russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2021-4704russjcardiol-4704Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСпектр мутаций и их фенотипическая реализация у детей и взрослых с синдромом удлиненного интервала QTSpectrum of mutations and their phenotypic manifestations in children and adults with long QT syndromehttps://orcid.org/0000-0003-4721-9109ЧаковаН. Н.ChakovaN. N.

Наталья Николаевна Чакова — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики животных

Минск

Minsk

n.chakova@igc.byhttps://orcid.org/0000-0001-9917-5932КомиссароваС. М.KomissarovaS. M.

Светлана Михайловна Комиссарова — доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории хронической сердечной недостаточности

Минск

Minsk

kom_svet@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0778-6512ЗасимЕ. В.ZasimE. A.

Елена Владимировна Засим — кандидат медицинских наук, зав. консультативно-поликлиническим отделением

Минск

Minsk

matatova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7562-131XДолматовичТ. В.DolmatovichT. V.

Татьяна Владимировна Долматович — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики животных

Минск

Minsk

t.dolmatovich@igc.byhttps://orcid.org/0000-0002-8131-0849РебекоЕ. С.RebekoE. S.

Екатерина Сернеевна Ребеко — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории нарушений сердечного ритма

Минск

 

Minsk

rebekoe2004@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3566-7644НиязоваС. С.NiyazovaS. S.

Светлана Сергеевна Ниязова — младший научный сотрудник лаборатории генетики животных

Минск

Minsk

kruglenko_sveta@tut.byhttps://orcid.org/0000-0002-6244-9546ЗаклязьминскаяЕ. В.ZaklyazminskayaE. V.

Елена Валерьевна Заклязьминская — доктор медицинских наук, зав. лабораторией медицинской генетики

Москва

Moscow

zhelene@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8815-3543ПлащинскаяЛ. И.PlashchinskayaL. I.

Лариса Иосифовна Плащинская — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории нарушений сердечного ритма

Минск

Minsk

lario2001@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3794-194XДудкоМ. В.DudkoM. V.

Маргарита Викторовна Дудко — младший научный сотрудник лаборатории генетики животных

Минск

Minsk

margodk01@mail.ruИнститут генетики и цитологии НАН БеларусиБеларусьInstitute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of BelarusBelarusРеспубликанский научно-практический центр «Кардиология»БеларусьRepublican Scientific and Practical Center of CardiologyBelarusРеспубликанский научно-практический центр «Детской хирургии»БеларусьRepublican Scientific and Practical Center of Pediatric SurgeryBelarusФГБНУ Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. ПетровскогоРоссияB. V. Petrovsky Russian Research Center of SurgeryRussian Federation202129092021261047044704Copyright © Чакова Н.Н., Комиссарова С.М., Засим Е.В., Долматович Т.В., Ребеко Е.С., Ниязова С.С., Заклязьминская Е.В., Плащинская Л.И., Дудко М.В., 20212021Чакова Н.Н., Комиссарова С.М., Засим Е.В., Долматович Т.В., Ребеко Е.С., Ниязова С.С., Заклязьминская Е.В., Плащинская Л.И., Дудко М.В.Chakova N.N., Komissarova S.M., Zasim E.A., Dolmatovich T.V., Rebeko E.S., Niyazova S.S., Zaklyazminskaya E.V., Plashchinskaya L.I., Dudko M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/4704Цель

Цель. Изучить спектр мутаций в генах, ответственных за синдром удлиненного интервала QT (LQTS), а также проанализировать их фенотипические проявления у пациентов с LQTS в разных возрастных группах.

