Клинико-экономическое моделирование применения четырехкомпонентной комбинированной терапии с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или ингибиторами рецепторов ангиотензина и неприлизина для российской популяции

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) признана одной из наиболее значимых медико-социальных проблем современности. С конца XXв она рассматривается как неинфекционная эпидемия — в т.ч. из-за высокой доли данной патологии среди причин госпитализации у пациентов старше 65 лет в развитых странах [1]. На фоне старения населения и роста распространённости хронических неинфекционных заболеваний бремя ХСН продолжает увеличиваться, требуя от системы здравоохранения не только клинически эффективных, но и экономически обоснованных решений.

Оценки распространённости ХСН в России варьируют в зависимости от источников и применяемых диагностических критериев [2]. Согласно данным эпидемиологического исследования ЭПОХА, распространённость ХСН составляет 6,8%, тогда как при анализе сведений статистического наблюдения (по зарегистрированным диагнозам) она колеблется от 0,21% до 2,6% [3][4]. По результатам проспективного регистрового исследования "ПРИОРИТЕТ-ХСН", доля пациентов с низкой фракцией выброса желудочка (ХСНнФВ, ≤40%) достигает 34,9%, кумулятивная смертность в течение 12 мес. в этой группе составила 8,1% [5]. Эти данные указывают на сохраняющийся неблагоприятный прогноз пациентов с ХСНнФВ и необходимость оптимизации терапии в реальной клинической практике. Экономическое бремя ХСН, обусловленное повторными госпитализациями, инвалидизацией и необходимостью длительной терапии, оказывает значительное влияние на бюджет системы здравоохранения и государственных внебюджетных фондов в Российской Федерации [6].

За последнее десятилетие подходы к терапии ХСНнФВ значительно изменились благодаря внедрению препаратов из групп ингибиторов рецепторов ангиотензина и неприлизина (АРНИ) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа (иНГЛТ-2), эффективность которых в снижении смертности и частоты госпитализаций была убедительно подтверждена в рандомизированных клинических испытаниях [7-9]. Это привело к пересмотру клинических рекомендаций: вместо ранее принятой тройной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бета-адреноблокаторами (ББ) и антагонистами альдостерона (АА), считавшейся "золотым стандартом", была предложена четырёхкомпонентная схема, включающая иАПФ или АРНИ, ББ, АА и иНГЛТ-2. Несмотря на высокую частоту назначения отдельных классов препаратов, в российской реальной практике квадротерапию получают менее половины пациентов с ХСНнФВ, что указывает на потенциальный резерв улучшения исходов [5].

Финансовые ограничения и отсутствие организационных основ может стать серьёзным барьером для внедрения современных подходов к лекарственной терапии. Однако в Российской Федерации с 2020г в рамках федерального проекта "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями" реализуется программа лекарственного обеспечения пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (ЛОФП), в рамках которой часть пациентов с ХСНнФВ уже может получить доступ к квадротерапии [10].

В этих условиях сравнительный анализ клинических и экономических результатов применения квадротерапии в российской популяции на основе моделирования приобретает особую актуальность, что определило цель настоящего исследования.

Материал и методы

В клинико-экономическом исследовании оценивали клинические исходы и затраты у пациентов с ХСНнФВ при применении трёх стратегий:

1. тройная терапия (иАПФ, ББ, АА);
2. квадротерапия с иАПФ (иАПФ, ББ, АА, иНГЛТ-2);
3. квадротерапия с АРНИ (АРНИ, ББ, АА, иНГЛТ-2).

Для анализа использовали модель Маркова, в которой когорта пациентов каждый месяц (цикл модели) могла переходить между состояниями "живы" и "смерть". Состояние "живы" включало дополнительное транзиторное событийное состояние "оказание медицинской помощи": госпитализации и обращение за неотложной помощью, используемое для учёта объёма медицинских вмешательств, сопутствующего увеличения затрат и снижения качества жизни (рис. 1). Нахождение пациента в этом событийном состоянии не влияло на вероятности последующих переходов, т.к. в основе модели лежало исследование PARADIGM-HF [7]. В нём анализировались исходы у общей популяции пациентов с ХСНнФВ без выделения подгрупп в зависимости от наличия декомпенсации.

Основным исходом модели было число лет качественной жизни, рассчитанное по суммарной продолжительности нахождения пациентов в состоянии "живы" с учётом соответствующих коэффициентов полезности. Нахождение в событийном состоянии "оказание медицинской помощи" приводило к снижению показателя полезности, но на продолжительность жизни не влияло, т.к. время, проведённое в этом состоянии, полностью относилось к пребыванию в состоянии "живы".

