Роль генетических исследований в профилактике жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости сердца у молодых

Одним из нерешенных вопросов современной отечественной кардиологии по-прежнему является высокая смертность населения вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы (614 на 100 тыс. жителей в год), превышая аналогичные показатели в Европе [1][2]. Кроме того, согласно эпидемиологическим данным, в России отмечается тенденция к росту числа случаев внезапной сердечной смерти (ВСС), в т.ч. среди лиц молодого, трудоспособного возраста [1-3]. Следует подчеркнуть необходимость дифференцировать ВСС и внезапную смерть, возникшую вследствие массивной тромбоэмболии легочной артерии, разрыва аневризмы сосудов головного мозга и т.д. [2]. Эта необходимость обусловлена в т.ч. существенными различиями в статистических данных, характеризующих распространенность ВСС в разных исследованиях и в разных странах [1-5]. Между тем, согласно данным Федеральной службы государственной статистики, в России в 2018г смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) составила не менее 290 на 100 тыс. человек населения (составляя половину всех кардиальных летальных исходов) [2][6]. Ее ведущим механизмом развития у молодых признаны нарушения ритма и проводимости сердца, главным образом — желудочковые тахиаритмии, вызывающие остро возникающее прекращение эффективной сердечной деятельности [2]. При этом наиболее трагичными являются случаи первой и единственной манифестации ВСС у детей и лиц молодого возраста без структурной патологии сердца, задолго до появления первых симптомов заболевания [2][4][5][7]. Особое внимание исследователей привлекают также нарушения ритма и проводимости сердца, развивающиеся в детском и молодом возрасте на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани (распространенность аритмического синдрома при проведении суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) достигает 95%) [2][8][9]. Следовательно, по-прежнему актуальным является изучение самых ранних, генетических предвестников фатальных аритмий с целью своевременного профилактического вмешательства. За последние 5 лет отмечены серьезные достижения в области генетических технологий, исследований, посвященных скринингу мутаций генов, а ссоциированных с ССЗ, особенно с риском развития фатальных аритмий [10][11]. Открытия в сфере молекулярной диагностики позволили достичь существенных успехов в изучении первичных аритмических патологий сердца, врожденных пороков сердца и других органов, определить механизм развития ряда кардиомиопатий [10-14]. При этом тяжесть течения того или иного вида аритмий во многом зависит от степени выраженности нарушения функции кодируемого измененным геном мутантного белка [10][11][14]. Благодаря технологии секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) стало возможным исследовать многие сегменты дезоксирибонуклеиновой кислоты, определять мутации генов, ответственные за высокий риск ВСС [13-15]. На сегодняшний день показания к генетическим исследованиям внесены в отечественные и зарубежные клинические рекомендации по желудочковым нарушениям ритма и ВСС, брадиаритмиям и нарушениям проводимости, что подчеркивает важность реализации профилактической стратегии высокого сердечно-сосудистого риска [2][16-18]. Генетическое исследование аутопсийного материала показано во всех случаях ВСС при подозрении на наследственные ССЗ [2][19][20].

Цель — анализ и обобщение современных источников отечественной и зарубежной литературы, посвященных роли генетических исследований в диагностике жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости сердца у молодых, с позиций ранней сердечно-сосудистой профилактики.

Результаты

Согласно литературным данным, у пациентов молодого возраста аритмогенные заболевания чаще всего протекают на фоне нормальной структуры и функции сердца, это так называемые каналопатии, болезни ионных каналов кардиомиоцитов [21]. К ним относятся сидром удлиненного интервала QT (long QT syndrome — LQTS), синдром Бругада, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (сatecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia — CPVT) и синдром короткого интервала QT (short QT syndrome — SQTS), при этом большинство идентифицированных мутаций происходит в генах, кодирующих белки ионных каналов кардиомиоцитов, участвующих в процессах формирования потенциала действия [2][3][10][22][23]. На современном этапе развития клинической генетики идентифицированы мутации в генах, которые кодируют калиевые (KCNH2, KCNQ1, KCNA5, KCNK1, KCNJ2, KCNJ3, KCNJ5, KCNJ11, KCNJ12), натриевые (SCN5A, SLCBA1) и кальциевые (CACNL1A1, CACNA1H) каналы [16][23][24]. При этом с позиций современной кардиологии влияние генетической диагностики на клиническое ведение пациентов молодого возраста с аритмиями не вызывает сомнений. В частности, генетические тесты играют важную роль в выявлении "предсимптомных" или "малосимптомных" молодых лиц с генетическим фенотипом, а ссоциированным с риском развития ВСС, что позволяет своевременно проводить профилактические вмешательства, в т.ч. у близких родственников пациента. Новые возможности для более детальной генетической диагностики у лиц, предрасположенных к развитию фатальных аритмий, несут высокопроизводительные технологии секвенирования [13][15][19][25]. Так, на сегодняшний день NGS технологии, в т.ч. полноэкзомное секвенирование, позволяют исследовать панель нарушений ритма сердца, включающую в себя 40 генов, а  также их мутаций, связанных с развитием LQTS, синдрома Бругада, SQTS, CPVT [10][16][25][26].

