Выполнен ретроспективный анализ амбулаторных карт пациентов после ОКС, находящихся на диспансерном наблюдении в БУЗОО "Клиническом кардиологическом диспансере" г. Омска. В период с 01.01.2020 по 01.01.2021 тысяча пятьсот пациентов, перенесших ОКС и стентирование коронарных артерий, поступили на диспансерное наблюдение в первые 3 дня после выписки из сосудистых отделений стационаров г. Омска и были включены в программу льготного обеспечения лекарственными препаратами в рамках Программы 1Н. Пациентам назначалась медикаментозная терапия, включающая двойную антиагрегантную терапию, высокодозовую терапию аторвастатином, бета-адреноблокаторы, а нтагонисты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, диуретики. Путем случайной выборки отобрано 500 амбулаторных карт диспансерных пациентов. Критерии включения в анализ: перенесенный ОКС давностью не >1 мес., отсутствие приема статинов до сердечно-сосудистого события, отсутствие противопоказаний для назначения статинов. Критерии исключения: прием статинов в любых терапевтических дозах до произошедшего сердечно-сосудистого события, неполноценность информации по данным амбулаторных карт. Таким образом, с учетом необходимых критериев для дальнейшего анализа отобрано 400 медицинских карт. Локальным этическим комитетом БУЗОО "ККД" изучены и одобрены материалы исследования, отмечается соблюдение этических стандартов.

Изучаемые параметры включали: ХС ЛНП, повторные сердечно-сосудистые события, СН. Статистический анализ осуществляли с использованием пакетов программы Statistica 12,0. При распределении, отличном от нормального, данные записывались как медиана (Me), нижний (LQ) и верхний квартили (UQ), при нормальном распределении — как среднее в выборке и среднеквадратичное отклонение. При сравнении двух независимых выборок по количественному признаку использовался критерий Манна-Уитни, при сравнении двух зависимых выборок — критерий Вилкоксона, при сравнении групп по качественному признаку использовался критерий Мак-Немара для связанных выборок, критерий χ2 — для независимых выборок. Во всех случаях критический уровень статистической значимости p принимался <0,05.

Структура обследованной выборки представлена в таблице 1. Средний возраст на момент включения в исследование составлял 63,4±7,43 лет, мужчин 71,5%. Более 50% пациентов перенесли инфаркт миокарда (ИМ). Практически во всех случаях была выполнена реваскуляризация коронарных артерий. Большинство пациентов имели артериальную гипертензию — 383 (95,8%). Более половине пациентов выставлен диагноз СН (67,3%), с превалированием сохраненной фракции выброса, функциональный класс (ФК) 2.

Всем пациентам назначалась антиагрегантная терапия и гиполипидемическая терапия, в виде аторвастатина 80 мг/сут. Большинство пациентов принимали бета-адреноблокаторы (89,8%). Более половины пациентов принимали ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, большую часть из которых составляли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (75,3%). Менее 30% пациентов нуждались в назначении диуретиков (18,3%) (табл. 1).

Показатель ХС ЛНП оценивался на старте терапии на основании медицинской документации, выданной пациентам при выписке из круглосуточных стационаров и повторно через 1 мес. Гипоответ на статины определялся как процент снижения уровня ХС ЛНП <15% от исходного уровня в течение 1 мес. после лечения статинами. При недостижении целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л через 1 мес. монотерапии статинами добавлялся эзетимиб (n=175; 43,8%). На фоне гиполипидемической терапии оценивались также частота госпитализаций по поводу повторного ИМ, реваскуляризации коронарных артерий, появления новых случаев СН. Критерии СН оценивались на основании эхокардиографических показателей: нарушение систолической функции миокарда (оценка фракции выброса по Симпсону и Тейнхольцу), нарушение диастолической функции (Е/е’ >14), значение индексированного объема левого предсердия >34 мл/м2 [3].

При анализе показателей распространенность гипоответа через 1 мес. терапии составила 26,8% (107/400) (рис. 1). Большинство составляли мужчины (n=71; 66,4%).