Для каждого цикла модели учитывались затраты на лекарственную терапию и медицинскую помощь. Моделирование проводили на горизонтах 5 и 10 лет с использованием значений параметров, представленных в таблице 1.

Характеристики моделируемой когорты соответствовали данным исследования PARADIGM-HF: средний возраст — 63,8 года, доля мужчин — 78% [7].

Тройная терапия (иАПФ, ББ, АА) являлась базовым вариантом лечения пациентов с ХСНнФВ, относительно которого оценивали квадротерапию. Исходные вероятности смерти, госпитализаций по причине ХСН и по другим причинам и обращений за неотложной помощью соответствовали данным исследования PARADIGM-HF для группы, получавшей эналаприл, ББ и АА [7][11].

Моделирование влияния квадротерапии основано на независимости эффектов включения АРНИ и иНГЛТ-2 в терапию, что позволило применить мультипликативный подход. Для квадротерапии с иАПФ исходные вероятности событий при тройной терапии корректировались на отношение рисков (hazard ratio, HR) для иНГЛТ-2, опубликованные в клинико-экономических исследованиях данной схемы и метаанализе исследований DAPA-HF и EMPEROR-Reduced [12-15]. Для квадротерапии с АРНИ исходные вероятности событий для тройной терапии последовательно корректировались на HR для АРНИ и HR для иНГЛТ-2 [7][11-16].

Определение показателей полезности, отражающих снижение качества жизни пациентов в зависимости от наличия и тяжести ХСНнФВ, проводили по аналогичной методике. В качестве базового значения принимали полезность у пациентов, получавших терапию иАПФ, ББ и АА в исследовании PARADIGM-HF. Клинические исследования показали, что добавление к терапии как АРНИ, так и иНГЛТ-2 способствует повышению качества жизни, связанного со здоровьем [17-19]. В моделировании вариантов квадротерапии это учитывали с помощью повышающих коэффициентов, опубликованных ранее [13][15][20]. Госпитализации и обращения за неотложной помощью сопровождались применением понижающих коэффициентов в течение цикла, в котором происходило событие [13][15].

Схематично использованный подход к моделированию показан на рисунке 2.

Расчет затрат проводился с позиции государственного плательщика.

Стоимость лекарственной терапии определяли на основании данных мониторинга государственных закупок за IV квартал 2022г — I квартал 2024г для международных непатентованных наименований, включённых в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Суточные дозы препаратов устанавливали по российским клиническим рекомендациям и/или по средним достигнутым дозам в клинических исследованиях соответствующих препаратов [21][22]. Стоимость терапии для группы препаратов рассчитывали как средневзвешенную стоимость суточных доз входящих в неё международных непатентованных наименований, используя в качестве веса количество закупленных определенных суточных доз (defined daily dose, DDD¹).

Стоимость госпитализаций по поводу ХСН и посещений для неотложной помощи определяли по нормативам финансовых затрат Программы государственных гарантий на 2026г и тарифам обязательного медицинского страхования на стационарную помощь². Стоимость госпитализаций по другим причинам вычисляли как отношение объёма финансового обеспечения к числу случаев госпитализации в круглосуточный стационар по территориальным программам обязательного медицинского страхования 2024г³.

С учётом короткого горизонта моделирования дисконтирование затрат и исходов не проводили.

Для оценки экономической целесообразности терапии был рассчитан инкрементный показатель эффективности затрат (ИПЗЭ) — дополнительные расходы на один сохранённый год качественной жизни. Значения ИПЗЭ сопоставлялись с двумя возможными пороговыми величинами (порог готовности платить (ПГП) — максимально допустимые затраты на 1 год качественной жизни):

• трёхкратный валовой внутренний продукт (ВВП) на душу населения (референтный показатель для включения препарата в перечень ЖНВЛП) — 4129,4 тыс. руб. в 2025г;
• стоимость 1 года качественной жизни при проведении гемодиализа (используемая в международной практике как ПГП) — 1748,6 тыс. руб. для России [23].

Надёжность результатов оценивали с помощью анализа чувствительности. В детерминистическом (одностороннем) анализе варьировали параметры модели в пределах их 95% доверительных интервалов (для стоимостных показателей — ±10%), чтобы оценить силу влияния каждого из параметров модели на итоговые показатели. Вероятностный анализ включал 10 тыс. симуляций, где значения всех параметров одновременно выбирались случайным образом в пределах их 95% доверительных интервалов. Такой подход позволяет смоделировать широкий спектр возможных сценариев и учесть неопределённость исходных данных. На основании этих симуляций определяли вероятность того, что ИПЗЭ окажется ниже выбранного ПГП. Результаты вероятностного анализа легли в основу кривых приемлемости затратной эффективности, показывающих вероятность признания схемы терапии наиболее экономически целесообразной при разных уровнях ПГП.

