Долгосрочные преимущества раннего назначения аторвастатина в снижении частоты сердечно-сосудистых событий: анализ результатов 20-летнего наблюдения в исследовании ASCOT-Legacy

Применение статинов для снижения уровня холестерина является краеугольным камнем профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Аторвастатин ранее продемонстрировал способность снижать сердечно-сосудистую смертность в 16-летнем наблюдении за участниками липидснижающей ветви исследования ASCOT. В последующем период наблюдения был продлен до 20 лет в рамках программы ASCOT-Legacy с оценкой как нефатальных, так и фатальных сердечно-сосудистых исходов, и долгосрочных эффектов раннего назначения аторвастатина.

Основной задачей исследования ASCOT-Legacy стало выявление преимущества исходного назначения аторвастатина 10 мг у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и умеренно повышенным уровнем холестерина в отдаленном периоде, а именно — через 20 лет после рандомизации. Исследователи планировали оценить влияние терапии на следующие показатели: нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и фатальная ишемическая болезнь сердца (ИБС), суммарные коронарные события, инсульты и сердечная недостаточность (СН), сердечно-сосудистая и общая смертность. В ходе исследования отдельной задачей стала оценка связи достигнутого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) с долгосрочными исходами.

Что собой представляет "семейство" исследовании ASCOT?

ASCOT (Англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов) — это проспективное рандомизированное контролируемое исследование двух различных стратегий снижения артериального давления (АД) у 19342 пациентов с АГ, имевших три и более дополнительных фактора риска ССЗ, которые составили гипотензивную ветвь исследования (ASCOT-BPLA). В рамках факториального дизайна подгруппа участников (n=10305), у которых уровень общего холестерина составлял <6,5 ммоль/л, была дополнительно рандомизирована в двойном слепом режиме в группы: аторвастатин 10 мг или плацебо — так называемая липидснижающая ветвь (ASCOT-LLA). В ASCOT-LLA аторвастатин по сравнению с плацебо значимо снижал частоту ряда основных сердечно-сосудистых событий, включая ИМ и инсульт, при среднем периоде наблюдения 3,3 года [1].

Через 2 года после завершения исследования, несмотря на то что большинство участников из обеих исходных групп (аторвастатин или плацебо) начали принимать аторвастатин в открытом режиме, снижение риска сердечно-сосудистых событий в пользу группы аторвастатина оставалось неизменным. Эти наблюдения послужили причиной дальнейшего исследования долгосрочных эффектов раннего назначения аторвастатина [2].

Особенности липидснижающей ветви ASCOT

В исследование включали мужчин и женщин с АГ в возрасте от 40 до 79 лет, имевших как минимум 3 дополнительных фактора риска ССЗ. Участники не имели в анамнезе указаний на ИБС, инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение 3 мес., предшествовавших рандомизации. Первичным исходом был нефатальный ИМ и фатальная ИБС. Набор пациентов проводился с февраля 1998г по май 2000г, большинство участников поступали из учреждений первичного звена медицинской помощи. В скандинавских странах было рандомизировано 686 учреждений первичного звена, тогда как в Великобритании и Ирландии большинство участников направлялись из учреждений первичного звена в региональные центры. Уровень общего холестерина и другие показатели липидного профиля измерялись на протяжении всего наблюдения: первоначально, далее через 6 нед. после рандомизации, затем через 3 мес., через 6 мес. и далее каждые 6 мес. вплоть до окончания исследования. В общей сложности 10305 участников были рандомизированы в липидснижающую ветвь исследования ASCOT, которая была досрочно остановлена в сентябре 2002г по рекомендации Комитета по мониторингу данных и безопасности в связи с высокодостоверным снижением первичного исхода, а также снижением ряда других сердечно-сосудистых конечных точек в пользу аторвастатина. По завершении испытания всем участникам было предложено принимать аторвастатин 10 мг. Приблизительно две трети участников из каждой группы принимали аторвастатин в течение последующих 2 лет, после чего липидный профиль в обеих группах стал сопоставимым [3][4].