В то же время в медицинской генетике по-прежнему используется клинико-генеалогический метод. В случае наличия мутации только в одном аллеле, при аутосомно-доминантном типе наследования, клинические симптомы аритмии могут носить выраженный характер, вероятность передачи этого аллеля от родителей к детям составит 50% [10]. Именно таким образом наследуется большая часть аритмогенных заболеваний. Другие варианты наследования можно встретить гораздо реже [10].

Для того, чтобы болезнь себя проявила при аутосомно-рецессивном типе, необходимо, чтобы мутация затронула обе аллели (если наследуется по одной мутации от каждого родителя), при этом вероятность передачи будет равна 25% (например, LQTS). Существует еще один вариант наследования, когда мутация локализуется в Х-хромосоме, в этом случае лица женского пола будут являться переносчиками мутаций, а  у мужчин будет развиваться патологический фенотип. По такому типу может наследоваться некомпактная кардиомиопатия левого желудочка, которая также может стать причиной развития фатальной аритмии [10][27].

Роль генетических исследований в диагностике и профилактике суправентрикулярных тахикардий

Среди суправентрикулярных тахикардий жизнеугрожающие аритмии — фибрилляция (ФП) или трепетание предсердий — могут развиться у пациентов с манифестирующим синдромом ВольфаПаркинсона-Уайта (WPW). Частота случаев ВСС среди пациентов с синдромом WPW составляет от 0,15 до 0,39% [2][28]. При коротком антеградном рефрактерном периоде пучка Кента проведение импульсов на желудочки с высокой частотой во время ФП может привести к фибрилляции желудочков [29-31]. В рутинной клинической практике не используется генетическая диагностика [29]. В то же время с целью оценки риска развития жизнеугрожающих аритмий и своевременного профилактического вмешательства может быть целесообразным проведение генетического исследования. Так, в статье, посвященной предикторам синдрома WPW, Матюшин Г. В. и др. сообщают о том, что мутация в гене PRAKG2, кодирующем гамма-2 субъединицу аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы, приводит к развитию аутосомно-доминантной формы синдрома WPW, что повышает риск развития ВСС у этих пациентов [28]. Кроме того, снижение вероятности возникновения синдрома WPW у женщин связывают с генотипом 4b/4b гена NOS3. У противоположного пола такой взаимосвязи не обнаружено, что, возможно, обусловлено гормональными влияниями [28]. Мутация гена KCNA5 приводит к увеличению длительности потенциала действия кардиомиоцитов предсердий и значительно увеличивает риск развития ФП [30]. Кроме того, при ФП была выявлена гетерозиготная мутация в гене NPPA, кодирующем предсердный натрийуретический пептид [30].

Роль генетических исследований в диагностике и профилактике желудочковых тахикардий и ВСС

Генетическое тестирование является обязательным критерием диагностики желудочковых тахикардий и ВСС [16]. Авторы отечественных и зарубежных клинических рекомендаций подчеркивают, что при выявлении у пациента мутации генов, а ссоциированных с развитием фатальных аритмий, рекомендуется проведение обследования с целью выявления данной мутации среди всех близких родственников, несмотря на отсутствие у них жалоб, клинических проявлений и/или патологии на ЭКГ, для оценки индивидуального прогноза и раннего профилактического вмешательства [16-18].

