринолиза [37]. Низкий уровень Лп(а) в течение всей жизни связан с риском развития СД 2 типа. С учетом положения этого консенсуса, уровни Лп(а) включены в таблицу абсолютного риска больших ССО со значениями в 10, 30, 50, 75 и 100 мг/дл [37]. Соответственно, терапия статинами в первичной профилактике может быть начата у лиц умеренного риска (по старому алгоритму SCORE ≥1 — <5%) и уровнем Лп(а) от 50-75 мг/дл, а у лиц высокого ССР (≥5 — <10 по SCORE) при Лп(а) 30-50 мг/дл. У больных очень высокого ССР решение об интенсивной терапии статинами принимается безотносительно уровня Лп(а), с достижением целевых уровней ХСЛНП по принципу «чем меньше «плохой» ХС, тем лучше» с нижней границей в 0,65 ммоль/л [1]. В европейском консенсусе по Лп(а) представлена таблица интенсификации снижения ХС-ЛНП при различных значениях Лп(а) (от 50 до 300 нмоль/л) для того, чтобы снизить пожизненный ССР [37].

Возможный алгоритм статинотерапии как основа для снижения ССР и первая ступень для комбинированной гиполипидемической терапии

В идеале при оценке риска серьезных ССО в первичной профилактике необходимо оценивать абсолютный риск. При относительном риске (RR) ССО в 10% он кажется высоким, но если частота сердечно-сосудистых событий в референсной группе может стремиться к 0, следовательно, RR =10 все еще значительно ниже абсолютного риска [38]. Как обсуждалось ранее, доля пациентов низкого/умеренного ССР в РФ достаточно мала (SCORE2) — это некурящие женщины не старше 44 лет, с нормальным АД и уровнем ХС-неЛВП <6 ммоль/л [3]. Де-факто за исключением пациентов с семейной гиперхолестеринемией первичную профилактику статинами можно рассматривать всем женщинам старше 44 лет безотносительно курения, липидов и АД и всем мужчинам старше 40 лет. Конечно, широкомасштабное назначение статинов всем лицам старше 40 лет невозможно по многим причинам, прежде всего по категории стоимость-эффективность и большой нагрузки на систему здравоохранения. Согласно таблице SCORE2 для стран очень высокого ССР, подавляющее большинство пациентов относится к тем, которым показана терапия статинами умеренными или высокими дозами. Если попытаться использовать «туннельный подход» с постепенным сужением количества больных на каждом этапе, которым действительно нужны статины, с учетом последних рекомендаций по липидам необходимо ориентироваться на: 1) желание пациента; 2) максимальные стартовые и (важно!) продолжающиеся усилия по немедикаментозной профилактике; 3) 95-й перцентиль распределения ХС-ЛНП в популяции для данного пола и возраста; 4) использование реклассификаторов или усилителей ССР (табл. 1). Далее при необходимости можно провести исследования на КИ, УЗДГ сонных артерий с определением % стеноза, высоты и эхогенности АСБ и определить уровень Лп(а). Если взять данные лаборатории in vitro с большой выборкой тестов на общий ХС у мужчин (n=25284) и у женщин (n=26751) [39], и, условно, уровни ХС-ЛВП в 1 ммоль/л, то для 40-летнего некурящего мужчины с cистолическим АД 120-140 мм рт.ст. медиана общего ХС будет 5,64 ммоль/л, расчетный уровень ХС-неЛВП — 4,6 ммоль/л и риск SCORE2 — 5% (высокий ССР). Для 40-летней некурящей женщины с систолическим АД <140 мм рт.ст. медиана общего ХС по данным in vitro — 5,42 ммоль/л, рассчитанный уровень ХС-неЛВП — 4,2 ммоль/л и SCORE2 — 3% [3]. Оба этих гипотетических пациента требуют старта статинотерапии из-за высокого ССР. В реальной практике таких пациентов практически не бывает и при осмотре и лабораторном/инструментальном обследовании обязательно найдутся реклассификаторы, повышающие ССР в рамках высокого или даже очень высокого. По данным различных российских наблюдательных исследований, достижение целевых уровней ХС-ЛНП у больных высокого/ очень высокого ССР далеко от идеального [40-42]. По данным Ipsos Prindex (2019) только 2% кардиологов в 14 российских городах назначали розувастатин 40 мг/сут., а аторвастатин 80 мг/сут. назначался