Перейти к:
Исследование генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (обзор литературы)
https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5505
EDN: HULOSI
Аннотация
Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) — синдром с ранним возбуждением желудочков сердца в связи с проведением электрического импульса по дополнительному предсердно-желудочковому пути, обычно сопровождающийся возникновением наджелудочковых тахикардий. В развитии этого синдрома доказан генетический компонент. В обзоре представлены современные литературные данные об ассоциации вариантов нуклеотидной последовательности генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с WPW.
Ключевые слова
Для цитирования:
Толстокорова Ю.А., Никулина С.Ю., Чернова А.А., Максимов В.Н., Макаров Я.А. Исследование генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (обзор литературы). Российский кардиологический журнал. 2023;28(10):5505. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5505. EDN: HULOSI
For citation:
Tolstokorova Yu.A., Nikulina S.Yu., Chernova A.A., Maksimov V.N., Makarov Ya.A. PRKAG2 and PRKAG3 genes in patients with Wolff-Parkinson-White syndrome: a literature review. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(10):5505. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5505. EDN: HULOSI
Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) — синдром с ранним возбуждением желудочков сердца в связи с проведением электрического импульса по дополнительному предсердно-желудочковому пути, обычно сопровождающийся возникновением наджелудочковых тахикардий. В развитии этого синдрома доказан генетический компонент. В обзоре представлены современные литературные данные об ассоциации вариантов нуклеотидной последовательности генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с WPW.
Цель исследования — изучение ассоциации полиморфизмов генов PRKAG2 и PRKAG3 с развитием у пациентов WPW.
Методология поиска источников
Поиск публикаций на русском и английском языке осуществляли на базах данных и электронных ресурсах PubMed (MEDLINE), Scopus, eLIBRARY по следующим ключевым словам: «синдром ВольфаПаркинсона-Уайта», «нарушения ритма сердца», «генетическая этиология», «ген PRKAG2», «ген PRKAG3». В представленном обзоре литературы рассмотрены только статьи с полным текстом в открытом доступе. При подготовке обзора литературы проведён анализ публикаций с 2001г. Дата последнего поиска — 12.05.2023. Всего была рассмотрена 31 статья.
Обзор ассоциации полиморфизмов генов PRKAG2 и PRKAG3 с WPW
Американской ассоциацией сердца в 2000г представлена схема локализации на хромосомах изученных генов-предикторов сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. WPW. Доказано, что в определенном проценте случаев этиологическим фактором синдрома WPW является мутация в гене PRKAG2 [9].
В 2001г Gollob MH, Roberts R [10] представили сочетание WPW в ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ген PRKAG картирован на длинном плече 7-й хромосомы (7q34-36) [11]. Мутация гена PRKAG2 отличается плейотропией и может вызывать как синдром WPW, так и врожденную с летальным исходом гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП) 6-го типа, гликогеноз сердца. Однако генетическая основа синдрома WPW у людей без органической патологии сердца остается недостаточно изученной.
Группа американских ученых в 2020г в Медицинском колледже Бейлора, г. Уэйко, штат Техас, США изучали генетические предикторы развития WPW, ассоциированные с развитием ГКМП и фибрилляции предсердий (ФП). В результате исследования был обнаружен гетерозиготный вариант гена PRKAG2 у одного субъекта [12].
У другого пациента с WPW и гипертрофией левого желудочка идентифицировали известный патогенный вариант гена MYH7. Также были обнаружены редкие варианты в генах, связанных с аритмией и кардиомиопатией (ANK2, NEBL, PITX2 и PRDM16) в этой популяции. Ученые пришли к выводу, что редкие варианты в генах, связанных с ФП при WPW, определяющие развитие дополнительных проводящих путей, могут быть связаны с повышенной восприимчивостью мышц предсердий к ФП у подгруппы пациентов, в связи с чем повышается риск внезапной сердечной смерти [13].
В литературе представлены описания ядерных семей с WPW и спорадические случаи этого синдрома. Семейные случаи WPW передаются по аутосомнодоминантному типу и связаны с мутацией в гене PRAKG2 (7q3). PRKAG2 — фермент, определяющий выработку внутриклеточной энергии [14].