Материал и методы

Материал и методы. Группа из 35 неродственных пробандов с клиническим диагнозом LQTS: 23 взрослых (8 мужчин) и 12 детей (9 мальчиков). Клинические особенности включали синкопальные состояния (54%), внезапную сердечную смерть (ВСС) в семье (29%), 16 пациентам (46%) был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор (ИКД). Клинико-инструментальное исследование включало регистрацию электрокардиограммы покоя в 12 отведениях, 24-часовое холтеровское мониторирование, генеалогический анализ, эхокардиографию и магнитно-резонансную томографию сердца. Генетическое исследование проводили методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) на приборе MiSeq (Illumina). Сравнение двух не связанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Результаты. В обследованной группе из 35 пробандов были выявлены 23 генетических варианта IV и V класса патогенности (далее — мутации). Молекулярно-генетический вариант заболевания был верифицирован у 66% пробандов. При этом выявляемость мутаций была у пациентов с ранней манифестацией (дети) выше, чем у взрослых: 83% (10 из 12 детей) vs 57% (13 из23). У 4 из 35 пробандов (11%) были выявлены редкие генетические варианты неопределенной значимости (VUS, III класс патогенности).

В группах детей и взрослых c LQT1, LQT2 и LQT3 распределение по полу отклонялось от соотношения 1:1. Среди детей две трети составляли мальчики, среди взрослых — женщины. Наблюдалась зависимость срока манифестации заболевания, продолжительности QTс и риска неблагоприятных событий от генетического типа LQTS, внутригенной локализации мутаций и пола. У детей все 4 миссенсмутации в гене KCNQ1 были локализованы в области трансмембранного домена, а у взрослых 4 мутации — в трансмембранном домене, и три — в С-концевом домене белка. LQT1 у мальчиков характеризовался ранней манифестацией, при этом QTс не превышал 500 мс, не было неблагоприятных исходов. У двух женщин с LQT1 с мутациями в трансмембранном домене был имплантирован ИКД (QTс >520 мс). У всех пациентов с LQT2 (4 детей, 4 взрослых) зарегистрирован QTс >500 мс; при этом 2 детям и 3 женщинам был имплантирован ИКД. LQT3 был диагностирован только в детской подгруппе (2 мальчика, с QTс 510 мс и QTс 610 мс), один из них умер внезапно, несмотря на терапию бета-блокаторами. Четверо взрослых пациентов, носители вариантов III класса патогенности, имели QTс <500 мс и более позднюю манифестацию заболевания (после 30 лет). У троих из них зарегистрированы эпизоды клинической смерти с успешными реанимационными мероприятиями и последующей имплантацией ИКД.

Заключение

Заключение. Диагностическая эффективность поиска мутаций методом NGS у больных с клинически манифестным LQTS составила 66%, при этом выявляемость мутаций в детской группе была значительно выше. У генотип-позитивных пробандов риск неблагоприятных исходов коррелирует с полом, возрастом и генетическим вариантом заболевания. Наибольшее число неблагоприятных исходов наблюдалось у носителей мутаций в генах KCNH2 (LQT2) и SCN5A (LQT3). У 4 пробандов (11%) были выявлены варианты с неизвестным клиническим значением, что потенциально открывает возможность для подтверждения диагноза после получения результатов функциональных исследований.

Aim

Aim. To determine the spectrum of mutations in the genes responsible for the long QT syndrome (LQTS) and study their phenotypic manifestations in patients with LQTS in different age groups.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 35 unrelated probands with a clinical diagnosis of LQTS: 23 adults (8 men) and 12 children (9 boys). There were following clinical features: syncope — 54%, positive family history for SCD — 29%, implanted cardioverter defibrillator (ICD) — 46%. All participants underwent 12-lead electrocardiography (ECG), 24-hour Holter monitoring, genealogical analysis, echocardiography and cardiac MRI. The genetic study was performed by nextgeneration sequencing (NGS) using the MiSeq system (Illumina). The quantitative comparison of two unrelated groups was carried out using the nonparametric MannWhitney U-test. The differences were considered significant at p<0,05.

