Оценка ассоциации полиморфизма гена АСЕ с острым коронарным синдромом у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию

В Российской Федерации сердечно-сосудистые события были и остаются на первом месте по уровню заболеваемости и смертности, несмотря на уже достигнутые успехи в диагностике и лечении [1]. Последнее десятилетие активное развитие получили различные методы рентген-эндоваскулярной хирургии, схемы медикаментозного лечения, но несмотря на это, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний остается высокой [2]. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) внесла свои коррективы в тяжесть течения заболевания, ведение и лечение упомянутой группы пациентов, что обусловливает актуальность этой проблемы [3]. Сочетание острого коронарного синдрома (ОКС) и перенесённой COVID-19 сформировало новый фенотип заболевания и побудило к поиску новых возможностей предотвращения осложнений у пациентов с этими нозологиями.

Не существует идеального метода, способного предотвратить или предсказать тяжесть течения, индивидуальный риск острых осложнений у пациентов с ОКС и COVID-19 в анамнезе. Клиникоанамнестические данные дают возможность понять лишь часть имеющегося риска у пациента [4]. Поэтому стали рассматриваться генетические маркеры как факторы, потенциально влияющие на сердечно-сосудистые события, их развитие, тяжесть течения. Так, например, определенные пациенты лучше реагируют на лечение и кардиореабилитацию, а у кого-то чаще случаются осложнения.

Особое внимание у данной когорты пациентов уделяется гену АСE (ангиотензинпревращающий фермент) [5]. Ген ACE расположен на 17-й хромосоме в положении 17q23.3 [5]. Соматический изофермент ангиотензинпревращающего фермента экспрессируется во многих тканях, включая эндотелиальные клетки сосудов, почечные эпителиальные клетки, тестикулярные клетки Лейдига и др. ACE кодирует белок, состоящий из 732 аминокислот. Также известно, что ACE — это дипептидилкарбоксипетидаза, которая в т.ч. регулирует ренин-ангиотензинальдостероновую систему, тем самым контролируя артериальное давление [5].

В результатах большого количества исследований определяются ассоциации варианта нуклеотидной последовательности (ВНП) rs1799752 (I/D) гена ACE с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями [6].

Таким образом, целью настоящего исследования стало выявление и оценка ассоциации ВНП rs1799752 (I/D) гена ACE с ОКС у пациентов, перенесших COVID-19.

Материал и методы

Клинико-анамнестические характеристики

Дизайн исследования: в проспективное когортное сравнительное исследование двух параллельных групп были включены 100 больных с ОКС и перенесенной COVID-19 (наличие положительного мазка полимеразной цепной реакции (ПЦР) в анамнезе, повышенное содержание IgG в крови). Основную группу составили 50 женщин и 50 мужчин. Средний возраст женщин составил 59,5±7,2 лет, мужчин — 53,5±9,3 лет. Группу контроля составили 200 пациентов с ОКС без перенесенной COVID-19 в анамнезе, сопоставимых по полу и возрасту. Группа контроля была набрана до появления COVID-19 в Российской Федерации (в 2016-2017гг). Все пациенты поступали в региональный сосудистый центр № 7 ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» г. Новосибирска. От каждого пациента было получено информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с Хельсинкской декларацией. Диагноз ОКС устанавливался по совокупности критериев, предложенных и установленных Российским кардиологическим обществом (РКО) и в соответствии с обновленными клиническими рекомендациями Минздрава России от 2020г.

Из исследования исключались пациенты с любой онкологической патологией, тяжелой печеночной и почечной недостаточностью, инсулин-зависимым сахарным диабетом 1 и 2 типа, воспалительными заболеваниями печени, почек, эндокринных желез, половых органов, психическими расстройствами, алкоголизмом, токсикоманией, ВИЧ.

Первую запись электрокардиограммы (ЭКГ) пациенту проводила бригада скорой медицинской помощи в момент начала первых симптомов заболевания, а затем дежурная служба регионального сосудистого центра в составе кардиолога, рентгенэндоваскулярного хирурга и анестезиолога-реаниматолога на протяжении всего периода лечения в стационаре. ЭКГ записывалась в 12 стандартных отведениях с помощью шестиканального аппарата Megacart (SiemensElema АВ, Германия). По ЭКГ определяли динамику, локализацию и стадию ОКС.

Селективную коронарографию проводили по методике F. М. Sones (1959) и М. Judkins (1967) на 1-3 сут. от развития симптомов острого инфаркта миокарда (ИМ) на ангиографической установке «CAS10» General Electric optima igs 330 (США) с фиксацией изображения на компьютере. Всем пациентам ставились коронарные стенты с лекарственным покрытием сиролимус фирмы Meril Biomimi, система доставки быстрой смены rapid exchange (RX) с раздуваемым полуподатливым баллоном, минимально выходящим за пределы стента.

Также всем пациентам с ОКС и COVID-19 в анамнезе при поступлении были проведены холтеровское мониторирование ЭКГ и все остальные лабораторные исследования согласно стандарту обследования ОКС.

У 100 исследуемых пациентов определяли ВНП rs1799752 гена ACE с помощью ПЦР.

Минимальный объем выборки пациентов с ОКС был рассчитан по формуле, приведенной ниже:

где p — ожидаемое значение вероятности случайного события, w — ширина доверительного интервала (ДИ) для значения вероятности.

По этой формуле минимальный объем выборки пациентов с ОКС равен 92 человека.