LQTS — это наследственный синдром первичной аритмии, клинически проявляющийся учащенным сердцебиением, обмороком и судорожным синдромом [2][32]. Средний возраст манифестации клинических проявлений — 14 лет. LQTS возникает в результате сбоя в фазе восстановления потенциала покоя, что приводит к постдеполяризации по типу ранней триггерной активности — одного из патогенетических механизмов развития полиморфной желудочковой тахикардии по типу "пируэт" [16][32][33]. У больных с выявленным LQTS были диагностированы мутации в 13 генах, большая часть которых отвечает за кодирование субъединиц электрически активируемых ионных каналов: калиевых, натриевых или кальциевых. На данный момент скрининг генома позволяет выявить патологические мутации практически в 75% случаев LQTS в трех основных генах (KCNQ1, KCNH2 и SCN5A), что соответствует 1, 2 и 3 типам данного синдрома и составляет 90% положительно генотипированных случаев [16][33]. В связи с этим при наличии у пациента клинических проявлений синдрома удлинения интервала QT либо наследственной предрасположенности необходимо провести подробный генетический анализ для обнаружения возможных мутаций в генах KCNQ1, KCNH2 и SCN5A (LQTS 1, 2 и 3 типов) [16]. Это необходимо для выбора оптимальной терапевтической стратегии и предсказания дальнейшего течения процесса. Например, выявление носительства определенного генотипа (первого (LQTS1), второго (LQTS2) или третьего (LQTS3)) может существенно повлиять на лечение β-блокаторами, а  также определить осложнения в течении заболевания [16][32][33]. Помимо этого, если на ЭКГ было зарегистрировано удлинение интервала QT >480 мс при отсутствии других возможных причин, также рекомендуют проведение генетического анализа [16][33]. Однако, если исследование генотипа показало отрицательный результат в отношении LQTS, это все же не позволяет наверняка исключить данный диагноз [16].

Синдром Бругада — это патология, вызванная нарушением структуры и функции субъединиц ионных каналов с доминантным типом наследования. Патология чаще встречается среди взрослых групп населения, в 8 раз чаще у мужчин, чем у женщин [34][35]. При этом фибрилляция желудочков чаще встречается в возрасте 41±15 лет. Катастрофичность ситуации заключается в том, что асинхронная серия непродуктивных сокращений желудочков чаще всего прослеживается во время отдыха или во сне. При этом факторами, предрасполагающими к развитию фибрилляции желудочков при синдроме Бругада, являются лихорадка, чрезмерное употребление алкоголя и обильное питание [16][34][35]. Современными генетическими исследованиями достоверно установлено, что к развитию синдрома Бругада может привести мутация в 21 гене, но только 2 из них (SCN5A и CACN1Ac) встречаются с частотой >5% среди всех потенциально позитивных генотипов [16][34][35]. По данным разных авторов, мутации в генах основной субъединицы натриевых каналов (SCN5A) удается диагностировать в 30% случаев, поэтому отрицательный результат генетического анализа не позволяет полностью исключить диагноз данного синдрома [16][34]. Но, как отмечается в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях, если имеются изменения на ЭКГ, говорящие о 2 и 3 типе синдрома Бругада, отягощенный семейный анамнез по поводу ВСС, генетический анализ можно не проводить [10][16][34].

CPVT — наследственный вариант адренергически-индуцируемой двунаправленной и полиморфной желудочковой тахикардии. При этом изменения на ЭКГ в покое и нарушения в структуре миокарда могут отсутствовать [16][36]. Клинические проявления данной аритмии обычно возникают в первом десятилетии жизни и вызваны физической активностью или эмоциональным стрессом [37]. На сегодняшний день идентифицировано 2 генетических типа CPVT: доминантный вариант, который кодируется геном рецептором кардиального рианодина (RyR2), и рецессивный вариант, вызванный мутацией в гене кардиального кальсеквестрина (CASQ2) [16][37]. При CPVT всем пациентам рекомендовано провести генетическую диагностику, чтобы выявить мутации в генах RyR2 и CASQ2, особенно в тех случаях, когда у пациента отягощен семейный анамнез [16].