Results

Results. In the examined group of 35 probands, 23 genetic variants of pathogenicity class IV and V (hereinafter referred to as) were identified. The molecular genetic variant of the disease was verified in 66% of probands. At the same time, the detection of mutations in the group with early manifestation (children) was significantly higher: 83% (10 out of 12 children) vs 57% in adults (13 out of 23). Rare genetic variants of uncertain significance (VUS, class III pathogenicity) were detected in 4 probands (11%). In the groups of children and adults with LQT1, LQT2 and LQT3, the sex distribution deviated from the 1:1 ratio. Among children, two-thirds were boys, among adults — the same proportion was represented by women. Disease manifestation time, QTc duration and adverse events risk depended on the genetic type of LQTS, intragenic localization of mutations and sex. In children, all 4 missense mutations in the KCNQ1 gene were located in transmembrane domain, and in adults, 4 mutations were in the transmembrane domain and three — in the C-terminal domain of the protein. LQT1 in boys was characterized by early manifestation, while QTc did not exceed 500 ms and there were no adverse outcomes. Two women out of 7 adults with LQT1 with mutations in the transmembrane domain had na ICD (QTc >520 ms). All patients with LQT2 (4 children, 4 adults) had QTc >500 ms. At the same time, 2 children and 3 women had an ICD. LQT3 was diagnosed only in the children subgroup (2 boys, with QTc of 510 ms and QTc of 610 ms); one of them died suddenly despite beta-blocker therapy. Four adult patients, carriers of class III pathogenicity variants, had QTc <500 ms and delayed disease manifestation (after 30 years). Three of them had episodes of clinical death with subsequent resuscitation and implantation of cardioverter defibrillator.

Conclusion

Conclusion. The average diagnostic efficiency of mutation identification using NGS in patients with clinically manifest LQTS was 66%. At the same time, mutations were more common in the children’s group. In genotype-positive probands, the risk of adverse outcomes correlated with sex, age and the genetic variant of disease. The greatest number of adverse outcomes was observed in carriers of mutations in both KCNH2 (LQT2) and SCN5A (LQT3) genes. Variants with unknown clinical significance were identified in 4 probands (11%), which potentially allowed to confirm the diagnosis after functional tests.