лишь в 1% случаев. Согласно данным российского ретроспективно-проспективного исследования РЕГИОН-ИМ (n=3620), практически всем пациентам (95%) с острым инфарктом миокарда были назначены статины (эквивалентные аторвастатину 40 и 80 мг/сут.), чтобы добиться достижения целевого уровня ХС-ЛНП <1,4 ммоль/л через 6 мес. наблюдения (n=218) [43]. Основные выводы исследования РЕГИОН-ИМ: большинство больных с инфарктом миокарда в РФ требуют терапию ингибиторами PCSK9. Исходный уровень ХС-ЛНП на средних дозах статинов в исследовании FOURIER был 2,4 ммоль/л [16], в ODYSSEY OUTCOMES (преимущественно высокие дозы статинов) — 2,3 ммоль/л [17], т.е. значительно ниже, чем у больных в регистре РЕГИОНИМ. Возможно, в этом регистре были получены ложноотрицательные результаты из-за того, что высокие медианы ХС-ЛНП на статинах были «вытянуты вверх» включением больных с выраженной гиперхолестеринемией [43]. Внедрение принципов трехступенчатой комбинированной терапии (статины + эзетимиб + кумабы) должно проводиться в соответствии с рекомендациями [1-5], за исключением случаев реальной непереносимости статинов, которая встречается нечасто. Мнимая непереносимость статинов в клинической практике статинов нередко является серьезным барьером в адекватной терапии. Реальная частота отмены статинов по данным исследования USAGE была 7,5% [44], а встречаемость фармакологических (не общих) случаев статинассоциированной миопатии составляет лишь 1-2% (0,5-4%) [45], а вовсе не 10,5%, как сообщалось в высокоцитируемом исследовании PRIMO 2005г [46]. Другой тезис, который активно продвигается в практическом здравоохранении как основание для старта комбинированной гиполипидемической терапии: статины в высоких дозах недостаточно снижают уровень ХС-ЛНП. По данным завершенных исследований, монотерапия оригинальным аторвастатином позволяет снижать уровень ХС-ЛНП от 45% до 50%, а Крестором 40 мг/сут. — от 50 до 55% [47]. Оригинальный розувастатин (Крестор) по результатам завершенных исследований программы Галактика и исследований Юпитер и ВОЯЖЕР — обладает максимальным эффектом снижения на уровень ХС-ЛНП вплоть до 55% (мг/сут.) в исследовании STELLAR. Максимальный процент снижения ХС-ЛНП у пациентов очень высокого ССР в исследовании ODYSSEY LONG-TERM с алирокумабом составил 62%, при этом 46% больных получали максимально переносимую терапию статинами высокими дозами [48]. В другом проекте с алирокумабом ODYSSEY ALTERNATIVE, где участвовали пациенты с непереносимостью статинов, эффект на уровень ХС-ЛНП был значительно ниже: -52% к 8 нед., и -54% к 24 нед. [49]. Аналогично в исследованиях ORION-10 и 11 среднее снижение уровня ХС-ЛНП при инъекциях инклисирана 300 мг/1 раз в полгода составило -54% [50], а в повседневной практике в Германии (n=79, 9 мес.) — только 26,5% [50]. Вместе с тем анализ мировой литературы показывает, что в западных и восточных/азиатских популяциях в основе доказательной терапии лежит монотерапия статинами с пропорцией интенсивной терапии в 11-42% [51-54]. Возможный алгоритм применения статинов у пациентов низкого/умеренного или высокого/очень высокого ССР представлен на рисунке 1. Он основан на анализе последних российских и международных рекомендаций 2021-2023 [1-5][30][31][34-37][45] и отражает точку зрения автора, степень доказательности Д.

Заключение

Таким образом, монотерапия статинами является основой первичной и вторичной профилактики атеросклероза, обеспечивая в адекватных дозах до 50-55% снижения уровня ХС-ЛНП, что достаточно для большинства пациентов высокого ССР. Повышение стартовых и средних доз статинов в повседневной клинической практике, а также увеличение пропорции больных высокого ССР, получающих интенсивную статинотерапию — основа для современной комбинированной терапии и, пожалуй, единственный путь для снижения сердечно-сосудистой смертности в нашей стране.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.