Прогностическая роль фибрилляции предсердий у пациентов с некомпактной кардиомиопатией

Некомпактная кардиомиопатия (НКМП) — редкое заболевание левого и/или правого желудочков с наличием двухслойной структуры миокарда, характеризующееся более толстым эндокардиальным слоем с выраженными трабекулами и глубокими межтрабекулярными углублениями и более тонким уплотненным эпикардиальным слоем [1]. Эта форма кардиомиопатии до настоящего времени вызывает много споров среди ведущих мировых экспертов. Американская кардиологическая ассоциация (AHA) считает НКМП генетической кардиомиопатией [2], в то время как Европейским обществом кардиологов (ESC) НКМП принята как "неклассифицируемая кардиомиопатия" [3].

Распространенность НКМП точно не известна и составляет примерно от 0,014% до 1,3% среди взрослых пациентов при проведении эхокардиографического исследования [4]. Оценка распространенности зависит от метода исследования и от критериев диагностики, используемых при визуализации сердца. В Kovacevic-Preradovic T, et al. сообщалось о распространенности 3% фенотипа НКМП среди 960 пациентов старше 18 лет с симптомами сердечной недостаточности (СН), причем большинство исследуемой популяции были мужчины [5].

Пациенты с НКМП имеют широкий спектр клинических проявлений — от бессимптомной формы до симптомов тяжелой СН, от клинически незначимых нарушений ритма до жизнеугрожающих аритмий, фибрилляции предсердий (ФП) и тромбоэмболических осложнений (ТЭО).

ФП является наиболее распространенной суправентрикулярной аритмией, встречающейся примерно у 25-30% пациентов с НКМП. По данным исследования Stöllberger C, et al. из 102 пациентов с НКМП, диагностированных с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ), у 15% была выявлена постоянная форма ФП [6]. В нескольких исследованиях сообщалось о распространенности ФП при НКМП от 1 до 29% [7]. В исследовании Stöllberger C, et al. сообщалось, что у пациентов с НКМП возникновение ФП является предиктором кардиальной смертности (отношение рисков (ОР) 3,26), особенно если она связана с наличием у пациентов симптомов СН и нервно-мышечных расстройств [8].

Факторы риска (ФР) неблагоприятных событий у пациентов с НКМП и ФП до настоящего времени не были достаточно оценены. Исследования Stöllberger С, et al. обнаружили, что пациенты с НКМП, у которых развивается ФП, имели более высокую распространенность клапанных аномалий, более обширную зону некомпактного миокарда и худшую систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), чем пациенты без ФП [6][8].

Патофизиологические механизмы ФП при НКМП обусловлены, с одной стороны, морфологическими особенностями, лежащими в основе некомпактного миокарда, с наличием глубоких межтрабекулярных углублений, вызывающих застой крови, что может привести к образованию тромбов даже при отсутствии желудочковой дисфункции [9]. С другой стороны, структурные изменения, обусловленные дилатацией предсердий из-за систолической дисфункции и недостаточности атриовентрикулярных клапанов могут способствовать развитию ФП [6]. Сопутствующая миопатия и/или изменение ионных каналов также являются предполагаемыми причинами возникновения ФП у пациентов с НКМП [10].

Цель настоящего исследования: оценить прогностическую роль ФП как предиктора неблагоприятных событий и исходов в когорте пациентов с НКМП.

Материал и методы

В РНПЦ "Кардиология" в течение 3 лет (медиана 36 мес. (от 6 до 72)) проспективно наблюдались 216 пациентов с НКМП (140 мужчин и 76 женщин, медиана возраста 39 (30; 50) лет), из них у 98 (45,4%) диагностирован изолированный фенoтип, у 104 (48,1%) лиц — дилaтaциoнный фенoтип; у 14 (6,5%) — гипертрoфический фенoтип. Систолическая дисфункция ЛЖ при включении в исследование (фракция выброса (ФВ) ЛЖ <50%) выявлена у 134 (62%) пациентов по данным ЭхоКГ и у 141 (65,3%) лица по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца.

У 54 (25%) обнаружена ФП, у остальных 162 (75%) ФП не выявлена. У 18 пациентов регистрировалась пароксизмальная форма ФП, у 16 — персистирующая и у 20 — постоянная форма ФП.