Для оценки числа пациентов с ХСНнФВ в соответствующих категориях программы ЛОФП, которые в изучаемом году получают право на льготное обеспечение всеми компонентами квадротерапии, на первом этапе были проанализированы доступные сведения за 2023г форм федерального статистического наблюдения № 12 и 14. На их основе было рассчитано ожидаемое число пациентов, впервые взятых под диспансерное наблюдение по следующим причинам:

• перенесённое острое нарушение мозгового кровообращения;
• перенесённый острый инфаркт миокарда;
• аортокоронарное шунтирование;
• ангиопластика коронарных артерий со стентированием;
• катетерная аблация.

Указанные категории пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений в 2023г имели право на амбулаторное лекарственное обеспечение либо в рамках программы ЛОФП, либо, при наличии инвалидности, в соответствии с Федеральным законом "О государственной социальной помощи". Для дальнейших расчетов было принято допущение, что доля имеющих право на лекарственное обеспечение в рамках программы ЛОФП среди впервые взятых под диспансерное наблюдение соответствует 1/2 зарегистрированного в форме 12 числа пациентов, соответствовавших критериям программы ЛОФП, учитывая длительность периода обеспечения 2 года.

Доля лиц с сопутствующей ХСНнФВ определялась по клинико-эпидемиологическим исследованиям, отражающим частоту её выявления среди соответствующих категорий.

Число лиц, относящихся к категории "ишемическая болезнь сердца в сочетании с фибрилляцией предсердий и ХСН с подтверждённой в течение последних 12 мес. ХСНнФВ", была включена в программу ЛОФП позднее. В рамках настоящего исследования число пациентов, относящихся к данной категории, было рассчитано на основании соответствующих литературных данных. Использованные для расчётов значения и соответствующие источники приведены в таблице 2.

Все расчеты проводились с использованием программного обеспечения Microsoft Excel для Microsoft 365 MSO (версия 2402, сборка 16.0.17328.20612).

Результаты

Моделирование показало, что при тройной терапии в течение 5 лет среди 1 тыс. пациентов с ХСНнФВ ожидается 386 случаев смерти. Переход на квадротерапию снижает этот показатель до 346 случаев при схеме с иАПФ и до 300 при схеме с АРНИ. Продление горизонта моделирования до 10 лет усиливает различия: квадротерапия с иАПФ предотвращает 51 случай смерти, а с АРНИ — 113, что отражает значимое клиническое преимущество по сравнению с тройной терапией.

Помимо снижения смертности, квадротерапия заметно сокращает число госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. За 5 лет оно уменьшается с 550 при тройной терапии до 391 при квадротерапии с иАПФ и до 319 при квадротерапии с АРНИ; за 10 лет предотвращается 240 и 345 госпитализаций, соответственно. Аналогичная тенденция отмечена для госпитализаций по иным причинам и обращений за неотложной помощью с достижением максимального эффекта для варианта с АРНИ (табл. 3).

Совокупный эффект квадротерапии выражается в увеличении числа лет качественной жизни — интегрального основного исхода в модели. Этот прирост формируется как за счёт снижения смертности, так и за счёт улучшения качества жизни; за 10 лет он составляет 0,35 года качественной жизни при схеме с иАПФ и 0,75 года качественной жизни при схеме с АРНИ.

Вместе с выраженным клиническим эффектом квадротерапия сопровождается ростом затрат на лекарственное обеспечение, который не компенсируется уменьшением расходов на медицинскую помощь. Средние затраты на одного пациента за период моделирования представлены в таблице 4.

При горизонте моделирования 5 лет дополнительные затраты на один сохранённый год качественной жизни (ИПЗЭ) по сравнению с тройной терапией составили 838,9 тыс. руб. для квадротерапии с иАПФ и 1201,6 тыс. руб. для квадротерапии с АРНИ. Сравнение двух вариантов квадротерапии между собой показало ИПЗЭ 1529,5 тыс. руб. Все полученные значения находились ниже используемых в настоящем исследовании значений ПГП для Российской Федерации — как уровня стоимости 1 года качественной жизни при гемодиализе, так и применяемого при включении в перечень ЖНВЛП уровня 3 ВВП на душу населения (рис. 3).