В 2016г группа ученых Тайваня проводила молекулярно-генетическое исследование тайваньской популяции. Целью этого исследования было выяснить, связана ли мутация в генах субъединицы AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) (PRKAG3-230) со спорадическим изолированным WPW. В этом исследовании приняли участие 87 пациентов с WPW (53 мужчины и 34 женщины; возраст 24,4±18,0 лет) и 93 здоровых человека контрольной группы (57 мужчин и 36 женщин; возраст 16,8±4,2 лет). Генотипы гена PRKAG3-230 определяли с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Пациенты с генотипами CG и CG+CC имели значительно повышенный риск WPW по сравнению с пациентами с генотипом GG (отношение шансов =1,99, 95% доверительный интервал: 1,01-3,89, p=0,045; отношение шансов =1,99, 95% доверительный интервал: 1,043,78, р=0,037, соответственно). Это исследование показало, что ген PRKAG3 может быть связан со спорадическим WPW среди населения Тайваня. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли мутаций в гене PRKAG3 при спорадическом WPW [15].
В ряде литературных источников описана семейная форма WPW, где данная патология передается по аутосомно-доминантному типу и вызвана мутацией в гене PRAKG2 (7q3) [16-18]. Сочетание WPW и ГКМП у одного пациента было представлено Gollob MH и Roberts R [19]. Открыта мутация Arg302Gln в гене PRKAG2. Эта миссенс мутация приводит к замене аргинина на глутамин в положении 302 (Arg302Gln) [20].
В литературе описаны случаи семейного WPW при наличии данной мутации, который может проявляться как в сочетании с ГКМП, так и с поражением атриовентрикулярного соединения. В литературе представлены также мутации в генах эндотелина, нейрогулина и NKX2-5, сопровождающиеся электрокардиографическими проявлениями семейного WPW [21].
Другая миссенс мутация Arg531Gln в гене PRKAG2 также ассоциирована с семейным WPW, не сопровождающимся ГКМП [22]. Мутация этого гена не подтверждается при спорадических случаях WPW. Однако сочетание спорадического случая WPW с ГКМП подтверждает в 10% случаев наличие мутантного гена PRKAG2 (изменения в 9 экзоне) [23]. Кроме того, согласно данным литературы, можно говорить о плейотропном действии гена, поскольку его мутации обнаруживаются и при редком ритме, нарушениях внутрижелудочковой проводимости и при укороченном сегменте PQ [24].
Мутантный ген PRKAG может обусловить и появление ФП, нередко сочетающейся с синдромом измененного интервала QT, нередко с синдромом Бругада [25][26]. Представлены в литературе случаи ФП, ассоциированные с мутацией в гене PRKAG и сочетающиеся с ГКМП, семейной формой WPW [27]. Описаны формы ФП, в т.ч. синдром слабости синусового узла, вариант тахи-брадикардии, при котором выявлены ассоциации с полиморфизмом гена ADRB1, гена SCN5A [28].
Несмотря на то, что найден ген PRKAG2, мутации в котором вызывают нарушение нормального эмбрионального развития, есть исследования, показавшие пациентов с WPW синдромом, у которых мутации не обнаружено. Интересна семья, в которой у сибсовсестер диагностирован WPW (лево-латеральный дополнительный пучок проведения). Остальные родственники в этой семье были здоровы. Клинические проявления WPW в виде различных нарушений ритма были разнообразны [29][30].
В литературе также представлены 2 семьи (всего 70 человек): 57 и 13 человек с полноценным инструментальным и молекулярно-генетическим обследованием. Секвенирование генома членов этих семей идентифицировало мутацию в гене PRKAG2 у здоровых и больных родственников. 23 родственника из первой семьи и 8 родственников из второй семьи на электрокардиограмме имели WPW, нередко сочетающийся с ГКМП [31].
Заключение
Изучение генетических ассоциаций WPW — это возможность проведения ранней диагностики скрытых форм заболевания и основа персонифицированного прогноза. Генотипирование генов PRKAG2 и PRKAG3 потенциально могло бы выявить этиологию формирования WPW с точки зрения молекулярной биологии, но также необходимы дальнейшие исследования для объяснения функциональной роли данных генов в специфическом патогенезе WPW. Результаты молекулярногенетических исследований могут использоваться при генетическом прогнозировании течения заболевания, развития его симптомов и манифестации.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Список литературы
1. Бокерия Л.А., Голухова Е.З. Клиническая кардиология: диагностика и лечение. М.: Национальный научно-практический центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева, 2011. 598 с. ISBN: 978-5-7982-0280-5.