Критериями включения в исследование были следующие характеристики: наличие критериев некомпактного миокарда по данным двух методов визуализации: ЭхоКГ-критериев Jenni R, et al. [11], включающих соотношение некомпактного (NC) и компактного (C) слоев NC/C >2,0 в конце систолы; многочисленных чрезмерно выдающихся трабекул и глубоких межтрабекулярных углублений; наличия >2 трабекулярных углублений, снабжаемых внутрижелудочковой кровью по данным цветного допплеровского анализа; МРТ-критериев (S. Petersen) при конечно-диастолическом соотношении NC/C ≥2,3 в одном из сегментов ЛЖ по длинным осям МРТ-изображения [12] и доли некомпактного миокарда >20%, согласно критериям А. Jaquier [13]. Пациентов не включали в исследование, если они: 1) были в возрасте младше 18 лет на момент включения в исследование; 2) перенесли тромбоэмболические события до включения в исследование; 3) исходно были с симптомами хронической СН (ХСН) функционального класса (ФК) III-IV по NYHA. Все участники дали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Клинико-инструментальное обследование помимо стандартных методов обследования (осмотр, сбор индивидуального и семейного анамнеза, электрокардиография, суточное мониторирование электрокардиограммы по Холтеру) выполняли ЭхоКГ и МРТ с отсроченным контрастированием. Эхокардиографическое исследование проводилось на сканере экспертного класса IE-33 фирмы PHILIPS и Vivid 7 фирмы General Electric в соответствии с объединенными рекомендациями Американского эхокардиографического общества и Европейской ассоциации эхокардиографии по количественной оценке структуры и функции камер сердца [14].

МРТ проводили на магнитно-резонансном томографе Magnetom Aera 1,5 Т (Siemens, Германия) с использованием катушек Body 18 и электрокардиографической синхронизацией. Протокол МР-сканирования включал градиент-эхо последовательности с яркой кровью в кино-режиме (True Fast Imaging with Steady-state Precession) для морфологической и функциональной оценки, градиент-эхо последовательности инверсия-восстановление (Phase-Sensitive Inversion Recovery) с отсроченным контрастированием через 10 мин. При контрастировании внутривенно вводили парамагнитное контрастное средство на основе гадолиния Gd DTPA-BMA (омнискан, GE Healthcarе Nycomed) в расчете 0,1 ммоль/ кг. Изображения анализировали на удаленной рабочей станции с использованием оригинального программного обеспечения для МРТ-исследования сердца (Syngo.via — Siemens, Германия).

За период наблюдения из общего числа пациентов с НКМП (n=216) у 98 (45,4%) были зарегистрированы неблагоприятные события и исходы, в т.ч. у 16 (7,4%) лиц — желудочковые тахиаритмии, включая внезапную сердечную смерть (ВСС) аритмогенного генеза с успешной реанимацией и имплантацией кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) — у 12 (5,6%) лиц, у 62 (28,7%) пациентов ХСН прогрессировала до ФК III-IV по NYHA, ТЭО — у 20 (9,3%) исследуемых.

Включенные в исследование пациенты принимали бетa-aдренoблoкaтoры (73,6%), aнтaгoнисты aнгиoтензинпреврaщaющегo ферментa/блoкaтoры рецептoрoв aнгиoтензинa II (39,4%), сaкубитрил/вaлсaртaн (21,8%), петлевые диуретики (24,1%), aнтaгoнисты минерaлoкoртикoидных рецептoрoв (48,1%), дигoксин (3,2%), непрямые aнтикoaгулянты (ривароксабан) (24,5%) и вaрфaрин (12,9%). Показаниями к антикоагулянтой терапии были: наличие ФП, тромбоэмболических событий в анамнезе, тромб ЛЖ и ФВ ЛЖ <40%.

Конечные точки исследования. Конечные точки исследования включали:

1) Прогрессирование ХСН, требующее госпитализации;

2) Жизнеугрожающие желудочковые тахиаритмии (устойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ)/фибрилляция желудочков, требующие имплантации ИКД, ВСС аритмогенного генеза с успешной реанимацией);

3) Тромбоэмболические события (тромбоэмболический инсульт, внутрисердечный тромбоз, тромбоэмболия периферических артерий).

