Исследование генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (обзор литературы)

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) — синдром с ранним возбуждением желудочков сердца в связи с проведением электрического импульса по дополнительному предсердно-желудочковому пути, обычно сопровождающийся возникновением наджелудочковых тахикардий. В развитии этого синдрома доказан генетический компонент. В обзоре представлены современные литературные данные об ассоциации вариантов нуклеотидной последовательности генов PRKAG2 и PRKAG3 у пациентов с WPW.

Цель исследования — изучение ассоциации полиморфизмов генов PRKAG2 и PRKAG3 с развитием у пациентов WPW.

Методология поиска источников

Поиск публикаций на русском и английском языке осуществляли на базах данных и электронных ресурсах PubMed (MEDLINE), Scopus, eLIBRARY по следующим ключевым словам: «синдром ВольфаПаркинсона-Уайта», «нарушения ритма сердца», «генетическая этиология», «ген PRKAG2», «ген PRKAG3». В представленном обзоре литературы рассмотрены только статьи с полным текстом в открытом доступе. При подготовке обзора литературы проведён анализ публикаций с 2001г. Дата последнего поиска — 12.05.2023. Всего была рассмотрена 31 статья.

Обзор ассоциации полиморфизмов генов PRKAG2 и PRKAG3 с WPW

Американской ассоциацией сердца в 2000г представлена схема локализации на хромосомах изученных генов-предикторов сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. WPW. Доказано, что в определенном проценте случаев этиологическим фактором синдрома WPW является мутация в гене PRKAG2 [9].

В 2001г Gollob MH, Roberts R [10] представили сочетание WPW в ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ген PRKAG картирован на длинном плече 7-й хромосомы (7q34-36) [11]. Мутация гена PRKAG2 отличается плейотропией и может вызывать как синдром WPW, так и врожденную с летальным исходом гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП) 6-го типа, гликогеноз сердца. Однако генетическая основа синдрома WPW у людей без органической патологии сердца остается недостаточно изученной.

Группа американских ученых в 2020г в Медицинском колледже Бейлора, г. Уэйко, штат Техас, США изучали генетические предикторы развития WPW, ассоциированные с развитием ГКМП и фибрилляции предсердий (ФП). В результате исследования был обнаружен гетерозиготный вариант гена PRKAG2 у одного субъекта [12].

У другого пациента с WPW и гипертрофией левого желудочка идентифицировали известный патогенный вариант гена MYH7. Также были обнаружены редкие варианты в генах, связанных с аритмией и кардиомиопатией (ANK2, NEBL, PITX2 и PRDM16) в этой популяции. Ученые пришли к выводу, что редкие варианты в генах, связанных с ФП при WPW, определяющие развитие дополнительных проводящих путей, могут быть связаны с повышенной восприимчивостью мышц предсердий к ФП у подгруппы пациентов, в связи с чем повышается риск внезапной сердечной смерти [13].

В литературе представлены описания ядерных семей с WPW и спорадические случаи этого синдрома. Семейные случаи WPW передаются по аутосомнодоминантному типу и связаны с мутацией в гене PRAKG2 (7q3). PRKAG2 — фермент, определяющий выработку внутриклеточной энергии [14].

В 2016г группа ученых Тайваня проводила молекулярно-генетическое исследование тайваньской популяции. Целью этого исследования было выяснить, связана ли мутация в генах субъединицы AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) (PRKAG3-230) со спорадическим изолированным WPW. В этом исследовании приняли участие 87 пациентов с WPW (53 мужчины и 34 женщины; возраст 24,4±18,0 лет) и 93 здоровых человека контрольной группы (57 мужчин и 36 женщин; возраст 16,8±4,2 лет). Генотипы гена PRKAG3-230 определяли с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Пациенты с генотипами CG и CG+CC имели значительно повышенный риск WPW по сравнению с пациентами с генотипом GG (отношение шансов =1,99, 95% доверительный интервал: 1,01-3,89, p=0,045; отношение шансов =1,99, 95% доверительный интервал: 1,043,78, р=0,037, соответственно). Это исследование показало, что ген PRKAG3 может быть связан со спорадическим WPW среди населения Тайваня. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли мутаций в гене PRKAG3 при спорадическом WPW [15].

В ряде литературных источников описана семейная форма WPW, где данная патология передается по аутосомно-доминантному типу и вызвана мутацией в гене PRAKG2 (7q3) [16-18]. Сочетание WPW и ГКМП у одного пациента было представлено Gollob MH и Roberts R [19]. Открыта мутация Arg302Gln в гене PRKAG2. Эта миссенс мутация приводит к замене аргинина на глутамин в положении 302 (Arg302Gln) [20].

В литературе описаны случаи семейного WPW при наличии данной мутации, который может проявляться как в сочетании с ГКМП, так и с поражением атриовентрикулярного соединения. В литературе представлены также мутации в генах эндотелина, нейрогулина и NKX2-5, сопровождающиеся электрокардиографическими проявлениями семейного WPW [21].

Другая миссенс мутация Arg531Gln в гене PRKAG2 также ассоциирована с семейным WPW, не сопровождающимся ГКМП [22]. Мутация этого гена не подтверждается при спорадических случаях WPW. Однако сочетание спорадического случая WPW с ГКМП подтверждает в 10% случаев наличие мутантного гена PRKAG2 (изменения в 9 экзоне) [23]. Кроме того, согласно данным литературы, можно говорить о плейотропном действии гена, поскольку его мутации обнаруживаются и при редком ритме, нарушениях внутрижелудочковой проводимости и при укороченном сегменте PQ [24].

Мутантный ген PRKAG может обусловить и появление ФП, нередко сочетающейся с синдромом измененного интервала QT, нередко с синдромом Бругада [25][26]. Представлены в литературе случаи ФП, ассоциированные с мутацией в гене PRKAG и сочетающиеся с ГКМП, семейной формой WPW [27]. Описаны формы ФП, в т.ч. синдром слабости синусового узла, вариант тахи-брадикардии, при котором выявлены ассоциации с полиморфизмом гена ADRB1, гена SCN5A [28].

Несмотря на то, что найден ген PRKAG2, мутации в котором вызывают нарушение нормального эмбрионального развития, есть исследования, показавшие пациентов с WPW синдромом, у которых мутации не обнаружено. Интересна семья, в которой у сибсовсестер диагностирован WPW (лево-латеральный дополнительный пучок проведения). Остальные родственники в этой семье были здоровы. Клинические проявления WPW в виде различных нарушений ритма были разнообразны [29][30].

В литературе также представлены 2 семьи (всего 70 человек): 57 и 13 человек с полноценным инструментальным и молекулярно-генетическим обследованием. Секвенирование генома членов этих семей идентифицировало мутацию в гене PRKAG2 у здоровых и больных родственников. 23 родственника из первой семьи и 8 родственников из второй семьи на электрокардиограмме имели WPW, нередко сочетающийся с ГКМП [31].

Заключение

Изучение генетических ассоциаций WPW — это возможность проведения ранней диагностики скрытых форм заболевания и основа персонифицированного прогноза. Генотипирование генов PRKAG2 и PRKAG3 потенциально могло бы выявить этиологию формирования WPW с точки зрения молекулярной биологии, но также необходимы дальнейшие исследования для объяснения функциональной роли данных генов в специфическом патогенезе WPW. Результаты молекулярногенетических исследований могут использоваться при генетическом прогнозировании течения заболевания, развития его симптомов и манифестации.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.