Прогностическая значимость нового индекса инсулинорезистентности METS-IR в развитии инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное стентирование, и с наличием ожирения

Избыточная висцеральная жировая ткань является независимым фактором риска развития кардиометаболических нарушений, таких как абдоминальное ожирение, дислипидемия, гипергликемия, а ртериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистентность (ИР) [1]. Абдоминальная жировая ткань включает подкожные и висцеральные жировые отложения, избыток которых приводит к развитию метаболических и гемодинамических нарушений [2]. Висцеральное ожирение является атерогенным состоянием, в связи с чем подчеркивается важность его оценки в стратификации метаболического и сердечно-сосудистого рисков у пациентов в клинической практике.

Адипоциты, являющиеся клетками жировой ткани, контролируют липидный обмен и гомеостаз глюкозы [3]. При этом усиленное накопление триглицеридов (ТГ) в адипоцитах увеличивает размер липидных капель и приводит к расширению жировой ткани, дизрегуляции синтеза и секреции адипокинов, а  в дальнейшем к развитию ИР и ожирения [4]. Кроме того, а дипоциты, а  также иммунные и эндотелиальные клетки производят большое количество биологически активных веществ, которые регулируют процессы воспаления и системный обмен веществ. ИР и воспаление играют ключевую роль в развитии сахарного диабета (СД) 2 типа, АГ, дислипидемии и атеросклероза [5].

Определение ИР целесообразно для оценки риска развития СД 2 типа, висцерального ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [6]. Однако для точной оценки ИР необходимо выполнение эугликемического гиперинсулинемического клэмп-метода, который является инвазивным, дорогостоящим и требует госпитализации. Поэтому были разработаны суррогатные маркеры ИР на основе инсулина с доказанной предиктивной эффективностью в отношении ССЗ и их осложнений, которые показали, что они могут являться предикторами ССЗ [7]. Ограничением таких подходов (методов измерения ИР) является необходимость в измерении инсулина, имеющего высокую стоимость и вариабельность его уровня в зависимости от используемой методики.

В последние годы весьма активно обсуждается вопрос об использовании различных антропометрических индексов ожирения. Так, изучалась рациональность использования показателя окружности талии (ОТ), отношения ОТ к росту (ОТ/рост), индекса накопления продуктов липидов (ИНПЛ), индекса висцерального ожирения (ИВО).

Установлено, что ИНПЛ является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий при нормальном индексе массы тела (ИМТ) [8].

Ассоциации ИВО с ишемической болезнью сердца (ИБС) описаны реже, но имеющиеся работы подтверждают способность ИВО предсказывать наличие ИБС [9][10].

Несмотря на очевидно негативное влияние ожирения на показатели ССЗ и смертности, в последнее десятилетие появилась информация о лучшей выживаемости пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), острым нарушением мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточностью на фоне избыточной массы тела и ожирения I степени по сравнению с лицами с нормальными значениями ИМТ [11].

В последнее время наблюдается интерес к разработке индексов ИР, основанных не на определении инсулина, а  на изучении доступных биохимических показателей, таких как глюкоза, ТГ и холестерин (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП). Данные индексы доказали в проспективных исследованиях свою прогностическую значимость в отношении сердечно-сосудистого риска и в развитии АГ [12][13].

Поэтому поиски новых показателей, характеризующих ожирение и ИР у пациентов с ИБС, не прекращаются до сих пор.

Цель настоящего исследования — оценить предсказательную значимость антропометрических индексов в отношении риска развития ИМ у пациентов с ИБС и ожирением, перенесших коронарное стентирование.

Материал и методы

В исследование включено 229 пациентов с диагнозом ИБС: стенокардия напряжения II-IV функционального класса, госпитализированных в стационар для выполнения планового чрескожного коронарного вмешательства, в т.ч. стентирования. Медиана возраста составила 55±7,5 лет. В зависимости от наличия ожирения по критериям Всемирной организации здравоохранения (1999) пациенты были распределены на 2 группы. В 1 группу вошли 107 пациентов с ожирением, во 2 группу 122 пациента без ожирения.

Критерии исключения: больные с неконтролируемой АГ, менее чем через 6 мес. после перенесенных острых коронарных или цереброваскулярных событий, а  также с тяжелой сопутствующей патологией.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и дальнейшее проспективное наблюдение, дающее право на обезличенную обработку данных. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом. Пациентам выполняли измерение ОТ и окружности бедер (ОБ), вычисляли отношение ОТ/ОБ, рассчитывали ИМТ. Определяли показатели липидного спектра ферментативным колориметрическим методом (общий ХС, ТГ, ХС ЛВП, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП)).