Статистический анализ. Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью пакетов STATISTICA-12 и SPSS-23. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Проверка нормальности распределения количественных признаков в отдельных группах сравнения проводилась с использованием критериев Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка.

Для сравнения центральных параметров групп использовались параметрические и непараметрические методы: критерий хи-квадрат Пирсона с поправкой Йейтса, критерий Манна-Уитни, медианный критерий. Дескриптивные статистики в тексте представлены как медиана и межквартильный размах (Ме [IQR]) для количественных показателей. Качественные показатели представлены частотами и процентами. Анализ взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя и одним (при однофакторном анализе) или подмножеством (при многофакторном) количественных и качественных признаков проводился с использованием модели логистической регрессии.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов с НКМП с наличием и отсутствием ФП при включении в исследование представлена в таблице 1.

Сравнительный анализ между группами пациентов с и без ФП показал значимые различия по возрасту (p=0,0282), ФК ХСН по NYHA (p=0,0002) и ряду структурно-функциональных параметров. Установлено, что в группе лиц с наличием ФП по данным ЭхоКГ наблюдалась дилатация левого предсердия (ЛП), что коррелировало с показателями передне-заднего раздела (ПЗР) ЛП (p=0,00002) и индексом объема ЛП (иОЛП) (p=0,0004), и выраженная систолическая дисфункция ЛЖ (p=0,0007). По данным МРТ с отсроченным контрастированием у пациентов c ФП наблюдалось более выраженное снижение систолической функции ЛЖ (p=0,0048) и чаще обнаруживался фиброз миокарда (p=0,005), c большим процентом объема, что статистически значимо отличалось от группы без ФП (p=0,0045).

За период наблюдения (медиана 36 мес. (от 6 до 72)) зарегистрированы неблагоприятные сердечно-сосудистые события (табл. 2).

Как представлено в таблице 2 в группе иследуемых с ФП чаще регистрировалась ХСН, требующая госпитализации (p=0,002), и значимо чаще выявлялись ТЭО (p=0,002) в виде кардиоэмболического инсульта (p=0,019) и внутрисердечного тромбоза (p<0,001). Межгрупповой сравнительный анализ не показал статистически значимых различий в развитии желудочковых тахиаритмий (p=0,9977). В группе пациентов с устойчивой ЖТ у 12 из 16 (75%) было зарегистрировано ВСС с успешной реанимацией и последующей имплантацией ИКД. В группе пациентов с ТЭО у 5 из 20 (25%) наблюдалось сочетание инсульта тромбоэмболического генеза с периферическими тромбозами, у 1 (5%) исследуемого регистрировали одновременно эмболический инсульт и тромб ЛЖ.

В нашем исследовании для оценки связи изучаемых ФР с одним из неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ХСН, ЖТ или ТЭО) был применен метод бинарной логистической регрессии, который позволяет проводить расчет вероятности принадлежности конкретного пациента к группе с ХСН, ЖТ или ТЭО. Нами для построения логистических уравнений использовалось 18 количественных и качественных показателей (табл. 1) в самых разнообразных сочетаниях.

На первом этапе для анализа факторов, ассоциированных с неблагоприятными событиями и исходами, был проведен однофакторный регрессионный анализ (табл. 3).

По результатам этого анализа были отобраны наиболее значимые ФР развития неблагоприятных событий. Отбор переменных для включения в модели производился с помощью оценки значимости различий между группами с наличием или отсутствием неблагоприятного события по каждому признаку.

Показатель иОЛП был предварительно категоризирован, для чего был проведен ROC-анализ (рис. 1). За точку отсечения взято значение показателя иОЛП — 43 мл/м² при уровне чувствительности 76% и специфичности 77%. Площадь под ROC-кривой составила 0,801 (доверительный интервал (ДИ): 0,73-0,87). Если показатель иОЛП >43, то категоризированный иОЛП принимает значение 1, если меньше, то 0.

