Тромбозы у невакцинированных и вакцинированных пациентов вакциной “Спутник V” (Гам-КОВИД-Вак), инфицированных COVID-19

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) повлияла на все стороны медицины, создав отягощенный прогноз течения известных хронических заболеваний (сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и т.д.) [1][2]. Первой и наиболее изученной в мировом масштабе вакциной для профилактики заражения COVID-19 стала вакцина “Спутник V” (Гам-КОВИД-Вак — комбинированная векторная вакцина). Ее эффективность и безопасность была доказана в клинической практике, что позволило сделать вывод о рутинном применении этого препарата для достижения коллективного иммунитета [3][4]. Однако в отечественной и зарубежной литературе недостаточно работ, посвященных течению COVID-19 у вакцинированных “Спутником V” пациентов.

Целью настоящего проспективного cравнительного исследования стал анализ частоты развития тромботических осложнений у невакцинированных и вакцинированных пациентов вакциной “Спутник V” (ГамКОВИД-Вак), инфицированных COVID-19.

Материал и методы

В настоящее проспективное исследование вошло 316 пациентов, вакцинированных двумя дозами “Спутником V” (Гам-КОВИД-Вак) в период с 1 ноября 2020г по 1 мая 2021г и госпитализированных в ГБУЗ “Городская Александровская больница”, г. Санкт-Петербург в период с 20 ноября 2020г по 1 июня 2021г по поводу заражения COVID-19. Средний период между введением второй дозы вакцины и госпитализацией составил 78,0±23,0 дней. Во всех случаях был получен положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие SARS-CoV-2. Данные пациенты были включены в 1 группу. Средний период госпитализации составил 17,0±4,5 дней. Средний период наблюдения после выписки из стационара составил 125,5±26,5 дней.

В группу сравнения вошло 754 невакцинированных больных с положительным результатом ПЦР на наличие SARS-CoV-2, проходивших лечение в тот же период наблюдения. В рамках исследования производился анализ историй болезни. Отдаленные результаты получались путем телефонного анкетирования пациентов, а также изучения историй болезни повторной госпитализации.

Критерии включения: 1. положительный результат ПЦР на наличие SARS-CoV-2; 2. наличие внебольничной вирусной полисегментарной пневмонии по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки (ОГК).

Критерий невключения: наличие декомпенсированной коморбидной патологии (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, терминальная стадия онкологического заболевания и т.д.), определяющей тяжесть состояния и требующей лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии с негативным прогнозом течения заболевания.

При развитии тромбоза внутренних сонных артерий (ВСА), артерий нижних конечностей и острой ишемии нижней конечности визуализация поражения осуществлялась при помощи цветного дуплексного сканирования и МСКТ ангиографии. Открытая тромбэктомия из артерий нижних конечностей выполнялась при помощи катетера Фогарти 5F и 3F. Для установки диагноза “тромбоэмболия легочной артерии” (ТЭЛА) пациенту проводилась МСКТ ангиография легких. При развитии венозного тромбоза визуализация поражения осуществлялась при помощи цветного дуплексного сканирования.

При поступлении в стационар всем пациентам с COVID-19 определение схемы лечения (исходная терапия) пациента производилось врачебной подкомиссией на основании актуальной версии “Временных методических рекомендаций профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19)” Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Применялись следующие препараты: фавипировир (с назначением дозировок в зависимости от массы тела), барицитиниб (4 мг 1 раз/сут. в течение 7-14 дней) или тофацитиниб (10 мг 2 раза/сут. в течение 7-14 дней), антикоагулянты (клексан 0,4 мг 2 раза/сут. подкожно), нестероидные противовоспалительные препараты.

При диагностике острого венозного тромбоза и/ или ТЭЛА (тромболитическая терапия и открытая тромбэктомия не была показана ни в одном из случаев) назначалась следующая терапия: ривароксабан (1- 21 дни 15 мг 2 раза/сут.; после 22 дня 20 мг 1 раз/сут.) + ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз/сут. + эластичное бинтование нижних конечностей. На амбулаторном этапе настоящие режимы медикаментозной терапии сохранялись со снижением дозировки ривароксабана после 6 мес. лечения до 10 или 20 мг 1 раз/сут. (после осмотра кардиологом/сосудистым хирургом в поликлинике по месту жительства).

При диагностике острого артериального тромбоза и в госпитальном послеоперационном периоде (в первые 3 сут. после тромбэктомии, каротидной эндартерэктомии и т.д.) реализовывалась непрерывная внутривенная инфузия гепарина (15 МЕ/кг массы тела) с коррекцией дозы под контролем активированного частичного тромбопластинвого времени (анализ через каждые 4 ч на базе отделения реанимации и интенсивной терапии, с достижением значения, в 1,5-2,5 раза превышающего норму) с назначением ацетилсалициловой кислоты 100 мг 1 раз/сут. На 4 сут. производился перевод на подкожное введение гепарина в лечебной дозировке (под контролем активированного частичного тромбопластинвого времени) с продолжением реализуемой дезагрегантной терапии. На амбулаторном этапе назначался ривароксабан 2,5 мг 2 раза/сут. + ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз/сут. с последующим наблюдением кардиолога и сосудистого хирурга в поликлинике по месту жительства.