Когорта ASCOT-Legacy

Длительное наблюдение за участниками, первоначально включенными в программу в скандинавских странах, с использованием электронных записей оказалось невозможным. Из 10305 участников ASCOT-LLA 4605 пациентов из Великобритании были исходно рандомизированы в группу аторвастатина (n=2317) или плацебо (n=2288). За всеми этими участниками велось наблюдение вплоть до завершения липидснижающей ветви, в ходе которого 372 человека умерли. Остальные 3920 участников, давших согласие, были зарегистрированы для мониторинга летального исхода или госпитализации через базы NHS England и Public Health Scotland (рис. 1). В отчёте 20-летнего наблюдения ASCOT-Legacy был проведен анализ всех зарегистрированных случаев смерти и госпитализации вплоть до 31 января 2019г. Все случаи смерти независимо верифицировались группой из двух врачей с использованием заранее определённых критериев, согласующихся с определениями, применявшимися в период клинического исследования. Данные о нефатальных событиях были получены из электронных историй болезни стационаров с использованием ранее валидированных перечней кодов и классифицированы в соответствии с исходами, определенными в программе ASCOT.

В 2011-2012гг, через 9 лет после завершения липидснижающей ветви, в рамках подисследования ASCOT-10 была сформирована подгруппа из 2156 участников из 18 региональных центров Великобритании, принимавших участие в оригинальном испытании. Этим участникам было предложено заполнить анкету с вопросами о состоянии здоровья и текущей медикаментозной терапии. Из них 1142 человека участвовали в липидснижающей ветви. Дополнительная подгруппа (n=239) была повторно приглашена в клинику для измерения показателей липидного профиля. Отчёт исследования ASCOT-Legacy демонстрирует, обеспечивало ли включение пациентов в группу аторвастатина какие-либо долгосрочные преимущества в отношении сердечно-сосудистых или иных исходов, а также изучает связь между достигнутыми уровнями холестерина и сердечно-сосудистыми исходами на протяжении 20-летнего периода наблюдения.

Особенности обработки результатов в исследовании ASCOT-Legacy

В анализ были включены все британские участники ASCOT. В случаях, когда установление связи с базами данных было невозможно — в первую очередь из-за отказа участников от долгосрочного мониторинга смертности — данные учитывались на момент окончания исследования. Учет данных анализов проводили на момент смерти, отзыва согласия или окончания периода связи с базами данных. Для сравнения частоты конечных точек между группами лечения проводился анализ выживаемости с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса. Анализ корректировался на потенциальные конфаундеры, включая: исходный возраст, пол, этническую принадлежность (по самооценке), социально-экономический статус, систолическое АД, статус курения, исходный уровень холестерина, индекс массы тела, наличие сахарного диабета (СД), распределение по схемам антигипертензивной терапии и наличие сосудистых заболеваний (коронарных, церебральных и периферических). Анализы чувствительности в отношении липидснижающих эффектов выполнялись от исходного момента до окончания периода липидснижающей ветви (3,3 года), а также повторно — для периода после окончания исследования: от окончания исследования ASCOT до конца периода продленного наблюдения пациентов в рамках ASCOT-Legacy. В дополнительном анализе чувствительности был применён регрессионный анализ конкурирующих рисков, который учитывал смертность и другие причины как конкурирующие риски по отношению к первичным исходам [5].

Влияние среднего уровня ХС ЛНП за 3 года наблюдения (определённого как среднее значение ХС ЛНП по образцам, полученным через 6 мес. после рандомизации вплоть до закрытия исследования) на каждый долгосрочный исход при снижении ХС ЛНП на 1 ммоль/л оценивалось у пациентов, рандомизированных в группу аторвастатина 10 мг (n=2151), в рамках как нескорректированного, так и скорректированного анализа.

Были построены кривые выживаемости Каплана-Мейера, а для сравнения групп аторвастатина и плацебо применялся логранговый критерий. Все статистические анализы выполнялись в программе Stata версии 18, визуализация данных — в GraphPad Prism версии 10 [6].

Основные результаты исследования ASCOT-Legacy

В общей сложности в анализ были включены 8580 участников из Англии, Уэльса и Шотландии. Из них 4605 участников были рандомизированы в группы аторвастатина или плацебо. Медиана наблюдения составила 17 лет (межквартильный диапазон 9-19 лет), максимальная продолжительность наблюдения достигала 21 года (рис. 1).

Британские участники были хорошо сбалансированы по клинико-демографическим характеристикам между группами. В среднем на момент включения участникам было 64±8 лет, большинство составляли мужчины (88%), 79% закончили обучение в возрасте до 16 лет. Исходный средний уровень общего холестерина составил 5,5±0,8 ммоль/л. В анамнезе участников отмечались: СД (27%), инсульт или транзиторная ишемическая атака (10%), другие сосудистые заболевания (22%) (табл. 1).