В ходе исследования рассчитывали следующие индексы:

ИВО:
[ОТ/(39,68 + (1,88 × ИМТ)) × (ТГ/1,03) × (1,31/ХС ЛВП)] — для мужчин,
[ОТ/(36,58 + (1,89 × ИМТ)) × (ТГ/0,81) × (1,52/ХС ЛВП)] — для женщин.

Индекс ИР (HOMA-IR) = глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкМЕ/мл)/22,5. При значении >2,77 диагностировали ИР.
Индекс ИР (METS-IR) [14].

Индекс ТГ/глюкоза (логарифмическое соотношение уровней ТГ и глюкозы плазмы крови натощак) рассчитывали по формуле: Ln [ТГ (мг/дл) × глюкоза плазмы крови натощак (мг/дл)/2].

ИНПЛ:
ИНПЛ для мужчин = (ОТ [см] — 65) × (ТГ [ммоль/л]),
ИНПЛ для женщин = (ОТ [см] — 58) × (ТГ [ммоль/л]).

Соотношение ТГ/ХС ЛВП (NCEP-ATP III).

Метаболический индекс (МИ) = [ТГ (ммоль/л) × глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)]/ХС ЛВП2 (ммоль/л).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программ Statistica 10.0 и Medcalc 19.2.6. Количественные данные представляли в виде Ме (Q₂₅; Q₇₅) — медианы и интерквартильного размаха (Q₂₅; Q₇₅ — 25-й и 75-й процентили), качественные — в виде абсолютных и относительных частот (n (%)).

Для проведения корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Spearman R).

Для определения возможных предикторов проводили ROC-анализ с построением ROC-кривых, расчетом AUC (площади под кривой), определением COP (точки разделения по критерию Йодена) и соответствующих этой точке чувствительности и специфичности. Тема фундаментальных научных исследований "Изучение механизмов структурного и функционального ремоделирования миокарда при разных фенотипах хронической сердечной недостаточности ишемической и неишемической этиологии" № 122020300045-5.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Группы были сопоставимы по степени выраженности коронарного атеросклероза.

На первом этапе был выполнен сравнительный анализ биохимических показателей в группах.

В группе больных с ожирением установлены более высокие значения ХС (р<0,001), ТГ (р<0,001), ХС ЛНП (р=0,006), снижение ХС ЛВП (р<0,001). Значимых различий по уровню базальной глюкозы и инсулина выявлено не было (табл. 2).

В группе больных с ожирением более, чем в 2 раза по своим средним значениям был выше индекс ИР HOMA-IR — 4,58 [ 2,66; 6,13] по сравнению с группой больных без ожирения — 1,93 [ 1,20; 3,09] (р<0,001). Кроме того, ИВО в 1 группе на 58,4% превышал значения во 2 группе, а  МИ в 3,5 раза был выше у пациентов с наличием ожирения. Новый индекс ИР METS-IR на 33,7% был выше в группе больных с ожирением (табл. 3).

Показано, что индекс ИР METS-IR имеет наибольшую корреляцию с ИМТ (r=0,825, р<0,001); с МИ (r=0,613, р<0,001); с ИНПЛ (r=0,658, р<0,001) и несколько меньшую с индексом HOMA-IR (r=0,567, р<0,001) и с ИВО (r=0,507, р<0,001). Таким образом, установлено, что практически все параметры имеют корреляционную связь между собой.

С целью определения критических значений для количественных предикторов были построены ROCкривые с определением пороговых значений, увеличивающих вероятность развития ИМ после коронарной реваскуляризации. Показано, что из включенных в анализ индексов только индекс ИР METS-IR обладает прогностической значимостью (табл. 4).

Установлено, что значение индекса METS-IR >48,16 является предиктором риска развития ИМ у пациентов с ИБС и ожирением после коронарной реваскуляризации (площадь под ROC-кривой 0,653, чувствительность — 75%, специфичность — 64,39%; 95% доверительный интервал: 0,587-0,716; p=0,045) (рис. 1).

Обсуждение

Исследования последних лет подтвердили тесную взаимосвязь метаболических и гемодинамических факторов. Установлено, что ИР играет важную роль в развитии висцерального ожирения, СД 2 типа, системного воспаления, дислипидемии, нарушении фибринолиза, дисфункции эндотелия и атеросклероза [14]. Безусловно, ИР служит первичным звеном патогенеза СД 2 типа [15]. При этом гипергликемия является отдаленным последствием ИР, при которой реализуется повреждающее действие ряда молекулярных метаболических факторов, включая оксидативный стресс [16]. Дисфункция эндотелия сосудов сопряжена с СД 2 типа и его сердечно-сосудистыми осложнениями [17]. Таким образом, ранняя диагностика ИР имеет большое практическое значение как в плане раннего прогноза нарушений углеводного обмена, так и кардиологического риска.

