Эффективность и безопасность препарата Этацизин у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий: анализ результатов дистанционного электрокардиографического мониторинга

Фибрилляция предсердий (ФП) — самая распространенная разновидность наджелудочковой тахиаритмии с хаотической электрической активностью предсердий с частотой 350-700 сокращений в минуту (с отсутствием Р-волны на электрокардиограмме (ЭКГ)), исключающей возможность их координированного сокращения, и, как правило, нерегулярным ритмом желудочков [1]. ФП выявляется у 3,8% лиц в возрасте старше 60 лет и у 9% лиц в возрасте старше 80 лет [2]. К 2060г ожидается увеличение распространенности ФП в 2,3 раза. Распространенность ФП в репрезентативной выборке Европейской части РФ составила 2,04% или 2040 пациентов на 100 тыс. населения. При этом распространенность ФП среди лиц в возрасте 20-29 лет является низкой (0,1%), увеличивается с возрастом, достигая максимального значения в возрастной группе от 80 до 89 лет (9,6%). Риск ФП увеличивает коморбидность (особенно при наличии 4-5 патологических состояний). У лиц старше 55 лет распространенность ФП составляет 6,65%, при этом встречаемость ФП увеличивается с 2,4% у мужчин и 2,1% у женщин в возрасте от 55 до 64 лет до 10 и 12,8% в возрасте ≥75 лет, соответственно [1]. ФП является причиной трети всех госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца. Основные причины госпитализаций при ФП включают необходимость ее неотложного купирования (в связи с тягостной симптоматикой, реже — в связи с острой гемодинамической нестабильностью), острый коронарный синдром, появление и нарастание сердечной недостаточности, тромбоэмболические осложнения. ФП сопряжена с двукратным увеличением риска смерти, прежде всего кардиальной, независимо от наличия других факторов риска [2].

На сегодняшний день назначение антиаритмических препаратов (ААП) с целью "контроля ритма" является приоритетной стратегией, особенно у пациентов с непродолжительным анамнезом ФП, и применяется с целью сохранения синусового ритма, уменьшения бремени симптомов аритмии, улучшения качества жизни пациента, замедления прогрессирования ФП и потенциального снижения заболеваемости, связанной с эпизодами ФП [3]. Такая профилактика проводится путем регулярного длительного применения ААП IC класса: лаппаконитина гидробромида, пропафенона, флекаинида, диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазина (Этацизин) или ААП III класса: соталола и амиодарона [2]. Амиодарон, в связи с наличием многочисленных экстракардиальных побочных эффектов, рассматривается как препарат последней линии и назначается при ФП на фоне структурной патологии сердца и/или в случаях, когда другие методы лечения оказались неэффективными [3]. "Контроль ритма" также имеет важное значение в отношении предотвращения осложнений ФП. В крупном рандомизированном исследовании (n=2789) у пациентов в группе раннего контроля синусового ритма отмечали существенное снижение комбинированной первичной конечной точки, включающей смерть от сердечно-­сосудистых причин, инсульт и госпитализацию из-за увеличения тяжести сердечной недостаточности или острого коронарного синдрома на 21%, по сравнению со значением у пациентов из группы "контроля частоты" [4]. Одной из возможных причин улучшения исходов при раннем "контроле ритма" может быть предотвращение ремоделирования предсердий вследствие сокращения времени персис­тенции ФП [5]. В ходе метаанализа 18 исследований (n=17536) показана возможность снижения риска смерти от сердечно-­сосудистых причин на 24% и инсульта на 20% при соблюдении тактики "контроля ритма" [6]. Использование ААП класса IC ограничивается главным образом их проаритмогенным действием [2]. Представитель IС класса препарат Этацизин блокирует натриевые каналы и отличается от других препаратов этого класса (лаппаконитина гидробромида и пропафенона) наличием умеренного кальций-­блокирующего действия и отсутствием β-блокирующего или адреномиметического эффекта. Механизм действия препарата Этацизин направлен на фазу деполяризации потенциала действия патологических эктопических очагов, приводящих к запуску пароксизма ФП. Препарат замедляет проведение возбуждения по предсердным волокнам, желудочковым волокнам, волокнам Пуркинье, а также атриовентрикулярному узлу и дополнительным путям проведения, например, пучку Кента. Поэтому Этацизин также является препаратам выбора при экто­пических желудочковых нарушениях ритма и для противорецидивной терапии наджелудочковых реципрокных тахикардий. Этацизин не влияет на частоту сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление, длительность интервала QT¹.