В таблице 2 показаны скорректированные коэффициенты риска, связанные с назначением аторвастатина по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось значимое снижение частоты нефатального ИМ и фатальной ИБС (отношение рисков (ОР) 0,81; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,69-0,94; p=0,006), суммарных коронарных событий (ОР 0,88; 95% ДИ: 0,80-0,98; p=0,017) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,86; 95% ДИ: 0,74-0,99; p=0,048). Значимого снижения частоты СН, инсультов, суммарных сердечно-сосудистых событий и общей смертности выявлено не было.

В анализах чувствительности первоначально оценивалась связь назначения аторвастатина 10 мг по сравнению с плацебо от исходного момента до конца периода ASCOT-LLA (3,3 года) в британской популяции (n=4605). Результаты показали значимое снижение частоты нефатального ИМ и фатальной ИБС (ОР 0,62; 95% ДИ: 0,41-0,93; p=0,021), суммарных коронарных событий (ОР 0,73; 95% ДИ: 0,56-0,97; p=0,029) и всех сердечно-сосудистых событий и процедур (ОР 0,73; 95% ДИ: 0,60-0,90; p=0,003).

Отдельно было изучено влияние назначения аторвастатина по сравнению с плацебо в период проведения исследования на исходы после окончания исследования (в течение 15 лет) среди британской популяции участников, завершивших участие в исследовании ASCOT. Выявлена только тенденция к снижению частоты суммарных коронарных событий (ОР 0,89; 95% ДИ: 0,80-1,00; p=0,053) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,86; 95% ДИ: 0,73-1,02; p=0,075).

У участников, получавших аторвастатин, средний уровень ХС ЛНП с 6-го мес. после рандомизации до завершения липидснижающей ветви ASCOT был тесно связан с долгосрочными сердечно-сосудистыми исходами (табл. 3). Каждое снижение ХС ЛНП на 1 ммоль/л ассоциировалось со следующими скорректированными коэффициентами риска: для нефатального ИМ и фатальной ИБС — 0,69 (95% ДИ: 0,57-0,85; p<0,001); для суммарных коронарных событий — 0,70 (95% ДИ: 0,61-0,79; p<0,001); для нефатальной и фатальной СН — 0,68 (95% ДИ: 0,57-0,81; p<0,001); для нефатального и фатального инсульта — 0,74 (95% ДИ: 0,59-0,92; p=0,006); для всех сердечно-сосудистых событий и процедур — 0,74 (95% ДИ: 0,66-0,81; p<0,001); для сердечно-сосудистой смертности — 0,66 (95% ДИ: 0,55-0,81; p<0,001); для общей смертности — 0,81 (95% ДИ: 0,71-0,90; p<0,001).

Чтобы исследовать возможное взаимодействие между возрастом и интересующими исходами, был проведен анализ чувствительности с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Участников разделили на две возрастные группы: моложе 65 лет (n=2337) и 65 лет и старше (n=2268). Такой подход позволил оценить, сохраняются ли эффекты, обнаруженные в основном анализе, в различных возрастных категориях. При детальном рассмотрении статистически значимых различий в исходах между этими двумя группами не выявлено. Подгруппы участников, повторно вызванных в период последующего наблюдения примерно через 9 лет после завершения испытания, в целом оказались репрезентативными для всей популяции ASCOT-Legacy. Уровни холестерина, оценённые через 9 лет после завершения исследования, были схожими у лиц, ранее рандомизированных в группы аторвастатина и плацебо.

В анализах чувствительности были проведены расчёты с использованием моделей регрессии и учётом рисков, в которых смертность и другие причины рассматривались как конкурирующие события по отношению к основным исходам. Полученные результаты согласовывались с основными выводами, полученными в основном исследовании.

Обсуждение

Полученные результаты ASCOT-Legacy подтверждают и расширяют предыдущие выводы анализа ASCOT о долгосрочных преимуществах терапии аторвастатином [3]. Ранее сообщалось, что суммарная сердечно-сосудистая смертность была достоверно снижена у пациентов, ранее получавших аторвастатин по сравнению с плацебо, и через 16 лет, и 11 лет после закрытия липидснижающей ветви ASCOT-LLA. В анализ ASCOT-Legacy дополнительно были включены данные из электронных медицинских регистров за более длительный период наблюдения, что позволило оценить как нефатальные, так и фатальные сердечно-сосудистые исходы. Результаты ещё раз подтвердили долгосрочные преимущества аторвастатина, особенно в отношении риска ИМ и сердечно-сосудистой смертности, даже применяемого в дозе 10 мг в сутки.