Для оценки связи этих показателей с достижением одной из конечных точек был применен многофакторный метод логистической регрессии с пошаговым включением, который позволяет проводить расчет вероятности принадлежности конкретного пациента к одной из трех групп (прогрессирование ХСН, развитие желудочковых тахиаритмий и ТЭО). Из нескольких десятков уравнений логит-регрессии производился отбор уравнения, имеющего самые высокие значения процента верного предсказания.

Таким образом, было получено уравнение, которое показало практическую значимость и наибольшую предсказательную ценность совокупности предикторов. При оценке уравнения регрессии использовался метод пошагового включения предикторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель.

Многофакторный анализ показал, что наиболее значимыми ФР прогрессирования ХСН являются: ФВ ЛЖ <50% по данным МРТ сердца (β=4,6), наличие ФП (β=2,1) и иОЛП >43 мл/м² (β=1,7) (табл. 4). Полученное уравнение с тремя предикторами обеспечивало уровень конкордации в 84,7%, максимальный модуль стандартизованного коэффициента регрессии, отражающий силу вклада каждого предиктора в риск развития ХСН, был получен у "ФВ ЛЖ <50% по данным МРТ" (4,6), следующий по значимости вклада показатель "наличие ФП" (2,1).

Для оценки качества полученной модели использовалось построение ROC-кривой (рис. 2). Порог отсечения по этой кривой равен 0,44 (чувствительность 81%, специфичность 85%). Оценивалась площадь под ROC-кривой, которая составила 0,906 (95% ДИ: 0,86-0,95). Полученные значения площади указывают на высокое качество данной математической модели для прогнозирования ХСН.

Многофакторный анализ для группы пациентов с желудочковыми тахиаритмиями показал, что наиболее значимыми ФР развития аритмических событий являются ФВ ЛЖ <50% по данным ЭхоКГ (β=1,49) и наличие неустойчивой ЖТ (β=1,24) (табл. 5). Ассоциации ФП с развитием желудочковых тахиаритмий в исследуемой когорте пациентов с НКМП выявлено не было.

Многофакторный анализ в группе пациентов с ТЭО показал, что наиболее значимыми ФР ТЭО являются наличие ФП (β=1,87) и иОЛП >43 мл/м² (β=1,79) (табл. 6). Полученное уравнение с двумя предикторами обеспечивало уровень конкордации в 87,6%, максимальный модуль стандартизованного коэффициента регрессии, отражающий силу вклада каждого предиктора в риск развития ТЭО, был получен у предиктора "наличие ФП" (1,87).

Для оценки качества полученной модели использовалось построение ROC-кривой (рис. 3). Порог отсечения по этой кривой равен 0,5 (чувствительность 60%, специфичность 79%). Оценивалась площадь под ROC-кривой, которая составила 0,821 (95% ДИ: 0,71-0,93). Полученные значения площади указывают на высокое качество данной математической модели для прогнозирования ТЭО.

Таким образом, наличие ФП является значимым независимым ФР прогрессирования ХСН и развития ТЭО.

Обсуждение

В представленном исследовании продемонстрировано, что в когорте пациентов с НКМП ФП встречалось у 54 (25,6%) из 216 пациентов с НКМП и частота неблагоприятных событий, таких как прогрессирование ХСН и ТЭО, была в 8 и 6 раз, соответственно, выше у пациентов с наличием ФП по сравнению с ее отсутствием (p=0,001). Результаты многофакторного анализа показали, что наличие ФП является независимым предиктором риска прогрессирования ХСН, требующей госпитализации (ОР 8,2; 95% ДИ: 2,2-31,3; p=0,0022), и ТЭО (ОР 6,5; 95% ДИ: 2,0-20,8; p=0,0020). Ассоциации ФП с риском жизнеугрожающих аритмий в данной когорте пациентов с НКМП не выявлено.

В настоящее время имеется немного исследований прогностической роли ФП у пациентов с НКМП, при этом анализировались небольшие выборки пациентов. По данным ряда исследований [6][7], ФП была выявлена примерно у 25-30% пациентов с НКМП, что указывает на то, что ФП является довольно распространенной суправентрикулярной аритмией при НКМП. Более того, сообщалось, что ФП ассоциировалась с повышенным риском кардиоваскулярной смерти, в т.ч. смерти от выраженной ХСН и ТЭО [6][7]. В исследовании Stöllberger C, et al. показано, что возникновение ФП у пациентов с НКМП является предиктором кардиальной смертности, особенно, если она связана с ХСН и нервно-мышечными заболеваниями [9].