Наблюдение за состоянием пациентов с ФП, получающих антиаритмическую терапию, требует регулярного контроля параметров ЭКГ, артериального давления и ЧСС, что трудно осуществимо в амбулаторных условиях по причине высокой загруженности кабинетов функциональной диагностики и низкой приверженности пациентов к посещениям врача. Таким образом, целью настоящего исследования является оценка эффективности и безопасности препарата Этацизин у пациентов с пароксизмальной формой ФП по данным анализа результатов дистанционного ЭКГ-мониторинга.

Материал и методы

В ходе пилотного нерандомизированного проспективного исследования была изучена эффективность и безопасность препарата Этацизин с помощью применения дистанционных технологий мониторинга ЭКГ у пациентов с пароксизмальной формой ФП. Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Независимым комитетом по этике. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. В исследование включили 400 пациентов, удаленный мониторинг показателей ЭКГ у которых проводили в течение 5 нед. Всем пациентам до включения в исследование в рамках стандартной клинической практики лечащим врачом была назначена антиаритмическая терапия для контроля синусового ритма препаратом Этацизин в дозе 50 мг 2-3 раза в день. Критериями включения являлись:

1. Пациенты обоего пола в возрасте ≥18 лет.
2. Пациенты с пароксизмальной формой ФП, получающие антиаритмическую терапию для контроля синусового ритма.
3. Пациенты, способные, по мнению лечащего врача, пользоваться электронными сервисами согласно инструкциям.
4. Подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения были следующими:

1. Наличие органического/структурного поражения сердца.
2. Запланированное катетерное или иное хирургическое лечение ФП в течение 12 мес. с момента включения пациента в исследование.
3. Наличие любого хронического заболевания в стадии обострения/декомпенсации.
4. Наличие любого заболевания или состояния тяжелой степени.
5. Наличие когнитивных нарушений, патологии органа зрения или моторики верхних конечностей и других заболеваний и состояний, делающих использование мобильного приложения невозможным.
6. Отказ пациента от участия в исследовании.

Исследование включало две фазы. Про­дол­жи­тель­ность фазы I составляла 5 нед. Во время этой фазы пациенту предоставляли сервис дневника для мониторинга ЭКГ и одноканальный ЭКГ-регистратор, проводили обучение навыкам использования приложения и ЭКГ-регистратора, кроме того, врач заполнял индивидуальную регистрационную карту (анкету). Помимо сервиса дневника для мониторинга ЭКГ и одноканального ЭКГ-регистратора пациенту были доступны прочие сервисы "Программы по поддержке и мониторингу пациентов с фибрилляцией предсердий" на платформе мобильного приложения. В течение 5 нед. в системе анализировались данные дневников, пациенты были разделены на потоки в приложении врача-­исследователя. Врач имел возможность просматривать отметки об отклонениях параметров и, при необходимости, вызвать пациента на внеплановый прием. Врач проводил оценку введенных пациентом данных 1 раз в неделю.

Через 5 нед. от начала исследования пациента приглашали на повторный визит, на котором врач забирал у пациента ЭКГ-регистратор и объяснял ему возможность дальнейшего использования программы. По завершению фазы I анализировали полученные данные, в т.ч. ЧСС, параметры ЭКГ (интервалы PQ, QRS, RR, QT и корригированный интервал QT (QTc)) и частоту нарушений ритма сердца (ФП и трепетание предсердий, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, наджелудочковые экстрасистолы, желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада).