Результаты других исследований оценки исходов липидснижающей терапии также показали, что даже после относительно короткого периода активного лечения сохраняется снижение риска ССЗ в группе, получающей статины, хотя эффект и несколько ослабевает, однако сохраняется на протяжении до 20 лет наблюдения [7-11].

Так называемый "долгосрочный эффект" предшествующей терапии чаще всего описан именно в исследованиях статинов, однако аналогичное явление наблюдалось и при использовании антигипертензивных препаратов, а также пероральных сахароснижающих средств, что свидетельствует об общности эффектов, не ограниченных действием отдельных классов лекарственных препаратов [12-14]. В большинстве таких долгосрочных наблюдательных исследований различия в показателях липидного обмена, гликемии и АД, объяснявшие различия в исходах в период самого наблюдения, в период после окончания исследования сглаживались, и поэтому не могли объяснить сохранение преимуществ терапии.

Для объяснения этих наблюдений выдвигалось несколько гипотез, включая стабилизацию атеросклеротических бляшек под действием статинов, плейотропные эффекты статинов и эпигенетические эффекты. Однако тот факт, что сходный долгосрочный эффект описан и в исследованиях по контролю АГ и гликемии, позволяет предполагать более общий, до конца не изученный механизм. Возможным объяснением является то, что пациенты, изначально рандомизированные в группу плацебо, несмотря на последующее назначение статинов после завершения испытания, так и не достигают преимуществ тех пациентов, которые получили статины с самого начала исследования, что отражается в отсутствии схождения кривых Каплана-Мейера.

ASCOT-Legacy показало, что достигнутый уровень холестерина у участников, получавших статины, тесно связан с существенным снижением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в отдаленном периоде, включая коронарные события, СН и общее число сердечно-сосудистых событий.

В свою очередь, данные исследования CARDS продемонстрировали эффективность терапии статинами в умеренно интенсивной дозе у пациентов с СД. Так, у пациентов с СД 2 типа и исходным уровнем ХС ЛНП <4,1 ммоль/л ежедневный прием аторвастатина в дозе 10 мг был как безопасен, так и эффективен в отношении снижения риска первичных сердечно-сосудистых событий, включая инсульт [15].

Достижение целевых значений ХС ЛНП — одно из важнейших условий снижения сердечно-сосудистого риска как у больных СД 2 типа, так и у больных СД 1 типа. У больных СД экстремального сердечно-сосудистого риска необходимо добиваться снижения уровня ХС ЛНП <1,0 ммоль/л; очень высокого риска — <1,4 ммоль/л; при высоком риске — <1,8 ммоль/л; среднем риске — <2,6 ммоль/л. Статины являются препаратами первой линии в лечении дислипидемии у пациентов с СД. Применение статинов ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой смертности и уменьшением числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [16-18].

Через 2 года после закрытия программы ASCOT, когда около двух третей участников из каждой группы продолжали прием аторвастатина, уровни липидов в обеих группах выровнялись (среднее значение ХС ЛНП составило 2,4 ммоль/л). Кроме того, через 9 лет после завершения основного исследования уровень ХС ЛНП повысился до 3,4 ммоль/л, но оставался сопоставимым между теми, кто ранее получал аторвастатин, и теми, кто исходно находился на плацебо.

Исследование ASCOT-Legacy имеет ряд ограничений. Длительное наблюдение участников из скандинавских стран с использованием электронных регистров было невозможно, поэтому данные для анализа были доступны примерно только для половины пациентов, исходно рандомизированных в липидснижающую ветвь ASCOT. Также в исследовании ASCOT все нефатальные события верифицировались независимым экспертным комитетом, тогда как в период после окончания исследования данные о нефатальных событиях были получены из электронных стационарных записей NHS England и Public Health Scotland и не подвергались повторной экспертизе. Идентификация нефатальных исходов по кодам МКБ-10 имеет определённые ограничения; однако данные по смертности, прошедшие экспертную верификацию, поддерживают выводы комбинированного анализа фатальных и нефатальных событий.

Заключение

Результаты этого и других подобных долгосрочных клинических исследований дают убедительные доказательства преимуществ раннего вмешательства для профилактики сердечно-сосудистых событий. Задержка старта терапии статинами пациентам с высоким риском атеросклеротических ССЗ приводит к устойчивому избыточному риску фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами, у которых терапия начата раньше.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при информационной поддержке Сервье.