В исследовании мы продемонстрировали значимость нового индекса ИР METS-IR. Установлено, что значение METS-IR >48,16 является предиктором риска развития ИМ у пациентов с ИБС и ожирением (площадь под ROC-кривой 0,653, чувствительность — 75%, специфичность — 64,39%).

Схожие данные были получены в 50-мес. продольном когортном исследовании, где было обнаружено, что повышенный уровень METS-IR положительно и независимо связан с заболеваемостью ИБС среди популяции взрослых корейцев без предшествующего диабета. Более того, по сравнению с метаболическим синдромом, METS-IR имел лучшую прогностическую ценность в отношении риска развития ИБС [18].

Данный индекс рассчитывается с использованием показателей глюкозы, ТГ и ХС ЛВП, измеренных натощак, а  также ИМТ, которые обычно используют врачи первичного звена; не основывается на измерениях инсулина натощак, являющегося дорогостоящим методом, и имеющим высокую вариабельность в зависимости от используемой методики иммуноферментного анализа.

METS-IR — это простой непрямой метод обнаружения ИР, который коррелирует с патофизиологическими компонентами метаболического синдрома.

Индекс METS-IR продемонстрировал значимую корреляцию с содержанием висцерального, внутрипеченочного и интрапанкреатического жира. Накопление внутрипеченочного жира связано с развитием печеночной ИР, которая значительно изменяет гомеостаз глюкозы и липидов, приводя к гипергликемии, липемии и увеличению массы тела. Данное исследование показало, что при высоком индексе ИР METS-IR риск развития СД 2 типа увеличивается в 3,9 раза по сравнению с пациентами с низким уровнем METS-IR [14].

Установлено, что METS-IR является новым индексом ИР, который коррелирует с артериальной жесткостью и обладает прогностической значимостью в отношении риска развития АГ у лиц с различными метаболическими нарушениями [19]. Корреляция между METS-IR, жесткостью артерий и новыми случаями АГ подтверждается патофизиологическими данными. Большинство общепринятых гипотез, связывающих ИР и АГ, включает гиперстимуляцию симпатической нервной системы, повышение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса, приводя к увеличению системного артериального давления (АД). Снижение действия инсулина, глюкозотоксичность и метаболический синдром стимулируют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличивая канальцевую реабсорбцию Na⁺, что сопровождается увеличением АД. Нарушение передачи сигналов инсулина также вызывает эндотелиальную дисфункцию, снижение активности NO-синтазы, способствуя системной вазоконстрикции [20]. Таким образом, индекс METSIR можно использовать для оценки сердечно-сосудистого риска, в дополнение к рутинной оценке, и идентифицировать лиц с повышенным риском развития АГ, СД 2 типа, что делает его полезным в клинической практике.

В нашем исследовании продемонстрирована корреляционная взаимосвязь индекса METS-IR с другими антропометрическими индексами. В японском популяционном перекрестном анализе показано, что METS-IR положительно и линейно связан с развитием предгипертонии и гипертонии у субъектов с нормогликемией. Уровень METS-IR был положительно связан с несколькими переменными: возрастом, ИМТ, ОТ, ХС, ТГ, уровнем глюкозы в крови натощак, а спартатаминотрансферазой, а ланинаминотрансферазой, гамма-глутамилтрансферазой, систолическим и диастолическим АД и обратно ассоциировался с ХС ЛВП [21].

В китайском исследовании у пациенток с остеоартрозом коленных суставов индекс METS-IR показал высокую диагностическую ценность в отношении риска развития метаболического синдрома, по сравнению с другими индексами. Кроме того, данный индекс продемонстрировали значительные ассоциации с адипокинами и маркерами воспаления, такими как С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов [22].

Ограничения исследования. Небольшая численность выборки.

Заключение

Индекс METS-IR — это новая шкала для оценки чувствительности к инсулину и для выявления ИР, сочетающая в себе лабораторные показатели, не связанные с инсулином натощак, и антропометрические измерения, которые легко можно получить при проведении рутинного биохимического обследования. Данный индекс показал свою предсказательную ценность в отношении риска развития ИМ у пациентов с ИБС, перенесших коронарное стентирование, и с наличием ожирения. Это представляется актуальным, т.к. у пациентов с ожирением определение нового индекса в рутинной клинической практике позволит формировать группу высокого риска развития ИМ с целью проведения своевременного обследования и назначения ранних профилактических мероприятий. Требуются дальнейшие проспективные исследования с целью изучения эффективности данного индекса у пациентов с различной сердечнососудистой патологией.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.