Эффективность антагониста кальция амлодипина в терапии солечувствительной артериальной гипертензии у больных с различным генетическим статусом

Течение солечувствительной артериальной гипертензии (АГ) имеет ряд особенностей. У солечувствительных пациентов отмечается исходно более высокий уровень артериального давления (АД), а также тенденция к развитию резистентной гипертонии [1]. Особенности патогенеза, а также течения солечувствительной АГ предполагают персонифицированный подход к лечению.

Индивидуальная генетическая изменчивость может частично объяснить различие в чувствительности к антигипертензивным препаратам и должна учитываться в прогнозировании их терапевтической эффективности [2-4].

Проведено изучение у 768 пациентов локусов/ SNP, связанных с АГ, и оценка их взаимосвязи с гипотензивным эффектом монотерапии атенололом или гидрохлоротиазидом. Выявлено, что из генотипов 37 локусов только 3 были связаны с реакцией АД на атенолол (P<0,01) и гидрохлоротиазид (P=0,0006 для систолического АД; P=0,0003 для диастолического АД). Более выраженная связь была прослежена у белых пациентов, чем у чернокожих [5].

Известно, что варианты GRK4 связаны с нарушением экскреции Na. Установлено, что АД может зависеть от полиморфизмов GRK4, которые связаны с активностью АТ1-рецепторов. GRK4 экспрессиру-

ется в гладкомышечных клетках сосудов аорты, а гетерологичная экспрессия варианта GRK4γ p.Ala142Val увеличивает экспрессию белка рецептора AT1 и увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция. Терапевтическая опосредованность однонуклеотидных полиморфизмов GRK4 была выявлена в исследовании, в котором 3 группы афроамериканцев получали амлодипин, рамиприл или метопролол. Мужчины с генотипом p.Ala142Val реже реагировали на метопролол, особенно если у них также был вариант p.Arg65Leu. В ранее проведенных исследованиях гетерозиготы 65Leu/142Val был показан низкий эффект лечения атенололом [6][7].

Цель представленного исследования — изучить эффективность антагониста кальция амлодипина в терапии солечувствительной АГ у больных с различными полиморфизмами гена AGTR2: 1675 G>A среди жителей г. Москвы.

Материал и методы

В исследование включены 96 пациентов с гипертонической болезнью 1 степени, 1 стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) низкий. Исследование проведено на базе поликлинического отделения Городской клинической больницы № 13 г. Москвы. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты подписали информированное согласие. Распределение пациентов по полу: 53 мужчины и 43 женщины.

Средний возраст пациентов 42,7±5,2 года. Критерием исключения являлось наличие вторичной АГ, 2-3 стадии гипертонической болезни, беременность, лактация, постменопауза, курение, злоупотребление алкоголем, также исключались те, у кого были отмечены нежелательные побочные явления на фоне терапии амлодипином ранее. До включения в исследование пациенты не принимали регулярно антигипертензивную терапию в течение 3 мес. Далее всем пациентам выполнялось определение чувствительности к солевой нагрузке АД по методу M. H. Weinberger и, исходя из результатов данного тестирования, производилось разделение участников на солечувствительных и солерезистентных.

При скрининговом обследовании пациентов на выявление порога вкусовой чувствительности к поваренной соли у пациентов с АГ 1 стадии, 1 степени, низким риском ССО в возрасте 25-50 лет из 412 человек 132 человека (32%) имели высокий порог, 280 человек (68%) нормальный и низкий порог. Для дальнейшего генетического анализа в исследование были включены 96 пациентов с впервые выявленной АГ 1 степени, 1 стадии, низкого риска ССО, 53 мужчины и 43 женщины, средний возраст 36 (25-50) лет. Критерии включения: впервые выявленная АГ 1 степени, 1 стадии, низкого риска ССО, отсутствие регулярной гипотензивной терапии в течение 3 мес. перед включением, возраст 25-50 лет.

Критерии не включения: вторичная гипертония, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, заболевания почек, печени, сахарный диабет I и II типов, беременность, лактация, менопауза, табакокурение, злоупотребление алкоголем, нежелательные побочные явления на фоне терапии амлодипином в анамнезе. Группу контроля для генетического анализа составили 30 здоровых людей (табл. 1).

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Исследование предполагало 6 визитов, подробное описание представлено ниже.

На визите «1» (день 0) всем пациентам проводилось исследование на биоимпедансометре «АВС-01 Медасс» для оценки жидких сред организма и наличия скрытых отёков. На 5 дней назначалась диета с содержанием пищевого натрия 10-12 г/сут.

