Гипоответ на терапию статинами среди пациентов, перенесших острый коронарный синдром: распространенность, влияние на развитие сердечной недостаточности в краткосрочном наблюдении

Согласно актуальным рекомендациям, для пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска терапией первого выбора является высокоинтенсивная терапия статинами, с достижением целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) на ≥50% от исходного уровня с достижением целевых значений <1,4 ммоль/л [1]. Действительно, "нет больше гипотезы о роли ХС ЛНП", но существует установленный факт, что повышенный уровень ХС ЛНП имеет причинно-следственную связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротической этиологии, и что максимально возможное снижение уровня ХС ЛНП приводит к уменьшению сердечно-сосудистой смертности [1]. Позиция статинов относительно пациентов с сердечной недостаточностью (СН) не так очевидна. СН представляет собой сложный симптомокомплекс, которому свойственны гемодинамические и метаболические нарушения. Статинам присущи множественные нелипидные эффекты (плейотропное действие), потенциально способные благоприятно влиять на патофизиологические механизмы развития СН:

1. уменьшение дисфункции эндотелия: сосудорасширяющее действие; сохранение/восстановление барьерной функции эндотелия; антиишемическое действие; уменьшение патологической альбуминурии;
2. антитромботический эффект: стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек; способность предупреждать постоперационный тромбоз;
3. влияние на атерогенез: противовоспалительное действие; антипролиферативное действие; антиоксидантное действие; предупреждение атеросклероза; стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек;
4. другие кардиальные эффекты: гипотензивный эффект; регресс гипертрофии миокарда левого желудочка; снижение частоты отторжения трансплантата; профилактика рестенозов после перенесенной ангиопластики; антиаритмическое действие; предупреждение кальциноза аортального кольца и митрального клапана [2].

В настоящее время существование четкой взаимосвязи между приемом статинов и клиническим исходом у больных с СН не установлено, данные наблюдательных исследований неоднозначны. Одно из интригующих наблюдений, возможно, объясняющее существующие противоречия эффективности статинов в отношении СН, — недооцененная вариабельность гиполипидемического ответа на прием препаратов.

Цель: изучить распространенность недостаточного ответа ("гипоответа") на терапию статинами среди пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), а  также оценить ее влияние на развитие СН в краткосрочном наблюдении.

Материал и методы

Выполнен ретроспективный анализ амбулаторных карт пациентов после ОКС, находящихся на диспансерном наблюдении в БУЗОО "Клиническом кардиологическом диспансере" г. Омска. В период с 01.01.2020 по 01.01.2021 тысяча пятьсот пациентов, перенесших ОКС и стентирование коронарных артерий, поступили на диспансерное наблюдение в первые 3 дня после выписки из сосудистых отделений стационаров г. Омска и были включены в программу льготного обеспечения лекарственными препаратами в рамках Программы 1Н. Пациентам назначалась медикаментозная терапия, включающая двойную антиагрегантную терапию, высокодозовую терапию аторвастатином, бета-адреноблокаторы, а нтагонисты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, диуретики. Путем случайной выборки отобрано 500 амбулаторных карт диспансерных пациентов. Критерии включения в анализ: перенесенный ОКС давностью не >1 мес., отсутствие приема статинов до сердечно-сосудистого события, отсутствие противопоказаний для назначения статинов. Критерии исключения: прием статинов в любых терапевтических дозах до произошедшего сердечно-сосудистого события, неполноценность информации по данным амбулаторных карт. Таким образом, с учетом необходимых критериев для дальнейшего анализа отобрано 400 медицинских карт. Локальным этическим комитетом БУЗОО "ККД" изучены и одобрены материалы исследования, отмечается соблюдение этических стандартов.

Структура обследованной выборки представлена в таблице 1. Средний возраст на момент включения в исследование составлял 63,4±7,43 лет, мужчин 71,5%. Более 50% пациентов перенесли инфаркт миокарда (ИМ). Практически во всех случаях была выполнена реваскуляризация коронарных артерий. Большинство пациентов имели артериальную гипертензию — 383 (95,8%). Более половине пациентов выставлен диагноз СН (67,3%), с превалированием сохраненной фракции выброса, функциональный класс (ФК) 2.

Всем пациентам назначалась антиагрегантная терапия и гиполипидемическая терапия, в виде аторвастатина 80 мг/сут. Большинство пациентов принимали бета-адреноблокаторы (89,8%). Более половины пациентов принимали ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, большую часть из которых составляли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (75,3%). Менее 30% пациентов нуждались в назначении диуретиков (18,3%) (табл. 1).

Результаты

При анализе показателей распространенность гипоответа через 1 мес. терапии составила 26,8% (107/400) (рис. 1). Большинство составляли мужчины (n=71; 66,4%).

За весь период наблюдения СН встречалась в 247 (61,8%) случаях, при этом было выявлено 40 новых случаев СН. В группе 1 количество новых случаев СН составило 10 (9,3%, р=0,102) и значимо не различалась с группой 2 — 30 пациентов (10,2%) (р=0,793). При этом в группе 2 отмечена тенденция к снижению частоты выявления СН (р=0,054), не достигшая статистической значимости. Таким образом, в целом к завершению наблюдения частота СН между группами не различалась: 63 (58,8%) и 179 (61,1%), соответственно (р=0,689). Частота нарастания ФК СН в группе 1 составила 12 (11,2%) случаев, в группе 2 — 44 (15,0%), соответственно (р=0,333).