Все пациенты получали в качестве гиполипидемической терапии аторвастатин в дозе 80 мг/сут. Для дальнейшего анализа мы оценивали изучаемые показатели в двух группах: "гипоответчики" (группа 1), ответчики (группа 2). Исходно группы 1 и 2 были сопоставимы по возрасту (63,4±7,44 лет и 63,4±7,43 лет, соответственно (р>0,05)), полу (р>0,05) и индексу массы тела (28,9±3,63 кг/м2 и 28,9±3,65 кг/м2, соответственно, р>0,05). Группы не различались по клиническому статусу и характеру медикаментозной терапии (табл. 1). Через 1 мес. диспансерного наблюдения у пациентов в группе 1 наблюдался более высокий уровень ХС ЛНП — 2,4 [ 2,2; 2,9] ммоль/л vs 2,0 [ 1,7; 2,5] ммоль/л (р<0,001). Достижение целевого уровня ХС ЛНП ≤1,4 ммоль/л в группе 1 наблюдалось значимо реже — в 4 (3,7%) случаях, в группе 2 — 34 (11,6%) (χ2=5,640; р=0,018). В случае недостижения целевого уровня ХС ЛНП в обеих группах к лечению добавлялся эзетимиб 10 мг/сут. Через 12 мес. в группе 1 прием комбинированной гиполипидемической терапии был зарегистрирован в 72 (67,3%) случаях vs 181 (61,8%) группы 2 (χ2=1,026; р=0,312), с достижением ЛНП ≤1,4 ммоль/л, соответственно, у 10 (9,3%) и 29 (9,9%) пациентов (χ2=0,027; р=0,870). При этом в обеих группах было зарегистрировано достоверное снижение уровня общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов. Таким образом, в целом к завершению наблюдательного периода в группе 1 достигнутый уровень ХС ЛНП составил 2 [ 1,6; 2,4] ммоль/л, в сравнении с 1,8 [ 1,6; 2,3] ммоль/л в группе 2 (р>0,05) (табл. 2).

За год наблюдения не обнаружено разницы в частоте госпитализаций по поводу повторного ОКС в группе 1 и в группе 2: 9 (8,4%) и 35 (11,9%), соответственно (χ2=1,000; р=0,318).

За весь период наблюдения СН встречалась в 247 (61,8%) случаях, при этом было выявлено 40 новых случаев СН. В группе 1 количество новых случаев СН составило 10 (9,3%, р=0,102) и значимо не различалась с группой 2 — 30 пациентов (10,2%) (р=0,793). При этом в группе 2 отмечена тенденция к снижению частоты выявления СН (р=0,054), не достигшая статистической значимости. Таким образом, в целом к завершению наблюдения частота СН между группами не различалась: 63 (58,8%) и 179 (61,1%), соответственно (р=0,689). Частота нарастания ФК СН в группе 1 составила 12 (11,2%) случаев, в группе 2 — 44 (15,0%), соответственно (р=0,333).

Следует отметить, что во всех случаях недостаточного ответа на гиполипидемическую терапию, установленных через 1 мес. от ее начала, проводилась интенсификация терапии. Тем не менее у 72 пациентов (65,4%) гипоответ сохранялся к моменту завершения наблюдения через 12 мес. При сравнении частоты новых случаев СН у пациентов с различным уровнем ответа на гиполипидемическую терапию через 1 мес. и 12 мес. лечения статистически значимых различий выявлено не было (рис. 2).

Также при оценке частоты комбинированного события — возникновение СН, повышение ФК СН, повышение стадии СН, у пациентов в зависимости от снижения уровня ЛНП, зарегистрированного через 12 мес. терапии, мы не получили значимых различий (р>0,05) (табл. 3).

Достижение целевых значений липидного спектра направлено на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Хорошо установлено, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) снижают частоту развития ишемической болезни сердца у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них [4][5]. Объединенный анализ данных исследований выявил уменьшение частоты госпитализаций, обусловленных СН, и уменьшение частоты ИМ на фоне приема статинов [6]. Эффекты комбинированной гиполипидемической терапии на основе статинов малоизучены. Одно рандомизированное клиническое исследование (РКИ) пациентов с ОКС и дислипидемией показало, что госпитализация по поводу СН была существенно снижена в группе интенсивной терапии (питавастатин + эзетимиб) по сравнению с монотерапией питавастатином [7]. Более свежий и более крупный метаанализ 17 РКИ (>30 тыс. пациентов) продемонстрировал, что статины снижают риск госпитализации по поводу СН без значимой разницы в снижении риска между пациентами с ИМ в анамнезе и пациентам и без такового [8]. Эти результаты позволяют предполагать, что эффекты статинов в отношении прогноза СН могут быть не связаны с профилактикой ИМ.