Продление горизонта моделирования до 10 лет приводит к снижению ИПЗЭ: 533,0 тыс. руб. при сравнении квадротерапии с иАПФ с тройной терапией, 761,6 тыс. руб. для квадротерапии с АРНИ и 959,2 тыс. руб. при сравнении вариантов квадротерапии между собой. Снижение значений ИПЗЭ связано с накоплением клинических эффектов и ростом числа лет качественной жизни в более длительной перспективе.

Таким образом, результаты моделирования показывают, что квадротерапия у пациентов с ХСНнФВ может рассматриваться как экономически целесообразная альтернатива для системы здравоохранения Российской Федерации, сочетая снижение смертности с приемлемыми дополнительными затратами на один сохранённый год качественной жизни.

Моделирование было завершено проведением анализа чувствительности в нескольких вариантах.

Детерминистический анализ чувствительности показывает, как изменение отдельных параметров модели влияет на величину ИПЗЭ; результаты считаются устойчивыми, если во всех сценариях ИПЗЭ остаётся ниже выбранного ПГП, что означает сохранение экономической целесообразности терапевтической альтернативы. Результаты настоящего исследования были полностью устойчивы при ПГП 3 ВВП на душу населения. Использование более консервативного ПГП (стоимость года качественной жизни при гемодиализе) выявило чувствительность к отношению рисков смерти: при горизонте 5 лет экономическая целесообразность при колебании всех параметров модели сохранялась только для сравнения квадротерапии с АРНИ с тройной терапией. На 10-летнем горизонте результаты сравнения вариантов квадротерапии между собой также становились устойчивыми, тогда как сравнение квадротерапии с иАПФ с тройной терапией сохраняло чувствительность к колебанию значения отношения рисков смерти.

Вероятностный анализ чувствительности оценивает влияние одновременного колебания всех параметров модели на результаты; чем выше доля симуляций с ИПЗЭ ниже выбранного ПГП, тем больше вероятность экономической целесообразности альтернативы. В нашем исследовании значение ИПЗЭ для всех сравнений оставалось ниже ПГП, равного 3 ВВП на душу населения, более чем в 99% симуляций. При ПГП, равном стоимости года качественной жизни при гемодиализе, экономическая целесообразность сохранялась в 95% симуляций для сравнения квадротерапии с тройной терапией и в 70% — для сравнения двух вариантов квадротерапии между собой на горизонте 5 лет; при увеличении горизонта до 10 лет эта вероятность возрастала до 97%.

Результаты анализа чувствительности продемонстрировали высокую устойчивость результатов: экономическая целесообразность квадротерапии у пациентов с ХСНнФВ сохраняется в абсолютном большинстве сценариев, колебания выявлены только при более консервативном значении ПГП. Построение кривых затратной эффективности на основании результатов вероятностного анализа чувствительности позволило показать вероятность того, что терапевтическая альтернатива будет являться наиболее затратно-эффективной при различных значениях ПГП (рис. 4). Так, при ПГП 500 тыс. руб. за год качественной жизни с вероятностью 98,7% оптимальной стратегией является тройная терапия, а при ПГП 1748,6 тыс. руб. (минимальное значение ПГП в настоящем исследовании) лидирующей стратегией с вероятностью 69,0% становится квадротерапия с АРНИ.

Ожидаемое число пациентов, соответствующих категориям программы ЛОФП, впервые взятых под диспансерное наблюдение в течение года и имеющих сопутствующую ХСНнФВ, составило 186173 человек. По нашей оценке, из них 74002 пациента будут получать лекарственное обеспечение в амбулаторных условиях как социальную услугу в соответствии с Федеральным законом "О государственной социальной помощи" от 17 июля 1999г № 178, а 112171 человек — в рамках программы ЛОФП (табл. 5).

Обсуждение

Наше исследование показало, что квадротерапия при ХСНнФВ представляет собой клинически эффективную и экономически целесообразную стратегию для российской системы здравоохранения. Её применение способствует увеличению продолжительности жизни пациентов и улучшению её качества, одновременно снижая потребность в госпитализациях и нагрузку на медицинскую систему, этот эффект максимально выражен при использовании квадротерапии с АРНИ. При этом инкрементальные затраты на один сохранённый год качественной жизни остаются значительно ниже возможных для Российской Федерации порогов готовности платить, что подтверждает рациональность использования квадротерапии по сравнению с тройной терапией у пациентов с ХСНнФВ.