Фаза II начиналась сразу по завершении фазы I и длилась до 12 мес. наблюдения. Во время фазы II пациенту становились недоступны дневник ЭКГ и ЭКГ-регистратор, но пациенты продолжали пользоваться остальными сервисами программы. Все данные пациентов были собраны в виде регистрационных карт и анкет и подвергнуты статистической обработке. В настоящей публикации представлены результаты фазы I исследования.

Данное исследование не было направлено на проверку какой-либо гипотезы, поэтому формальный расчет размера выборки не проводился. Популяция по протоколу (per protocol, PP-популяция) для оценки эффективности терапии включала тех пациентов, которые завершили как минимум 2 визита (1,5 мес. наблюдения). Если участник прекращал прием стандартной терапии или прекращал использование электронной системы/приложения, то участник исключался из исследования. Популяция безопасности включала тех участников, которые завершили хотя бы 1 визит.

В связи с открытым неинтервенционным характером исследования, при анализе данных в первую очередь применялись методы описательной сводной статистики. Количественные переменные были представлены в виде количества пациентов, среднего значения, стандартного отклонения, медианы, 1 и 3 квартилей, минимального и максимального значений. Качественные переменные были представлены в виде количества и доли пациентов в каждой категории. Кроме того, для оцененных параметров были рассчитаны двусторонние 95% доверительные интервалы. Статистическая значимость была рассчитана для всех переменных. Статистически значимыми являлись различия при p<0,05. Расчет проводили в пакете R версия 4.4.3.

Результаты

В ходе исследования у пациентов установили отсутствие статистически значимых изменений ЧСС на неделях 2, 3, 4 и 5, по сравнению с исходными значениями показателей на неделе 1 (p=0,334, p=0,106, p=0,567 и p=0,549, соответственно). Статистически значимым являлось снижение ЧСС на неделе 3, по сравнению с показателем на неделе 2 (71,246 vs 72,237 уд./мин, p=0,006), в то время как для остальных межгрупповых сравнений статистически значимых различий показателя не выявили (p>0,05).

Также на фоне терапии не выявили статистически значимых изменений параметров ЭКГ: длительности интервала PQ, QRS, RR и QTc на неделях 2, 3, 4 и 5, по сравнению с исходными значениями на неделе 1 (p>0,05). Статистически значимым было увеличение интервала QT на неделе 4, по сравнению со значением на неделе 1 при средних значениях показателя 392,734 и 379,715 мс (p=0,032), параметры находились в пределах референсных значений. Различия показателя на неделях 2, 3 и 5, соответственно, по сравнению со значениями на неделе 1 не были статистически значимыми (p>0,05). Кроме того, для остальных попарных межгрупповых сравнений длительности интервалов PQ, QRS, RR, QT и QTc статистически значимых различий не зарегистрировали (p>0,05). Динамика интервалов QRS и QTc представлена на рисунках 1 и 2, соответственно.

На фоне терапии препаратом Этацизин также изучили динамику частоты эпизодов нарушений ритма сердца в выборках всех пациентов и пациентов с наличием данных по каждой неделе. Среди всех участников на 1, 2, 3, 4 и 5 неделях данные ЭКГ-мониторинга о сердечном ритме и его нарушениях проанализировали для 334, 267, 242, 212 и 160 пациентов, соответственно. Среди всех участников частота нарушений сердечного ритма на 1 неделе составила 5,62%, на 2 неделе — 7,29%, на 3 неделе — 7,15%, на 4 неделе — 7,03%, на 5 неделе — 8,90% от общего количества записей (табл. 1).

