Preview

Российский кардиологический журнал

Расширенный поиск

Спектр мутаций и их фенотипическая реализация у детей и взрослых с синдромом удлиненного интервала QT

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4704

Полный текст:

Аннотация

Цель. Изучить спектр мутаций в генах, ответственных за синдром удлиненного интервала QT (LQTS), а также проанализировать их фенотипические проявления у пациентов с LQTS в разных возрастных группах.

Материал и методы. Группа из 35 неродственных пробандов с клиническим диагнозом LQTS: 23 взрослых (8 мужчин) и 12 детей (9 мальчиков). Клинические особенности включали синкопальные состояния (54%), внезапную сердечную смерть (ВСС) в семье (29%), 16 пациентам (46%) был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор (ИКД). Клинико-инструментальное исследование включало регистрацию электрокардиограммы покоя в 12 отведениях, 24-часовое холтеровское мониторирование, генеалогический анализ, эхокардиографию и магнитно-резонансную томографию сердца. Генетическое исследование проводили методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) на приборе MiSeq (Illumina). Сравнение двух не связанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты. В обследованной группе из 35 пробандов были выявлены 23 генетических варианта IV и V класса патогенности (далее — мутации). Молекулярно-генетический вариант заболевания был верифицирован у 66% пробандов. При этом выявляемость мутаций была у пациентов с ранней манифестацией (дети) выше, чем у взрослых: 83% (10 из 12 детей) vs 57% (13 из23). У 4 из 35 пробандов (11%) были выявлены редкие генетические варианты неопределенной значимости (VUS, III класс патогенности).

В группах детей и взрослых c LQT1, LQT2 и LQT3 распределение по полу отклонялось от соотношения 1:1. Среди детей две трети составляли мальчики, среди взрослых — женщины. Наблюдалась зависимость срока манифестации заболевания, продолжительности QTс и риска неблагоприятных событий от генетического типа LQTS, внутригенной локализации мутаций и пола. У детей все 4 миссенсмутации в гене KCNQ1 были локализованы в области трансмембранного домена, а у взрослых 4 мутации — в трансмембранном домене, и три — в С-концевом домене белка. LQT1 у мальчиков характеризовался ранней манифестацией, при этом QTс не превышал 500 мс, не было неблагоприятных исходов. У двух женщин с LQT1 с мутациями в трансмембранном домене был имплантирован ИКД (QTс >520 мс). У всех пациентов с LQT2 (4 детей, 4 взрослых) зарегистрирован QTс >500 мс; при этом 2 детям и 3 женщинам был имплантирован ИКД. LQT3 был диагностирован только в детской подгруппе (2 мальчика, с QTс 510 мс и QTс 610 мс), один из них умер внезапно, несмотря на терапию бета-блокаторами. Четверо взрослых пациентов, носители вариантов III класса патогенности, имели QTс <500 мс и более позднюю манифестацию заболевания (после 30 лет). У троих из них зарегистрированы эпизоды клинической смерти с успешными реанимационными мероприятиями и последующей имплантацией ИКД.

Заключение. Диагностическая эффективность поиска мутаций методом NGS у больных с клинически манифестным LQTS составила 66%, при этом выявляемость мутаций в детской группе была значительно выше. У генотип-позитивных пробандов риск неблагоприятных исходов коррелирует с полом, возрастом и генетическим вариантом заболевания. Наибольшее число неблагоприятных исходов наблюдалось у носителей мутаций в генах KCNH2 (LQT2) и SCN5A (LQT3). У 4 пробандов (11%) были выявлены варианты с неизвестным клиническим значением, что потенциально открывает возможность для подтверждения диагноза после получения результатов функциональных исследований.

Об авторах

Н. Н. Чакова
Институт генетики и цитологии НАН Беларуси
Беларусь

Наталья Николаевна Чакова — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики животных

Минск



С. М. Комиссарова
Республиканский научно-практический центр «Кардиология»
Беларусь

Светлана Михайловна Комиссарова — доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории хронической сердечной недостаточности

Минск



Е. В. Засим
Республиканский научно-практический центр «Детской хирургии»
Беларусь

Елена Владимировна Засим — кандидат медицинских наук, зав. консультативно-поликлиническим отделением

Минск



Т. В. Долматович
Институт генетики и цитологии НАН Беларуси
Беларусь

Татьяна Владимировна Долматович — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики животных

Минск



Е. С. Ребеко
Республиканский научно-практический центр «Кардиология»
Беларусь

Екатерина Сернеевна Ребеко — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории нарушений сердечного ритма

Минск

 