синдром удлиненного интервала QT (LQTS)спектр мутацийген KCNQ1ген KCNH2ген SCN5Aген CACNA1Cген ANK2стратификация рискаlong QT interval syndromespectrum of mutationsKCNQ1 geneKCNH2 geneSCN5A geneCACNA1C geneANK2 generisk stratificationReferencesSchwartz PJ, Ackerman MJ, Antzelevitch C, et al. Inherited cardiac arrhythmias. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):58. doi: 10.1038/s41572-020-0188-7.Schwartz PJ, Ackerman MJ, Antzelevitch C, et al. Inherited cardiac arrhythmias. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):58. doi:10.1038/s41572-020-0188-7.Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C. et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001;103(1):89–95. doi:10.1161/01.cir.103.1.89.Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001;103(1):89-95. doi:10.1161/01.cir.103.1.89.Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C. et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med. 2003;348(19):1866–74. doi:10.1056/NEJMoa022147.Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med. 2003;348(19):1866-74. doi:10.1056/NEJMoa022147.Sugrue A, van Zyl M, Enger N, et al. Echocardiography-Guided Risk Stratification for Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;76(24):2834–43. doi: 10.1016/j.jacc.2020.10.024.Sugrue A, van Zyl M, Enger N, et al. Echocardiography-Guided Risk Stratification for Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;76(24):2834-43. doi:10.1016/j.jacc.2020.10.024.Zareba W, Moss AJ, Locati EH, et al. International Long QT Syndrome Registry. Modulating effects of age and gender on the clinical course of long QT syndrome by genotype. J Am Coll Cardiol. 2003;42(1):103–9. doi:10.1016/s0735-1097(03)00554-0.Zareba W, Moss AJ, Locati EH, et al. International Long QT Syndrome Registry. Modulating effects of age and gender on the clinical course of long QT syndrome by genotype. J Am Coll Cardiol. 2003;42(1):103-9. doi:10.1016/s0735-1097(03)00554-0.Kutyifa V, Daimee UA, McNitt S, et al. Clinical aspects of the three major genetic forms of long QT syndrome (LQT1, LQT2, LQT3). Ann Noninvasive Electrocardiol. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2018;23(3):e12537. doi: 10.1111/anec.12537.Kutyifa V, Daimee UA, McNitt S, et al. Clinical aspects of the three major genetic forms of long QT syndrome (LQT1, LQT2, LQT3). Ann Noninvasive Electrocardiol. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2018;23(3):e12537. doi:10.1111/anec.12537.Школьникова М.А., Чупрова С.Н. Клинический и генетический полиморфизм наследственного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти. Вестник аритмологии. 2002;26:35–42.Shkolnikova MA, Chuprova SN. Clinical and genetic polymorphism of hereditary Long QT Syndrome, risk factors syncope and sudden death. Bulletin of arrhythmology. 2002;26:35-42. (In Russ.)Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015;36(41):2793–2867. doi:10.1093/eurheartj/ehv316.Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015;36(41):2793-67. doi:10.1093/eurheartj/ehv316.Schwartz PJ, Crotti L. QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation. 2011;124(20):2181–4. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.062182.Schwartz PJ, Crotti L. QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation. 2011;124(20):2181-4. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.062182.Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164. doi:10.1093/nar/gkq603Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164. doi:10.1093/nar/gkq603.Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the Association for molecular pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–23. doi:10.1038/gim.2015.30Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the Association for molecular pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-23. doi:10.1038/gim.2015.30.Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, et al. Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls. Genet Med. 2021;23(1):47-58. doi: 10.1038/s41436-020-00946-5.Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, et al. Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls. Genet Med. 2021;23(1):47-58. doi:10.1038/s41436-020-00946-5.Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, et al. CaV1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell. 2004;119(1):19–31. doi:10.1016/j.cell.2004.09.011.Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, et al. CaV1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell. 2004;119(1):19-31. doi:10.1016/j.cell.2004.09.011.Boczek NJ, Best JM, Tester DJ, et al. Exome sequencing and systems biology converge to identify novel mutations in the L-type calcium channel, CACNA1C, linked to autosomal dominant long QT syndrome. Circ. Cardiovasc. Genet. 2013;6(3):279–89. doi:10.1161/CIRCGENETICS.113.000138.Boczek NJ, Best JM, Tester DJ, et al. Exome sequencing and systems biology converge to identify novel mutations in the L-type calcium channel, CACNA1C, linked to autosomal dominant long QT syndrome. Circ. Cardiovasc. Genet. 2013;6(3):279-89. doi:10.1161/CIRCGENETICS.113.000138.Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM, et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation. 2007;115(4):442–9. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.668392.Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM, et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation. 2007;115(4):442-9. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.668392.Bozarth X, Dines JN, Cong Q, et al. Expanding clinical phenotype in CACNA1C related disorders: From neonatal onset severe epileptic encephalopathy to late-onset epilepsy. Am J Med Genet A. 2018;176(12):2733–9. doi:10.1002/ajmg.a.40657.Bozarth X, Dines JN, Cong Q, et al. Expanding clinical phenotype in CACNA1C related disorders: From neonatal onset severe epileptic encephalopathy to late-onset epilepsy. Am J Med Genet A. 2018;176(12):2733-9. doi:10.1002/ajmg.a.40657.Чакова Н.Н., Комиссарова С.М., Ниязова С.С., и др. Множественные мутации в генах, ассоциированных с синдромом LQTS, у пациентов с жизнеугрожающими желудочковыми тахиаритмиями. Медицинская генетика. 2020;19(12):47–55.Chakova NN, Komissarova SM, Niyazova SS, et al. Multiple mutations in associated with LQTS genes in patients with life-threating ventricular tachyarrhythmias. Medical Genetics. 2020;19(12):47-55. (In Russ.)Ichikawa M., Aiba T., Ohno S. et al. Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. Circ J. 2016; 80(12):2435–42. doi:10.1253/circj.CJ-16-0486.Ichikawa M, Aiba T, Ohno S, et al. Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. Circ J. 2016;80(12):2435-42. doi:10.1253/circj.CJ-16-0486.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.