2. Кузьмин Ю.В., Бакалов С.А. Диагностика и лечение синдрома WPW. Атмосфера. Новости кардиологии. 2007;1:2-5.
3. Cайфудинов Р.Г., Пак Э.В., Гилядова А.Р. и др. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта в практике кардиолога. Вестник современной клинической медицины. 2010;3(3):68-73.
4. Ардашев А.В., Рыбаченко М.С., Желяков Е.Г. и др. Синдром ВольфаПаркинсона-Уайта: классификация, клинические проявления, диагностика и лечение. Кардиология. 2009;10:84-94.
5. Чернова А.А., Никулина С.Ю., Матюшин Г.В. и др. Признаки дисплазии соединительной ткани и ген эндотелиальной синтазы азота 3 типа (NOS3) при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. Терапия. 2020;6:27-34. doi:10.18565/therapy.2020.6.27-34
6. Школьникова М.А., Харлап М.С., Ильдарова Р.А. Генетически детерминированные нарушения ритма. Российский кардиологический журнал. 2011;87:8-25.
7. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies: An American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation. 2006;113(14):1807-16. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.174287.
8. Priori SG, Antzelevitch C.Inherited arrhythmogenic diseases. In: Priori SG, Zipes DP, eds. Sudden Cardiac Death. 2006:132-46. ISBN: 9781405173353.
9. Zipes DP, Jalife J. Cardiac electrophysiology. From cell to bedside. 5th edition. Philadelphia: Saunders, 2009. р. 1173. ISBN: 1416059733.
10. Murphy RT, Mogensen J, McGarry K, et al. Adenosine monophosphate-activated protein kinase disease mimicks hypertrophic cardiomyopathy and Wolff-Parkinson-White syndrome. Journal of the American College of Cardiology. 2005;45(6):922-30. doi:10.1016/j.jacc.2004.11.053.
11. Gollob MH, Roberts R. AMP-activated protein kinase and familial Wolff-Parkinson-White syndrome: new perspectives on heart development and arrhythmogenesis. European Heart Journal. 2002;23(9):679-81. doi:10.1053/euhj.2001.2954.
12. Porto AG, Brun F, Severini GM, et al. Clinical Spectrum of PRKAG2 Syndrome. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2016;9(1):e003121. doi:10.1161/CIRCEP.115.003121.
13. Coban-Akdemir ZH, Charng WL, Azamian M, et al. Wolff-Parkinson-White syndrome: De novo variants and evidence for mutational burden in genes associated with atrial fibrillation. American Journal of Medical Genetics, Part A. 2020;182(6):1387-99. doi:10.1002/ajmg.a.61571.
14. Vaughan CJ, Hom Y, Okin DA, et al. Molecular genetic analysis of PRKAG2 in sporadic Wolff-Parkinson-White syndrome. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2003;14(3):263-8. doi:10.1046/j.1540-8167.2003.02394.x
15. Weng KP, Yuh YS, Huang SH, et al. PRKAG3 polymorphisms associated with sporadic Wolffe-Parkinson-White syndrome among a Taiwanese population. Journal of the Chinese Medical Association. 2016;79(12):656-60. doi:10.1016/j.jcma.2016.08.008.
16. Бокерия О.Л., Ахобеков А.А. Синдром Вольфа-ПаркинсонаУайта. Анналы аритмологии. 2015;12(1):25-37. doi:10.15275/annaritmol.2015.1.4.
17. Chhabra L, Goyal A, Benham MD. Wolff-Parkinson-White Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2023.
18. Khan SS, Kim KA, Peng J, et al. Clinical correlates and heritability of cardiac mechanics: The HyperGEN study. International Journal of Cardiology. 2018;274:208-13. doi:10.1016/j.ijcard.2018.07.057.