На визите «2» (6 день диеты с высоким содержанием пищевого натрия) пациентам проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с оценкой параметров и определение экскреции суточного натрия мочи при помощи ионоселективных электродов (для определения соблюдения диетических рекомендаций употребления соли). На последующие 5 дней назначалась диета с содержанием пищевого натрия 3-5 г/сут. На визите «3» (6 день диеты с низким содержанием пищевого натрия) пациентам проведен СМАД с оценкой параметров и определение экскреции суточного натрия мочи. По данным параметров СМАД на фоне диеты с повышенным и пониженным содержанием соли пациенты были разделены на две группы: чувствительные к соли (со снижением показателей АД на ≥10 мм рт.ст. на фоне диеты с низким содержанием натрия) и не чувствительные к соли (снижение параметров АД на фоне диеты незначительное). Больным назначалась диета с низким содержанием пищевого натрия на 14 дней. Контроль АД осуществлялся домашним мониторированием АД с ведением дневника самоконтроля АД.

На визите «4» (26 день) было установлено, что 6 пациентов, чувствительных к соли, достигли цифр АД <140/90 мм рт.ст. Результат зафиксирован по дневнику самоконтроля АД. Пациентам, не достигшим целевых значений АД, был рекомендован прием амлодипина 2,5 мг 1 раз/сут. в течение 14 дней. Контроль АД осуществлялся ведением дневника самоконтроля АД.

На визите «5» (40 день) — 24 (46%) пациента, чувствительных к соли, достигли АД ниже 140/90 мм рт.ст. (по данным дневника самоконтроля АД). Проведена оценка приверженности терапии и соблюдению диеты. Диету с низким содержанием пищевого натрия продолжали соблюдать 14 (27%). 10 (19%) пациентов нарушали диету 3 и более раз в нед., что оценивалось нами как несоблюдение диеты. 22 (54%) пациентам, не достигшим целевых значений АД, доза амлодипина была повышена до 5 мг/сут. с рекомендацией дальнейшего соблюдения диеты с низким содержанием пищевого натрия. У больных, не чувствительных к соли, снижение АД <140/90 мм рт.ст. отмечено у 8 (18%) человек. 36 (82%) больным, не достигшим снижения АД <140/90 мм рт.ст., было рекомендовано увеличение дозы амлодипина до 5 мг/сут. Приверженность к лечению оценивалась методом счета препарата на каждом визите.

На визите «6» (90 день) пациентам проведен СМАД и определение генетического профиля. Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в лаборатории «Клиника новых медицинских технологий АрхиМед” г. Москвы на амплификаторах с детекцией результатов в режиме реального времени: ДТ лайт и ДТ-96 с использованием приборов (серии ДТ) и специализированного программного обеспечения производства общества с ограниченной ответственностью «НПО ДНКТехнология». Использовали набор реактивов для определения полиморфизмов гена AGTR2 (G1675A). По данным проведенного нами анализа литературы аналогичное генотипирование по исследуемым генам у пациентов с гипертонической болезнью и различной чувствительностью к соли ранее не проводилось (рис. 1).

Результаты исследования статистически обработаны с помощью программного обеспечения Statistika 10.0. Количественные показатели представлены в виде среднего значения (М) ± стандартное отклонение S или медиана, 25 и 75 процентиль. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Для сравнения частот аллелей и полиморфизмов генов в группах пациентов чувствительных и не чувствительных к соли использовался критерий χ2.

Результаты

Анализ групп пациентов, чувствительных к соли (52 пациента) и не чувствительных к соли (44 пациента), показал, что группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам (возрасту,

полу, индексу массы тела, показателям липидного спектра и уровня глюкозы крови, офисных показателей АД, массе миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии).

Соблюдение диеты с низким содержанием пищевого натрия (<5 мг/сут.) в течение 14 дней позволило 6 пациентам (4 мужчины и 2 женщины), чувствительным к соли, достигнуть снижения АД

<140/90 мм рт.ст. без антигипертензивной терапии. Полученные данные свидетельствуют об эффективности низкосолевой диеты в снижении АД у пациентов, чувствительных к соли, что определяет целесообразность определения солечувствительности пациентов-гипертоников. Остальным пациентам, независимо от чувствительности к соли, потребовалось назначение антигипертензивной терапии, т.к. целевые значения АД достигнуты не были. Исследование выявило низкую комплаентность к соблюдению диеты с низким содержанием пищевого натрия. 20 больных, чувствительных к соли, либо не соблюдали диету систематически, либо нарушали ее более 3 раз в нед. (табл. 2).

Анализ проведенной антигипертензивной монотерапии амлодипином выявил эффективность низких доз (2,5 мг/сут.) в комплексе с соблюдением диеты с низким содержанием пищевого натрия у пациентов, чувствительных к соли. Достижение целевых значений АД подтверждено данными дневника самоконтроля АД и параметрами СМАД.

Антигипертензивная монотерапия амлодипином сопровождалась снижением параметров СМАД в обеих группах с различной чувствительностью к соли. Через 3 мес. терапии достоверно значимых различий между показателями СМАД в группах отмечено не было (табл. 3).