Следует отметить, что во всех случаях недостаточного ответа на гиполипидемическую терапию, установленных через 1 мес. от ее начала, проводилась интенсификация терапии. Тем не менее у 72 пациентов (65,4%) гипоответ сохранялся к моменту завершения наблюдения через 12 мес. При сравнении частоты новых случаев СН у пациентов с различным уровнем ответа на гиполипидемическую терапию через 1 мес. и 12 мес. лечения статистически значимых различий выявлено не было (рис. 2).

Также при оценке частоты комбинированного события — возникновение СН, повышение ФК СН, повышение стадии СН, у пациентов в зависимости от снижения уровня ЛНП, зарегистрированного через 12 мес. терапии, мы не получили значимых различий (р>0,05) (табл. 3).

Обсуждение

Достижение целевых значений липидного спектра направлено на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Хорошо установлено, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) снижают частоту развития ишемической болезни сердца у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них [4][5]. Объединенный анализ данных исследований выявил уменьшение частоты госпитализаций, обусловленных СН, и уменьшение частоты ИМ на фоне приема статинов [6]. Эффекты комбинированной гиполипидемической терапии на основе статинов малоизучены. Одно рандомизированное клиническое исследование (РКИ) пациентов с ОКС и дислипидемией показало, что госпитализация по поводу СН была существенно снижена в группе интенсивной терапии (питавастатин + эзетимиб) по сравнению с монотерапией питавастатином [7]. Более свежий и более крупный метаанализ 17 РКИ (>30 тыс. пациентов) продемонстрировал, что статины снижают риск госпитализации по поводу СН без значимой разницы в снижении риска между пациентами с ИМ в анамнезе и пациентам и без такового [8]. Эти результаты позволяют предполагать, что эффекты статинов в отношении прогноза СН могут быть не связаны с профилактикой ИМ.

Таким образом, преимущества терапии статинами при СН остаются спорными, с противоречивыми результатами РКИ. Продолжение изучения роли статинов в профилактике возникновения СН или предотвращения ее прогрессирования тем более интересны, что существуют предположения о различных свойствах гидрофильных и липофильных препаратов [9]. Еще одно интригующее наблюдение, возможно, объясняющее существующие противоречия эффективности статинов в отношении СН, — известный, но недооцененный в новом контексте, различный гиполипидемический ответ на прием препаратов. Так, в недавнем ретроспективном обсервационном исследовании (период наблюдения 4,4 года) было показано, что гипоответ на статины увеличивает риск СН у пациентов после ИМ [10].

Согласно результатам японского исследования на фоне терапии статинами в 15,2% случаев (77/505) наблюдается гипоответ [10]. В нашем наблюдении гипоответ (снижение ХС ЛНП ≤15%) на высокодозовую терапию аторвастатином регистрировался в 28% случаев среди пациентов после ОКС и реваскуляризации коронарных артерий через 1 мес. терапии и более, чем у половины пациентов сохранялся в течение последующего наблюдения. Точный механизм формирования гипоответа на терапию статинами неизвестен. Предполагается возможная роль повышения уровня циркулирующей пропротеин-конвертазы субтилизина/кексина типа 9, что может способствовать поддержанию системного воспаления, ухудшению проницаемости эндотелия и, возможно, ухудшать течение СН [10]. Согласно результатам японского исследования в группе "гипореспондеров" через 4,4 года наблюдения отмечалась большая вероятность развития СН [10]. Мы не обнаружили значимого влияния гипоответа на риск возникновения СН в краткосрочном наблюдении. Хотя отметили тенденцию к снижению частоты СН в группе пациентов с более выраженным ответом. Можно предполагать, что развитие описанных выше пропротеин-конвертазы субтилизина/кексина типа 9-зависимых событий — длительный процесс, клиническую значимость которого возможно установить в более пролонгированных наблюдениях, чем проведенное нами.

Поскольку системное воспаление — известный компонент патогенеза СН, опосредованный повышенной экспрессией молекул эндотелиальной адгезии и продукцией активных форм кислорода [11], неблагоприятный профиль воспалительной активности может быть еще одним фактором возникновения СН у гипореспондеров к статинам. В целом, хотя статины и обладают известными плейотропными эффектами, одним из которых является противовоспалительный, окончательная оценка клинического значения последнего у гипореспондеров пока не ясна.

Ограничения исследования. Ретроспективный характер, краткосрочность (12 мес. амбулаторного наблюдения), относительно небольшое количество "гипоответчиков", отсутствие оценки уровня воспалительных маркеров. Учитывая известные плейотропные эффекты статинов, способные вмешиваться в патогенез СН, а  также противоречивость имеющихся на сегодняшний день результатов исследований, требуются дальнейшие проспективные долгосрочные исследования. Будущие исследования должны ответить на вопрос, является ли гипоответ на терапию статинами фактором риска развития СН в долгосрочной перспективе и параметром, определяющим особую тактику лечебно-профилактических вмешательств в группе гипоответчиков.

Заключение

По данным ретроспективного анализа амбулаторных карт пациентов, состоящих на диспансерном наблюдении после ОКС, установлено, что частота гипоответа на терапию статинами составила 26,8% случаев, что потребовало коррекции гиполипидемической терапии и назначения ингибиторов абсорбции холестерина, с целью профилактики повторных сердечно-сосудистых событий атеросклеротического генеза. Частота дальнейшей интенсификации гиполипидемической терапии достоверно не различалась между гипоответчиками (группа 1) и ответчиками (группа 2), гипоответ на липидснижающую терапию сохранялся в течение года у более половины пациентов группы 1. За год наблюдения не обнаружено разницы в частоте госпитализаций по поводу повторного ОКС и новых случаев СН между группами.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.