19. Arad M, Moskowitz IP, Patel VV, et al. Transgenic mice overexpressing mutant PRKAG2 define the cause of Wolff-Parkinson-White syndrome in glycogen storage cardiomyopathy. Circulation. 2003;107(22):2850-6. doi:10.1161/01.CIR.0000075270.13497.2B.
20. Li K, Liang Y, Sun Y, et al. The relationship between polymorphisms at 17 gene sites and hypertension among the Aboriginal Tibetan people. Biomedical and Environmental Sciences. 2012;25(5):526-32. doi:10.3967/0895-3988.2012.05.005.
21. Чернова А.А., Матюшин Г.В., Никулина С.Ю. и др. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (литературный обзор). РМЖ. 2017;25(4):269-72.
22. Zhang LP, Hui B, Gao BR. High risk of sudden death associated with a PRKAG2-related familial Wolff-Parkinson-White syndrome. Journal of Electrocardiology. 2011;44(4):483-6. doi:10.1016/j.jelectrocard.2010.02.009.
23. Gollob MH, Green MS, Tang A, et al. Identification of a gene responsible for familial WolffParkinson-White syndrome. New England Journal of Medicine. 2001;344(24):1823-31. doi:10.1056/NEJM200106143442403.
24. Patel DD, Parchwani DN, Dikshit N, et al. Analysis of the Pattern, Alliance and Risk of rs1799752 (ACE I/D Polymorphism) with Essential Hypertension. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2022;37(1):18-28. doi:10.1007/s12291-020-00927-0.
25. Folkersen L, Hooft F, Chernogubova E, et al. Association of genetic risk variants with expression of proximal genes identifies novel susceptibility genes for cardiovascular disease. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2010;3(4):365-73. doi:10.1161/CIRCGENETICS.110.948935.
26. Олейчук Е. Д., Кручина Т.К., Васичкина Е.С. и др. Синдром и феномен короткого интервала PQ у детей. Вестник аритмологии. 2011;65:58-63.
27. Mascia G, Della Bona R, Ameri P, et al. Erratum for: "Brugada syndrome and syncope: A systematic review" (Volume 31, Issue 12: 3334-3338). Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2021;32(7):2015-8. doi:10.1111/jce.15124.
28. Li KHC, Lee S, Yin C, et al. Brugada syndrome: A comprehensive review of pathophysiological mechanisms and risk stratification strategies. IJC Heart and Vasculature. 2020;26:100468. doi:10.1016/j.ijcha.2020.100468.
29. Brembilla-Perrot B, Tatar C, Suty-Selton C.Risk factors of adverse presentation as the first arrhythmia in Wolff-Parkinson-White syndrome. PACE — Pacing and Clinical Electrophysiology. 2010;33(9):1074-81. doi:10.1111/j.1540-8159.2010.02782.x.
30. Чернова А. А., Никулина С.Ю., Третьякова С. С. Генетические предикторы идиопатического синдрома слабости синусового узла. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012;8(6):804-9. doi:10.20996/1819-6446-2012-8-6-804-809.
31. Bittinger LD, Tang AS, Leather RA. Three Sisters, One Pathway. Canadian Journal of Cardiology. 2011;27(6):870.e5-e6. doi:10.1016/j.cjca.2011.04.009.
Об авторах
Ю. А. ТолстокороваРоссия
Аспирант кафедры факультетской терапии
Красноярск
С. Ю. Никулина
Россия
Никулина Светлана Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии
Красноярск 660022
А. А. Чернова
Россия
Чернова Анна Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии
Красноярск
В. Н. Максимов
Россия
Максимов Владимир Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний
Новосибирск
Я. А. Макаров
Россия
Макаров Ярослав Александрович — студент 5-го курса лечебного факультета
Красноярск 660022
Дополнительные файлы
Рецензия
Для цитирования:
Толстокорова Ю.А., Никулина С.Ю., Чернова А.А., Максимов В.Н., Макаров Я.А. Исследование генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (обзор литературы). Российский кардиологический журнал. 2023;28(10):5505. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5505. EDN: HULOSI
For citation:
Tolstokorova Yu.A., Nikulina S.Yu., Chernova A.A., Maksimov V.N., Makarov Ya.A. PRKAG2 and PRKAG3 genes in patients with Wolff-Parkinson-White syndrome: a literature review. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(10):5505. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5505. EDN: HULOSI