При оценке динамики параметров СМАД до и после лечения амлодипином подтверждена его более достоверно значимая антигипертензивная эффективность у пациентов, чувствительных к соли, в сравнении с пациентами, не чувствительными к соли, по величине и скорости утреннего подъёма АД, вариабельности АД и суточного индекса систолического и диастолического АД. У 50% пациентов, чувствительных к соли, до начала медикаментозной терапии отмечено недостаточное снижение ночного АД по СМАД. Среди пациентов, не чувствительных к соли, недостаточное снижение ночного АД по СМАД отмечено у 45%. На фоне антигипертензивной терапии амлодипином в течение 3 мес. отмечен переход пациентов с «non-dipрers» в «dipрers». С большим эффектом в группе пациентов, чувствительных к соли.

Была выявлена ассоциация генотипа GG гена AGTR2 с гипотензивной эффективностью низкосолевой диеты и терапии амлодипином у солечувствительных больных с АГ и низким риском ССО. Генотипирование пациентов выявило, что носительство аллеля G гена AGTR2 ассоциировано с более высоким антигипертензивным эффектом амлодипина (рис. 2).

Обсуждение

Предыдущие полногеномные ассоциативные исследования и исследования стратегии геновкандидатов выявили множество генов и вариантов, связанных с антигипертензивным ответом. Например, некоторые гены участвуют в функции ионных каналов, таких как субъединица потенциалзависимого кальциевого канала альфа1С (CACNA1C), которая, как установлено, связана с антигипертензивным ответом на блокаторы кальциевых каналов
(БКК) [8].

У солечувствительных пациентов АГ амлодипин показал более выраженный гипотензивный эффект, по сравнению с группой солерезистентных пациентов, что позволяет рекомендовать применение амлодипина в качестве монотерапии у солечувствительных гипертоников.

AGTR2 рецептор стимулирует вазодилатацию и натрийурез с помощью аутокринного каскада, включая брадикинин, оксид азота и циклический GMP (гуанозинмонофосфат). Было обнаружено, что рецептор AGTR2 участвует в продукции NO, вазодилатации, контролирует простагландины, которые играют роль в регуляции кровяного давления. Изменения в генах ангиотензиновых рецепторов AGTR1 (А1166С) и AGTR2 (G1675A) влияют на повышение активности ренин-ангиотензиновой системы, что позволяет с успехом использовать в терапии таких пациентов группы препаратов, ингибирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Нами было выявлено, что у солечувствительных больных АГ с генотипом GG гена AGTR2 имеет место высокая эффективность достижения целевого уровня АД на фоне диеты с ограничением соли и малых доз амлодипина — 2,5 мг. Эффективность амлодипина у носителей аллеля G гена AGTR2 подтверждалась динамикой показателей СМАД.

Исследование, проведенное в Китае с участием 1953 пациентов с АГ, изучало эффективность БКК, сартанов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, тиазидных диуретиков и бета-блокаторов. В исследовании было генотипировано 11 генетических вариантов, связанных с антигипертензивным ответом. Эти варианты были локализованы в 9 генах, включая 3 гена, участвующие в ренин-ангиотензинальдостероновой системе (AGT, AGTR1, ACE2), 2 генах, участвующих в ионных каналах (CACNA1C, NEDD4L), 3 генах, связанных с сосудистыми функциями (NR1H3, PTPRD, MMP3) и гене ADD1. Было установлено, что у китайских пациентов с АГ вариант промотора NR1H3 rs11039149A>G был связан с ответом систолического АД на монотерапию БКК, а пациенты с АГ с генотипом rs11039149AG в гене NR1H3 имеют значительно худший контроль систолического АД в ответ на монотерапию БКК [9].

Исследование, проведенное с участием 86 пациентов с солечувствительной АГ, выявило эффективность применения комбинированной терапии периндоприлом и амлодипином в качестве антигипертензивной терапии c достижением целевых значений АД у >87% участников исследования в течение 6 мес. [10].

В многоцентровых клинических исследованиях при оценке генетических маркеров также не учитывалась разнородность групп по различным параметрам. Получение противоречивых результатов исследований по ассоциации генотипов с эффективностью лекарственных препаратов позволяет предположить, что, помимо известных генов, участвующих в регуляции АД, есть гены-кандидаты, функции которых в настоящее время до конца не исследованы. Определение генетической предрасположенности к эффективности антигипертензивной терапии имеет большое прогностическое значение, позволяя оптимизировать подбор терапии как на начальном этапе, так и при лечении рефрактерной гипертензии. Необходимо проведение исследований по изучению эффективности гипотензивных препаратов у пациентов с различными полиморфизмами генов, что в конечном итоге позволит персонифицировать терапию.

Заключение

На основании данных проведенного исследования была выявлена терапевтическая антигипертензивная эффективность монотерапии амлодипином на фоне низкосолевой диеты у пациентов с полиморфизмом GG гена AGTR2. Полученные результаты определяют необходимость проведения исследований по изучению эффективности гипотензивных препаратов у пациентов с различными полиморфизмами генов, что в конечном итоге позволит персонифицировать терапию.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.