Квадротерапия при ХСНнФВ неоднократно оценивалась в клинико-экономических исследованиях в России, однако чаще рассматривался лишь один её вариант, обычно с иАПФ, либо анализ проводился в ограниченной популяции [24-27]. Наше исследование отличается тем, что впервые смоделированы сразу три терапевтические стратегии, включая оба варианта квадротерапии, для общей популяции пациентов с ХСНнФВ с расчётом инкрементальных затрат на год качественной жизни. Несмотря на различия в дизайне, результаты всех исследований, включая наше, согласуются: квадротерапия является затратно-эффективной альтернативой тройной терапии у пациентов с ХСНнФВ.

В модели были использованы два горизонта — 5 и 10 лет. Пятилетний горизонт рассматривался как консервативный вариант, позволяющий избежать предположений о сохранении эффекта терапии за пределами сроков наблюдения в клинических исследованиях. Десятилетний горизонт отражает традиционный подход клинико-экономического анализа, требующий оценки эффекта на протяжении всей жизни пациентов: при среднем возрасте когорты 63 года этот период соответствует ожидаемой продолжительности жизни в Российской Федерации.

Поскольку в анализе рассматривалась общая популяция пациентов с ХСНнФВ, для моделирования были использованы данные крупных исследований, отражающих эту когорту: PARADIGM-HF, EMPEROR-Reduced, DAPA-HF [7][8][19]. Это предопределило упрощённую структуру модели, без отдельного учёта переходов и событий после декомпенсации ХСН, т.к. в этих исследованиях не проводился соответствующий анализ.

Следует отметить, что по своим демографическим характеристикам когорта в исследовании PARADIGM-HF, ставшим одним из основных источников информации для модели, близка группе пациентов с ХСНнФВ в российском проспективном наблюдательном многоцентровом регистровом исследовании "ПРИОРИТЕТ-ХСН": возраст 64,9 года, доля мужчин ~63,5% [5].

Прямых сравнений эффективности квадротерапии с АРНИ с тройной терапией, включающей иАПФ, ББ и АА, а также между вариантами квадротерапии не проводилось. Независимость эффекта иНГЛТ-2 подтверждена результатами post hoc анализов EMPEROR-Reduced и DAPA-HF и метаанализом Avgerinos I, et al., показавшими, что эффект препарата не зависит от сопутствующей сердечно-сосудистой терапии [28-30]. Это позволило смоделировать эффективность квадротерапии с использованием мультипликативного подхода, отражающего совокупное влияние компонентов терапии.

Несмотря на ожидаемое сокращение числа объемов медицинской помощи, сэкономленных средств не хватает для компенсации дополнительных затрат на лекарственную терапию, что совпадает с результатами зарубежных клинико-экономических исследований [13-15]. Одной из причин является то, что более низкая смертность при квадротерапии приводит к сохранению риска госпитализации у большего числа пациентов, хотя и на более низком уровне, чем при тройной терапии.

Выводы о приемлемости дополнительных затрат, или "цены" сохранённого года качественной жизни, могут быть сделаны только при сопоставлении с ПГП. В анализе использовались два критерия: нормативный — три ВВП на душу населения (4129,4 тыс. руб. в 2025г) и консервативный — стоимость года качественной жизни при гемодиализе (1748,6 тыс. руб.; [23]). Сравнение с обоими порогами позволило оценить экономическую привлекательность квадротерапии как по формальному нормативу, так и с позиции реальных затрат на сохранение жизни. Дополнительно построение кривых приемлемости затратной эффективности стало преимуществом исследования, наглядно показывая, как меняется вероятность признания альтернатив экономически оптимальными при различных значениях ПГП (рис. 4).

Несмотря на ограниченность доступной информации о распространенности ХСН и ее фенотипов в российской популяции, расчеты, проведенные с использованием данных опубликованных эпидемиологических и регистровых исследований, показали, что не менее 180 тыс. пациентов с ХСНнФВ ежегодно получают право на обеспечение квадротерапией на льготной основе в рамках действующих государственных программ, что подчеркивает их роль в снижении заболеваемости и смертности в данной группе крайне высокого риска неблагоприятных событий.

Заключение

Квадротерапия является экономически обоснованной альтернативой тройной терапии: при уровне дополнительных затрат значительно ниже предельно допустимых значений ее применение существенно снижает смертность у пациентов с ХСНнФВ; максимальной величины этот эффект достигает при использовании АРНИ. При этом действующие государственные программы лекарственного обеспечения уже могут обеспечить доступность квадротерапии для большой группы пациентов с ХСНнФВ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.