Влияние анамнестических, клинических, молекулярно-генетических показателей, технологий лечения оценивалось по методике отношения шансов (ОШ). Статистический анализ проводился с помощью пакета программ SPSS 17.0.5.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России (протокол № 152 от 25.05.2023г, г. Новосибирск).

Результаты

Всем пациентам определяли ВНП rs1799752 гена ACE с помощью ПЦР, по результатам которого генотип ID выявлен у 44 (44%) пациентов, генотип II — у 30 (30%), генотип DD — 26 (26%), соответственно. В контрольной группе: генотип II — 45 (22,5%), генотип ID — 123 (61,5%), генотип DD — 32 (16,0%), соответственно.

С разделением по полу, в исследуемой группе у мужчин частота генотипа II — 13 (26,0%), генотипа ID — 24 (48,0%), генотипа DD — 13 (26,0%). В контрольной группе у мужчин частота генотипа II составила 24 (20,7%), генотипа ID — 73 (62,9%), генотипа DD — 19 (16,4%). У женщин в исследуемой группе частота генотипа II — 17 (34%), генотипа ID — 20 (40,%), генотипа DD — 13 (26,0%). В контрольной группе у женщин частота генотипа II cоставила 21 (25,0%), частота генотипа ID — 50

(59,5%), частота генотипа DD — 13 (15,5%). То есть носительство гетерозигот как в исследуемой группе, так и в группе контроля было существенно выше гомозигот. Такой же результат получился и при разделении по гендерному признаку. При сравнении частот генотипов rs1799752 гена АСЕ в группах с ОКС с COVID-19 и ОКС без COVID-19 получены статистически значимые различия (р=0,013). В группе с ОКС с COVID-19 реже встречается носительство гетерозиготного генотипа (p=0,005) и имеется накопление носителей гомозиготного генотипа DD (частота выше в 1,6 раза; 26% vs 16%; р=0,044). Распределение частот генотипов в основной группе соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (Chi2 =0,64). Частоты генотипов в исследуемых группах представлены в таблице 1.

Клинико-анамнестическая характеристика ОКС у пациентов, перенесших COVID-19, и группы сравнения представлена в таблице 2.

По данным анамнеза, до развития ОКС, острый ИМ в анамнезе имели 7 (7%) пациентов и 12 (6%) пациентов из группы контроля, из них операция чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики была у 9 (9%) и 6 (3%), соответственно

(ОШ 0,083 (95% ДИ: 0,024-0,340)). Операция аортокоронарного шунтирования проводилась одному пациенту (1%) и четырем пациентам из группы контроля (2%) (ОШ 0,910 (95% ДИ: 1,041-1,282)).

По результатам коронароангиографии, проведенной в условиях регионального сосудистого центра, однососудистое поражение коронарного русла наблюдалось у 72 (72%) пациентов с ОКС и перенесенной COVID-19 и 68 (34%) человек из группы контроля (ОШ 1,95 (95% ДИ: 1,7-3,59)). А многососудистое поражение имелось у 28 пациентов (28%) и 25 па-

циентов контрольной группы (25,5%) (ОШ 1,1 (95% ДИ: 0,93-3,6)). Таким образом, у пациентов с ОКС и COVID-19 чаще всего наблюдалось однососудистое и многососудистое поражение коронарных артерий, а также в анамнезе преобладала артериальная гипертензия, операции чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики со стентированием и ИМ, в сравнении с группой контроля.

Обсуждение

В нашем исследовании чаще всего наблюдалось носительство генотипа ID rs1799752 гена АСЕ как в исследуемой группе, так и в контрольной. Это сопоставимо с исследованиями других научных групп. Так, например, у томских учёных в изучении частоты полиморфизма гена АСЕ с сердечно-сосудистыми осложнениями у пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства, также частоты генотипов ID (44%) оказались выше, чем II (25%) и DD (31%) [7]. В исследовании продемонстрировано, что носительство полиморфизма ID ассоциировано с риском развития острых клинических осложнений плановых операций, в т.ч. и тромбоза стентов.

Кроме того, в других исследованиях генотипы АСЕ показали ассоциацию с тяжестью течения COVID-19 (ОШ =0,31, ОШ =0,37 для rs2074192 и rs1978124 и ОШ =2,67, ОШ =2,70 для rs2106809 и rs2285666, соответственно) [8]. В госпитализированной группе не показано ассоциации с заболеванием I/D полиморфизма гена АСЕ (p<0,05) [8].

В исследовании PROGRESS не было выявлено связи между ИМ и генотипами ACE [9]. Авторы изучали расовые особенности и не увидели связи как с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и с цереброваскулярной патологией [9].

Неоднозначные результаты научных исследований еще раз доказывают, что влияние на тяжесть развития заболеваний оказывает не один полиморфизм гена, такой как ID гена ACE, а их множество. Существенно ограничивает интерпретацию результатов тот факт, что в подавляющем большинстве исследований используется подход подбора отдельных генов-кандидатов. Возможно, в будущих исследованиях, где будут исследоваться полиморфизмы всего генома (GWAS) у большей выборки людей, разных мест проживания, рас, возрастов, результаты будут более показательны.

Заключение

ВНП rs1799752 (I/D) гена ACE ассоциирован с ОКС у пациентов, перенесших COVID-19.

Отношения и деятельность. Молекулярно-генетический фрагмент исследования выполнен в рамках бюджетной темы рег. № 122031700094-5.