Повышенное внимание в ранее проведенных исследованиях уделялось ЭхоКГ показателям, ассоциированным с риском развития неблагоприятных событий у пациентов с НКМП, таким как ФВ ЛЖ, иОЛП, конечно-диастолический размер ЛЖ, конечно-систолический размер ЛЖ.

В данной когорте пациентов с НКМП многофакторный анализ показал, что независимыми ФР, ассоциированными с прогрессированием ХСН наряду с ФП, являются также ФВ ЛЖ <50% и увеличение показателя иОЛП.

Результaты исследoвaния сoглaсуются с результатами пoследнегo метaaнaлизa, включавшего 12 исследований и 1028 пациентов с медианой наблюдения 2,5 (2,1; 2,9) года, в котором сообщалось o частоте госпитализаций пo поводу ХСН у пациентов с НКМП, составляющей 3,53 (95% ДИ: 2,5-4,11) на 100 человеко-лет. Регрессионный анализ выявил, что ФВ ЛЖ <50% была независимым предиктором неблагоприятных событий и исходов у пациентов с НКМП (ОР 1,08; 95% ДИ: 1,04-1,11, p<0,001) [15].

В данной когорте из 20 пациентов с ТЭО у 11 (20,4%) была зарегистрирована ФП, у 9 (5,6%) за период наблюдения ФП не была выявлена. Независимыми ФР развития ТЭО в данной когорте по данным многофакторного анализа являются: ФВ ЛЖ <50%, наличие ФП и величина показателя иОЛП >43 мл/м². По данным последнего метаанализа, 3,1% пациентов с НКМП имели ТЭО с частотой 0,55 событий на 100 человеко-лет: у 12 (2,1%) лиц регистрировались эмболические инсульты, у 5 (0,9%) пациентов эмболические транзиторные ишемические атаки и у 1 (0,2%) была периферическая эмболия. При многофакторном анализе независимыми факторами, ассоциированными с ТЭО, были систолическая функция ЛЖ (ФВ ЛЖ) (ОР 1,04; p=0,049) и ПЗР ЛП при трансторакальной ЭхоКГ (ОР 1,06; p=0,014) [15]. В отличие от этих исследований, в проведенном исследовании показано, что показатель иОЛП может быть более надежным предиктором риска развития ТЭО (ОР 6,0; 95% ДИ: 1,8-19,7; p=0,036) и прогрессирования ХСН (ОР 5,2; 95% ДИ: 2,1-12,8; p=0,0004) у пациентов с НКМП, чем стандартно измеряемый диаметр ЛП.

Наличие позднего усиления гадолиния (LGE) по данным МРТ с отсроченным контрастированием в данной когорте пациентов с НКМП при однофакторном анализе было статистически значимым ФР прогрессирования ХСН (ОР 3,2; 95% ДИ: 1,7-6,1, p=0,0002) и развития ТЭО (ОР 3,8; 95% ДИ: 1,4-10,3, p=0,0073). Однако многофакторный анализ не показал, что наличие LGE является независимым фактором неблагоприятного прогноза. До сих пор существует несколько исследований LGE как предиктора неблагоприятных кардиальных событий и исходов, однако результаты их противоречивы [16]. Важно отметить, что в метаанализе Grigoratos C, et al. показали, что прогноз у пациентов НКМП без наличия LGE лучше, чем у пациентов с LGE [17].

Поскольку у пациентов с НКМП имеется значительный риск ТЭО, антикоагулянтная терапия является важной стратегией лечения пациентов с НКМП [9]. Однако до сих пор антикоагулянтная терапия является предметом дискуссий и споров в стратегии лечения пациентов с НКМП. В экспертном консенсусе HRS 2019г по оценке, стратификации риска и лечению аритмогенной кардиомиопатии пациентам с НКМП с ФП и пациентам с предшествующими тромбоэмболическими событиями или тромбозом ЛЖ рекомендуется антикоагулянтная терапия (класс 1, уровень доказательности В), в то время как может быть целесообразным у лиц с НКМП с дисфункцией ЛЖ (класс 2B, уровень доказательности В) [18].