Конечными точками, изучаемыми в работе, стали: летальный исход, венозные и артериальные тромбозы (сонные и периферические артерии), ампутация конечности, комбинированная конечная точка (летальный исход + все артериальные и венозные тромбозы + ампутация конечности в результате ретромбоза).

Статистический анализ. Определение типа распределения осуществлялось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Сравнение групп проводили с помощью критериев Манна-Уитни и хиквадрат Пирсона с поправкой Йетса. Анализ динамики поражения легочной ткани проводился с помощью Anova. Анализ выживаемости, свободной от повторного заражения COVID-19 (положительный результат ПЦР на наличие SARS-CoV-2), проводился при помощи теста Каплана-Мейера. Для сравнения кривых выполнялся Logrank test. Для идентификации группы, в которой развитие тех или иных осложнений было наиболее вероятно, рассчитывался коэффициент риска (Hazard ratio). Если коэффициент риска равнялся 1, вероятность манифестации неблагоприятного события в группах одинакова; при значении >1 — неблагоприятное событие с большей вероятностью развивается в 1 группе; при значении <1 — во второй. Различия оценивались как значимые при р<0,05. Результаты исследований обработаны при помощи пакета прикладных программ Graph Pad Prism (www.graphpad.com) и Med Calc 19.2.1 (www.medcalc.org).

Характеристики групп. Группы были полностью сопоставимы по всем клинико-анамнестическим характеристикам (табл. 1).

Больше половины пациентов относились к мужскому полу. У каждого десятого больного определялась следующая хроническая патология: онкологическая, сахарный диабет 2 типа, хроническая почечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, ишемическая болезнь сердца. В единичных случаях в анамнезе пациенты перенесли реваскуляризацию миокарда или головного мозга (табл. 1).

Результаты

При госпитализации в обеих группах по данным коагулограммы выявлялось повышение D-димера. Отмечалось наличие воспалительного синдрома (повышение ферритина, интерлейкина 6, С-реактивного белка). При этом перечисленные показатели достигли более высоких значений среди невакцинированных больных относительно вакцинированных.

В дальнейшем, на 3 сут. после поступления, среди невакцинированных больных отмечалось значимое снижение активированного частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени с сопутствующим ростом вышеперечисленных показателей воспаления. При выписке из стационара D-димер и ферритин в группе вакцинированных, в отличие от второй группы, достиг нормы (табл. 2). По данным МСКТ ОГК при поступлении в стационар процент вирусного поражения (“матовое стекло”) легких в обеих группах был сопоставим (1 группа: 31,7±12,5%; 2 группа: 34,1±8,9%; р=0,62).

По данным контрольной МСКТ ОГК на 7 сут. после госпитализации отмечалась отрицательная динамики увеличения процента поражения легочной ткани в группе невакцинированных больных (1 группа: 28,5±10,7%; 2 группа: 55,6±13,4%; р=0,001). В группе вакцинированных пациентов на всем протяжении госпитального наблюдения регистрировался регресс процентного вовлечения легочной ткани с достижением минимального среднего показателя к моменту выписки (1 группа: 5,4±1,8%; 2 группа: 42,3±14,8%; р=0,003).

В госпитальном периоде все летальные исходы были зафиксированы у невакцинированных пациентов на фоне прогрессирования системной полиорганной недостаточности. Среди них статистически чаще выявлялось больше тромбозов различной локализации. В 18 случаях ТЭЛА сочеталась с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. В других 8 случаях источник ТЭЛА идентифицирован не был.

Как правило, при развитии тромбоза артерий нижних конечностей, в первые сутки после успешно выполненной тромбэктомии у 59 (7,8%) невакцинированных пациентов развился повторный тромбоз с острой необратимой ишемией нижней конечности и последующей ампутацией. В 9 случаях тромбоз артерий нижних конечностей сочетался с тромбозом глубоких вен нижних конечностей (табл. 3).

Также на фоне нарастания тяжести состояния через 4,5±1,5 дней после госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии было переведено 7 (2,2%) вакцинированных пациентов. Однако после компенсации состояния и регресса интоксикационного синдрома через 2,5±1,5 сут. все больные были переведены в инфекционные отделения. Также в отделение реанимации и интенсивной терапии было переведено 106 (14,05%) невакцинированных пациентов через 2,5±1,0 дней после госпитализации. Из них компенсации состояния с последующим переводом в инфекционное отделение удалось достичь в 43 (5,7%) случаях через 6,5±1,5 дней.