SQTS связан с уменьшением продолжительности реполяризации сердца и выступает в качестве субстрата для развития жизнеугрожающих аритмий. Заболевание характеризуется эпизодами обморочных состояний, пароксизмальной ФП или желудочковой тахикардией и является летальным во всех возрастных группах, включая детей в первые месяцы жизни; вероятность первой остановки сердца к возрасту 40 лет составляет 40% [16][34]. Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу и характеризуется мутацией в генах α-субъединиц каналов, через которые проходят исходящие реполяризующие калиевые ионные токи [34]. На сегодняшний день идентифицированы 5 генов, связанных с данным синдромом: KCNH2, KCNQ1, KCNJ2, CACNA1C и CACNB2b. Но положительный результат генетического скрининга остается невысоким (всего 20%) [16][34]. При этом авторы подчеркивают ненадлежащую диагностику SQTS в общей популяции, в связи с чем считается обоснованным проведение полного генетического скрининга на выявление наиболее частых мутаций в генах KCNH2, KCNQ1 и KCNJ2 всем пациентам с SQTS [16].

При подозрении на аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка рекомендовано проведение генетического тестирования с целью поиска патогномоничной генетической мутации в генах DSC2, DSG2, DSP, JUP, PKP2 и TMEM43 [16][38]. При этом наличие лишь одного несущественного диагностического критерия аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка не является показанием к генетическому исследованию [16].

Кроме того, в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях, посвященных желудочковым тахикардиям, во всех случаях необъяснимой сердечной смерти рекомендовано проведение молекулярно-генетической экспертизы крови и других жидкостей умершего организма, в т.ч. методом NGS секвенирования, с целью возможной идентификации мутаций генов, потенциально ассоциированных с риском развития фатальных аритмий [2][16][18]. Между тем, а вторы обращают внимание и на ряд трудностей в интерпретации результатов NGS секвенирования [39]. Так, была продемонстрирована интересная находка в результате полногеномного секвенирования 17 супердолгожителей (110 лет и старше). При этом при генетическом исследовании одного из долгожителей была обнаружена патогенная мутация в гене DSC2, предрасполагающем к аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка [40].

Роль генетических исследований в диагностике и профилактике брадиаритмий и нарушений проводимости

Среди брадиаритмий и нарушений проводимости сердца дисфункция синоатриального узла, нарушения атриовентрикулярной и желудочковой проводимости могут клинически проявляться симптомами жизнеугрожающих аритмий: головокружением, предобморочным или обморочным состоянием [2]. При этом у пациентов с синдромом слабости синусового узла ВСС нередко развивается на фоне существующей систолической дисфункции миокарда левого желудочка [2-4][17][41]. Брадиаритмии и нарушения проводимости характерны, в большей степени, для пациентов пожилого и старческого возраста, с сердечно-сосудистой коморбидностью [42]. В обзоре на тему "Генетические механизмы синусовой брадикардии и синдрома слабости синусового узла" выделяется ряд генетических причин, приводящих к возникновению брадикардий [43]. Так, выделены мутации генов, кодирующих ионные и межклеточные каналы (HCN4, TRPM4, SCN5A, CACNA1C, CACNA1D, CACNA1G, генов коннексинов GJA5, GJA1, GJC1). Значимость мутаций генов TRPM4, SCN5A была продемонстрирована не только для развития болезней проводящей системы сердца, но и для синдрома Бругада, LQTS [2][17][41][43]. Мутации в генах-регуляторах могут приводить к нарушениям функции клеток проводящей системы сердца (NOS3, ENOS, GNB2) [43]. Мутации генов, кодирующих структурные внутриклеточные белки (в частности — MYH6), могут вести к нарушению распространения потенциала действия и одновременно к структурному повреждению саркомера, что может стать причиной развития ряда наследственных вариантов синдрома слабости синусового узла [17][41][43].

Заключение

Таким образом, развитие генетической диагностики позволило установить наследственный характер ряда патологий ритма и проводимости сердца, в т.ч. жизнеугрожающих. Важные шаги сделаны в понимании клеточных и молекулярно-генетических механизмов развития аритмий, что крайне важно для идентификации причин ВСС у детей и лиц молодого, трудоспособного возраста. Одним из инновационных подходов к диагностике жизнеугрожающих аритмий является изучение мутаций генов с помощью применения технологии секвенирования нового поколения. В клинической практике своевременное выявление генетических маркеров фатальных аритмий будет способствовать эффективной и ранней профилактике ВСС у молодых пациентов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.