В исследовании Oechslin E, et al. рекомендована антикоагулянтная терапия варфарином для пациентов с нарушением систолической функции с ФВ ЛЖ <40% [19]. Предыдущие исследования рекомендовали терапию варфарином для профилактики ТЭО или если у пациентов в анамнезе ФП, или при наличии внутрисердечных тромбов у пациентов с НКМП [20][21].

У пациентов с ФП схема пероральной антикоагулянтной терапии изменилась за последнее десятилетие. Рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали эффективность и безопасность прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) [22]. Последующие данные из регистров и реальный опыт показали, что ПОАК, такие как ривароксабан, является действенной альтернативой варфарину [23]. Учитывая широкий профиль безопасности ПОАК по сравнению с варфарином, новые данные подтверждают их использование в группах высокого риска, таких как пожилые люди, при почечной недостаточности, заболеваниях периферических сосудов в контексте кардиомиопатий [24]. В нескольких отчетах о клинических случаях показано, что ПОАК могут быть такими же эффективными и безопасными, как варфарин, в предотвращении кардиоэмболических событий у пациентов с НКМП [25]. Что касается тромбоза ЛЖ, долгосрочное назначение варфарина по-прежнему является наиболее часто используемой терапевтической стратегией. В многоцентровом исследовании с участием пациентов с тромбами ЛЖ лечение ПОАК ассоциировалось с более высоким риском ТЭО по сравнению с варфарином [26]. В настоящее время нет убедительных данных об использовании ПОАК у пациентов с НКМП и тромбозом ЛЖ, необходимы дальнейшие исследования. На самом деле, несколько последних исследований показали, что ПОАК представляют собой новую многообещающую стратегию лечения тромбов ЛЖ.

Еще одним дискуссионным вопросом является необходимость пероральной антикоагулянтной терапии у пациентов с НКМП, у которых имеется только дисфункция ЛЖ. Хотя в общей популяции риск тромбоэмболии прямо пропорционален тяжести дисфункции ЛЖ, текущие данные не рекомендуют длительную антикоагулянтную терапию [27]. Несмотря на это, пациентов с НКМП с дисфункцией ЛЖ и синусовым ритмом следует рассматривать как группу высокого риска ТЭО [9]. Более того, в недавнем метаанализе пациенты с НКМП с дисфункцией ЛЖ и наличием фиброза миокарда на МРТ сердца сравнивались с пациентами без фиброза; у пациентов с фиброзом миокарда чаще наблюдались неблагоприятные события, включая инсульт [17].

В итоге пришли к выводу, что длительная пероральная антикоагулянтная терапия рекомендована пациентам с НКМП с ФП и тромбоэмболическими событиями в анамнезе и представлена целесообразной пациентам с НКМП с дисфункцией миокарда ЛЖ.

Ограничения исследования: а) гетерогенность выборки с неоднородностью фенотипов НКМП (в данной когорте преобладали пациенты с дилатационным (48,1%) и изолированным фенотипами (45,4%) заболевания; систолическая дисфункция ЛЖ при вступлении в исследование была выявлена у 62% пациентов); б) отсутствие сравнений изолированного НКМП с контрольной группой, а также дилатационного фенотипа НКМП с дилатационной кардиомиопатией; в) относительно небольшая продолжительность наблюдения, составляющая 36 (от 6 до 72) мес.

Заключение

В представленном исследовании продемонстрировано, что в когорте пациентов с НКМП ФП встречалась с частотой 25,6% и ассоциировалась с высоким риском кардиоваскулярных событий: прогрессирования ХСН, требующей госпитализации (46,2%), и ТЭО (20,4%). Наряду с традиционным предиктором риска развития неблагоприятных событий у пациентов с НКМП (ФВ ЛЖ <50%) наличие ФП и иОЛП >43 мл/м² могут быть дополнительными предикторами, позволяющими выделить группу пациентов высокого риска для своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.