С. С. Ниязова
Институт генетики и цитологии НАН Беларуси
Беларусь

Светлана Сергеевна Ниязова — младший научный сотрудник лаборатории генетики животных

Минск



Е. В. Заклязьминская
ФГБНУ Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского
Россия

Елена Валерьевна Заклязьминская — доктор медицинских наук, зав. лабораторией медицинской генетики

Москва



Л. И. Плащинская
Республиканский научно-практический центр «Кардиология»
Беларусь

Лариса Иосифовна Плащинская — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории нарушений сердечного ритма

Минск



М. В. Дудко
Институт генетики и цитологии НАН Беларуси
Беларусь

Маргарита Викторовна Дудко — младший научный сотрудник лаборатории генетики животных

Минск



Список литературы

1. Schwartz PJ, Ackerman MJ, Antzelevitch C, et al. Inherited cardiac arrhythmias. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):58. doi: 10.1038/s41572-020-0188-7.

2. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C. et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001;103(1):89–95. doi:10.1161/01.cir.103.1.89.

3. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C. et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med. 2003;348(19):1866–74. doi:10.1056/NEJMoa022147.

4. Sugrue A, van Zyl M, Enger N, et al. Echocardiography-Guided Risk Stratification for Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;76(24):2834–43. doi: 10.1016/j.jacc.2020.10.024.

5. Zareba W, Moss AJ, Locati EH, et al. International Long QT Syndrome Registry. Modulating effects of age and gender on the clinical course of long QT syndrome by genotype. J Am Coll Cardiol. 2003;42(1):103–9. doi:10.1016/s0735-1097(03)00554-0.

6. Kutyifa V, Daimee UA, McNitt S, et al. Clinical aspects of the three major genetic forms of long QT syndrome (LQT1, LQT2, LQT3). Ann Noninvasive Electrocardiol. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2018;23(3):e12537. doi: 10.1111/anec.12537.

7. Школьникова М.А., Чупрова С.Н. Клинический и генетический полиморфизм наследственного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти. Вестник аритмологии. 2002;26:35–42.

8. Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015;36(41):2793–2867. doi:10.1093/eurheartj/ehv316.

9. Schwartz PJ, Crotti L. QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation. 2011;124(20):2181–4. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.062182.

10. Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164. doi:10.1093/nar/gkq603

11. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the Association for molecular pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–23. doi:10.1038/gim.2015.30

12. Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, et al. Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls. Genet Med. 2021;23(1):47-58. doi: 10.1038/s41436-020-00946-5.

13. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, et al. CaV1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell. 2004;119(1):19–31. doi:10.1016/j.cell.2004.09.011.

14. Boczek NJ, Best JM, Tester DJ, et al. Exome sequencing and systems biology converge to identify novel mutations in the L-type calcium channel, CACNA1C, linked to autosomal dominant long QT syndrome. Circ. Cardiovasc. Genet. 2013;6(3):279–89. doi:10.1161/CIRCGENETICS.113.000138.

15. Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM, et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation. 2007;115(4):442–9. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.668392.

16. Bozarth X, Dines JN, Cong Q, et al. Expanding clinical phenotype in CACNA1C related disorders: From neonatal onset severe epileptic encephalopathy to late-onset epilepsy. Am J Med Genet A. 2018;176(12):2733–9. doi:10.1002/ajmg.a.40657.

17. Чакова Н.Н., Комиссарова С.М., Ниязова С.С., и др. Множественные мутации в генах, ассоциированных с синдромом LQTS, у пациентов с жизнеугрожающими желудочковыми тахиаритмиями. Медицинская генетика. 2020;19(12):47–55.

18. Ichikawa M., Aiba T., Ohno S. et al. Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. Circ J. 2016; 80(12):2435–42. doi:10.1253/circj.CJ-16-0486.


Для цитирования:


Чакова Н.Н., Комиссарова С.М., Засим Е.В., Долматович Т.В., Ребеко Е.С., Ниязова С.С., Заклязьминская Е.В., Плащинская Л.И., Дудко М.В. Спектр мутаций и их фенотипическая реализация у детей и взрослых с синдромом удлиненного интервала QT. Российский кардиологический журнал. 2021;26(10):4704. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4704

For citation:


Chakova N.N., Komissarova S.M., Zasim E.A., Dolmatovich T.V., Rebeko E.S., Niyazova S.S., Zaklyazminskaya E.V., Plashchinskaya L.I., Dudko M.V. Spectrum of mutations and their phenotypic manifestations in children and adults with long QT syndrome. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(10):4704. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4704

Просмотров: 66


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1560-4071 (Print)
ISSN 2618-7620 (Online)