Таким образом, преимущества терапии статинами при СН остаются спорными, с противоречивыми результатами РКИ. Продолжение изучения роли статинов в профилактике возникновения СН или предотвращения ее прогрессирования тем более интересны, что существуют предположения о различных свойствах гидрофильных и липофильных препаратов [9]. Еще одно интригующее наблюдение, возможно, объясняющее существующие противоречия эффективности статинов в отношении СН, — известный, но недооцененный в новом контексте, различный гиполипидемический ответ на прием препаратов. Так, в недавнем ретроспективном обсервационном исследовании (период наблюдения 4,4 года) было показано, что гипоответ на статины увеличивает риск СН у пациентов после ИМ [10].

Согласно результатам японского исследования на фоне терапии статинами в 15,2% случаев (77/505) наблюдается гипоответ [10]. В нашем наблюдении гипоответ (снижение ХС ЛНП ≤15%) на высокодозовую терапию аторвастатином регистрировался в 28% случаев среди пациентов после ОКС и реваскуляризации коронарных артерий через 1 мес. терапии и более, чем у половины пациентов сохранялся в течение последующего наблюдения. Точный механизм формирования гипоответа на терапию статинами неизвестен. Предполагается возможная роль повышения уровня циркулирующей пропротеин-конвертазы субтилизина/кексина типа 9, что может способствовать поддержанию системного воспаления, ухудшению проницаемости эндотелия и, возможно, ухудшать течение СН [10]. Согласно результатам японского исследования в группе "гипореспондеров" через 4,4 года наблюдения отмечалась большая вероятность развития СН [10]. Мы не обнаружили значимого влияния гипоответа на риск возникновения СН в краткосрочном наблюдении. Хотя отметили тенденцию к снижению частоты СН в группе пациентов с более выраженным ответом. Можно предполагать, что развитие описанных выше пропротеин-конвертазы субтилизина/кексина типа 9-зависимых событий — длительный процесс, клиническую значимость которого возможно установить в более пролонгированных наблюдениях, чем проведенное нами.

Поскольку системное воспаление — известный компонент патогенеза СН, опосредованный повышенной экспрессией молекул эндотелиальной адгезии и продукцией активных форм кислорода [11], неблагоприятный профиль воспалительной активности может быть еще одним фактором возникновения СН у гипореспондеров к статинам. В целом, хотя статины и обладают известными плейотропными эффектами, одним из которых является противовоспалительный, окончательная оценка клинического значения последнего у гипореспондеров пока не ясна.

Ограничения исследования. Ретроспективный характер, краткосрочность (12 мес. амбулаторного наблюдения), относительно небольшое количество "гипоответчиков", отсутствие оценки уровня воспалительных маркеров. Учитывая известные плейотропные эффекты статинов, способные вмешиваться в патогенез СН, а  также противоречивость имеющихся на сегодняшний день результатов исследований, требуются дальнейшие проспективные долгосрочные исследования. Будущие исследования должны ответить на вопрос, является ли гипоответ на терапию статинами фактором риска развития СН в долгосрочной перспективе и параметром, определяющим особую тактику лечебно-профилактических вмешательств в группе гипоответчиков.

По данным ретроспективного анализа амбулаторных карт пациентов, состоящих на диспансерном наблюдении после ОКС, установлено, что частота гипоответа на терапию статинами составила 26,8% случаев, что потребовало коррекции гиполипидемической терапии и назначения ингибиторов абсорбции холестерина, с целью профилактики повторных сердечно-сосудистых событий атеросклеротического генеза. Частота дальнейшей интенсификации гиполипидемической терапии достоверно не различалась между гипоответчиками (группа 1) и ответчиками (группа 2), гипоответ на липидснижающую терапию сохранялся в течение года у более половины пациентов группы 1. За год наблюдения не обнаружено разницы в частоте госпитализаций по поводу повторного ОКС и новых случаев СН между группами.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.