В отдаленном периоде наблюдения повторное заражение COVID-19 статистически чаще развивалось у невакцинированных пациентов (табл. 4).

При этом в группе вакцинированных в двух случаях (через 5 дней и через 6 дней, соответственно) реинфекции вероятной причиной стал ложноотрицательный ПЦР тест на госпитальном этапе наблюдения, позволивший выписать больных из стационара (рис. 1).

При сравнении кривых выживаемости посредством Logrank test получены статистические различия (р=0,0075), демонстрирующих большую частоту повторного заражения среди невакцинированных больных.

Согласно анализу Hazard ratio риск повторного инфицирования был также выше среди невакцинированных пациентов (табл. 5).

Повторное заражение в обеих группах не сопровождалась развитием летальных исходов. Однако все артериальные и венозные тромбозы были диагностированы только среди невакцинированных пациентов (табл. 4).

Обсуждение

Настоящее исследование продемонстрировало, что вакцинация населения “Спутником V” является превентивным фактором тяжелого течения COVID-19. Минимальное количество (n=1) периферических артериальных тромбозов, ТЭЛА в этой когорте больных свидетельствует о менее выраженном воспалительном синдроме и коагулопатии. В единичном случае тромбоз поверхностной бедренной артерии развился на фоне множественных не гемодинамически-значимых (до 60%) стенозов. Выполненная тромбэктомия позволила получить удовлетворительный ретроградный кровоток, однако уже на 2 сут. после вмешательства был диагностирован повторный тромбоз. В этой ситуации было реализовано бедренно-подколенное шунтирование синтетическим протезом “Экофлон” с удовлетворительным исходом реваскуляризации и в целом госпитализации. Выбор в пользу аутовенозного кондуита был исключен ввиду наличия у пациента клиники стенокардии, требующей запланированное коронарное шунтирование, что соответствует современным протоколам реваскуляризации в условиях наличия мультифокального атеросклероза [5-10]. Среди же 91 (12,0%) тромбозов артерий нижних конечностей невакцинированных больных 48 (5,4%) развились в “чистых” артериях (без признаков атеросклероза), что демонстрирует основной фактор, предрасполагающий к данному состоянию — инфекционный эндотелиит, оптимальной схемы лечения которого на сегодняшний день до сих пор не разработано [1][2][11].

Также нужно отметить, что при госпитализации диагностировался статистически больший уровень концентрации D-димера и воспалительных маркеров у невакцинированных пациентов. В дальнейшем с прогрессивным нарастанием всех лабораторных показателей у невакцинированных, по данным МСКТ ОГК была отмечена отрицательная динамика в нарастании % поражения легких. При вовлечении ≥80% поражения легочной ткани по результатам МСКТ ОГК у невакцинированных отмечалось формирование артериальных периферических тромбозов различной локализации. Повторный тромбоз после успешно выполненной тромбэктомии в большинстве случаев развивался в 1 сут. после операции, что могло быть связано с поражением дистального микроциркуляторного русла [1][2][11][12]. Таким образом, периферическое сопротивление приводило к стазу и нивелировало эффект от хирургического восстановления магистрального кровотока.

Говоря о наличии венозных тромбозов верхних конечностей среди вакцинированных пациентов, нужно отметить, что генез последних был связан с установкой внутривенного катетера, что исключало связь между инфекционным эндотелиитом и данным состоянием.

Отдельно следует уделить внимание развитию ТЭЛА у пациентов на фоне COVID-19. Как отмечалось выше, в 18 случаях данное осложнение развилось на фоне тромбоза глубоких вен нижних конечностей. У других 8 пациентов источник последней дифференцирован не был. Как отмечают Порембская О.Я. и др., в этой ситуации речь идет не о ТЭЛА, а о первичном тромбозе ветвей легочной артерии ввиду развития васкулопатии, обусловленной цитокиновым штормом и вирусным эндотелиитом [13]. По наблюдению авторов, данное состояние является маркером негативного течения COVID-19 и не поддается лечению стандартными схемами антикоагулянтной/дезагрегантной терапии [13].

Также нужно подчеркнуть, что среди вакцинированных пациентов случаев повторного заражения COVID-19 в отдаленном периоде наблюдения диагностировалось статистически меньше, что обусловлено созданием устойчивого иммунитета, обусловленного воздействием вакцины “Спутник V”. В свою очередь, у невакцинированных больных реинфекция протекала в средне-тяжелой форме с развитием тромбозов различной локализации в 36 случаях.

Заключение

1. Вакцинация “Спутником V” (Гам-КОВИДВак) предотвращает тяжелое течение COVID-19 с развитием летальных исходов, ТЭЛА, венозных и артериальных тромбозов (периферические артерии, ВСА).

2. Вакцинация “Спутником V” (Гам-КОВИДВак) эффективно предотвращает повторное заражение COVID-19 на протяжении 125,5±26,5 дней наблюдения после выписки из стационара.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.