Семейный случай синдрома Нунан с множественными лентиго, вызванный мутацией в гене PTPN11: клиническое наблюдение

Введение. Дифференциальный диагноз гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) требует исключения фенокопий. Синдром Нунан с множественными лентиго (СНМЛ) это редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, относящееся к RAS-патиям. Причиной СНМЛ в 85% случаев являются мутациями гена PTPN11, который кодирует ключевой фермент РАС-пути – протеинтирозинфосфатазу SHP2, остальные случаи связаны с мутациями генов RAF1 и BRAF. Как и другие RAS-патии, СНМЛ проявляется фенотипической триадой – лицевым дисморфизмом, кардиопатией, задержкой роста. Отличительными чертами СНМЛ являются кожные проявления в виде лентиго в 90% случаев и высокая (до 80% случаев) частота развития фенокопии ГКМП.

Краткое описание. Мы описали семейный случай СНМЛ, вызванный мутацией Thr468Met в гене PTPN11. Пробанд – женщина 38 лет, с длительным анамнезом ГКМП. Лицевой дисморфизм был слабо выражен, а множественные лентиго не ассоциировались с заболеванием. Гипертрофия левого желудочка имела концентрический характер с максимальной толщиной миокарда 34,5 мм. Течение заболевания осложнилось предобморочными состояниями вследствие пароксизмов желудочковой тахикардии. Все дети нашей пациентки унаследовали СНМЛ, имели типичный фенотип лица, лентиго, фенокопию ГКМП. Кроме фенокопии ГКМП, старший сын и младшая дочь пациентки имели различной степени тяжести стеноз легочной артерии.

Дискуссия. Диагностика СНМЛ у пробанда была затруднена в связи с уменьшением выраженности внешних признаков с возрастом и плохой информированностью кардиологов о внешних проявлениях синдрома. Данный случай демонстрирует вариабельность патологии сердца в пределах семьи, важность проведения семейного скрининга и наблюдения за членами семьи для своевременной диагностики патологии сердца.

1. Бокерия Л.А., Шляхто Е.В., Габрусенко С.А., Гудкова А.Я., Козиолова Н.А., Александрова С.А., Алехин М. Н., Афанасьев А.В., Богатырева М. М-Б., Богачев-Прокофьев А. В., Богданов Д. В., Берсенева М. И., Гордеев М. Л., Дземeшкевич С. Л., Евтушенко А. В., Заклязьминская Е. В., Зенченко Д.И., Иртюга О.Б., Каплунова В.Ю., Каштанов М.Г., Костарева А.А., Крутиков А. Н., Маленков Д.А., Новикова Т. Н., Рудь С.Д., Рыбка М.М., Саидова М. А., Стрельцова А. А., Стукалова О. В., Чмелевский М. П., Шапошник И.И., Шлойдо Е.А. Гипертрофическая кардиомиопатия. Клинические рекомендации 2025. Российский кардиологический журнал. 2025;30(5):6387. doi: 10.15829/1560-4071-2025-6387. EDN BUUCJТ.

2. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-626. doi:10.1093/eurheartj/ehad194.

3. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(1):161-79. doi:10.1016/j.beem.2010.09.002.

4. Faassen MV. RAS-pathies: Noonan syndrome and other related diseases. The literature review. Problems of Endocrinology, 6, 2014:45-52. doi: 10.14341/probl201460645-52. [In Russ]. Фаассен М.В. RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы. Проблемы эндокринологии, 6, 2014:45-52. doi: 10.14341/probl201460645-52.

5. Carcavilla A, Suárez-Ortega L, Rodríguez Sánchez A, et al. Síndrome de Noonan: actualización genética, clínica y de opciones terapéuticas [Noonan syndrome: genetic and clinical update and treatment options]. An Pediatr (Engl Ed). 2020;93(1):61.e1-61.e14. doi:10.1016/j.anpedi.2020.04.008.

6. Tajan M, Paccoud R, Branka S, et al. The RASopathy Family: consequences of germline activation of the RAS/MAPK pathway. Endocr Rev. 2018;39(5):676-700. doi:10.1210/er.2017-00232.

7. Yang SH, Sharrocks AD, Whitmarsh AJ. MAP kinase signalling cascades and transcriptional regulation. Gene. 2013;513(1):1-13. doi:10.1016/j.gene.2012.10.033.

8. Gorlin RJ, Anderson RC, Blaw M. Multiple lentigenes syndrome. Am J Dis Child. 1969 Jun;117(6):652-62. doi: 10.1001/archpedi.1969.02100030654006.

9. Voron DA, Hatfield HH, Kalkhoff RK. Multiple lentigines syndrome. Case report and review of the literature. Am J Med. 1976;60(3):447-56. doi:10.1016/0002-9343(76)90764-6.

10. Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. Leopard syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008 May 27;3:13. doi: 10.1186/1750-1172-3-13.

11. Limongelli G, Pacileo G, Marino B, et al. Prevalence and clinical significance of cardiovas-cular abnormalities in patients with the LEOPARD syndrome. Am J Cardiol. 2007;100(4):736-41. doi:10.1016/j.amjcard.2007.03.093.

12. Limongelli G, Sarkozy A, Pacileo G, et al. Genotype-phenotype analysis and natural history of left ventricular hypertrophy in LEOPARD syndrome. Am J Med Genet A. 2008;146A(5):620-8. doi:10.1002/ajmg.a.32206.

13. Monda E, Prosnitz A, Aiello R, et al. Natural History of Hypertrophic Cardiomyopathy in Noonan Syndrome With Multiple Lentigines. Circ Genom Precis Med. 2023;16(4):350-8. doi:10.1161/CIRCGEN.122.003861.

14. Габрусенко С.А., Саидова М.А., Стукалова О.В. и др. Синдром LEOPARD. Кардиология. 2020;60(3):137–41. doi:10.18087/cardio.2020.3.n944.

15. Бордюгова Е.В., Дубовая А.В., Конов В.Г., Катрич Н.В. Семейный случай синдрома LEOPARD. Практическая медицина. 2021;19(5):75-81. doi.org/10.32000/2072-1757-2021-5-75-81.

16. Kratz CP, Franke L, Peters H, et al. Cancer spectrum and frequency among children with Noonan, Costello, and cardio-facio-cutaneous syndromes. Br J Cancer. 2015;112(8):1392-7. doi:10.1038/bjc.2015.75.

17. Weaver KN, Prada CE. Current opinions on Noonan syndrome and RASopathies. Curr Opin Pediatr. 2026;38(1):126-32. doi:10.1097/MOP.0000000000001524.