Среди всех участников ФП была наиболее частым нарушением ритма, составляя 307 событий у 82 из 334 пациентов (24,55%) на 1 неделе, 282 события у 78 из 267 пациентов (29,21%) на 2 неделе, 190 событий у 62 из 242 пациентов (25,62%) на 3 неделе, 144 события у 48 из 212 пациентов (22,64%) на 4 неделе и 99 событий у 41 из 160 пациентов (25,62%) на 5 неделе. Существенно реже регистрировали другие нарушения ритма сердца (табл. 2).

При анализе данных всех пациентов среднее количество нарушений сердечного ритма на одного участника в неделю составило 1,006, 1,109, 0,905, 0,736 и 0,625 на неделях 1, 2, 3, 4 и 5, соответственно, при отсутствии статистически значимых различий при межгрупповом сравнении (p>0,05).

При анализе в популяции пациентов с наличием данных по каждой неделе (n=141) общее количество записей ритма сердца составило 2458, 1992, 1796, 1620 и 988 на неделях 1, 2, 3, 4 и 5, соответственно. Среди пациентов с наличием данных по каждой неделе час­тота нарушений сердечного ритма на 1 неделе составила 7,73%, на 2 неделе — 10,14%, на 3 неделе — 9,91%, на 4 неделе — 7,90%, на 5 неделе — 9,01% от общего количества записей (табл. 3).

Среди пациентов с наличием данных по каждой неделе наиболее частым нарушением ритма также была ФП, составляя 176 событий у 46 из 141 пациента (32,62%) на 1 неделе, 193 события у 50 из 141 пациента (35,46%) на 2 неделе, 159 событий у 47 из 141 пациента (33,33%) на 3 неделе, 117 событий у 36 из 141 пациента (25,53%) на 4 неделе и 88 событий у 35 из 141 пациента (24,82%) на 5 неделе. Другие нарушения ритма сердца регистрировали существенно реже (табл. 4).

При анализе в выборке пациентов с наличием данных по каждой неделе среднее количество нарушений сердечного ритма на одного пациента на неделях 1, 2, 3, 4 и 5 составило 1,347, 1,433, 1,262, 0,908 и 0,631, соответственно. Статистически значимым было снижение частоты нарушений сердечного ритма на 5 неделе терапии, по сравнению с 1 (p=0,027), 2 (p=0,022) и 3 (p=0,032) неделями. Для остальных попарных межгрупповых сравнений статистически значимых различий показателя не выявили (p>0,05). Динамика случаев аритмии представлена на рисунке 3.

Обсуждение

Эффективность препарата Этацизин установлена во множестве одноцентровых клинических исследований. Соколов С. Ф. и др. (2015) в открытое рандомизированное исследование в параллельных группах с последующим перекрестным дизайном включили 90 пациентов с пароксизмальной формой аритмии, резистентной к ААП класса IA. В этом исследовании эффективность препарата Этацизин была выше, чем у препарата лаппаконитина гидробромид, однако ниже, чем у амиодарона. В то же время выбор оптимального препарата при перекрестном их назначении существенно улучшал показатели успеха лечения [7]. В исследовании Токбулатовой М. О. и др. (2014) при использовании терапии препаратом Этацизин у 17 пациентов (68%) с рецидивирующими паро­ксизмами ФП на фоне ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии удалось достичь отличного результата (полного прекращения пароксизмов ФП), а у 5 пациентов (20%) — снижения частоты пароксизмов на 50% и более. Среди побочных эффектов, у 1 пациента (4,0%) зарегистрировали атриовентрикулярную блокаду I ст., (которая в дальнейшем не прогрессировала), у 1 — брадикардию ниже 50 сокращений в минуту [8]. У женщин климактерического возраста со вторичной дисгормональной кардиомиопатией без ишемической болезни сердца Этацизин обладал более выраженной клинической эффективностью в отношении купирования суправентрикулярных нарушений сердечного ритма, по сравнению с пропафеноном (100,0 и 79,4%, соответственно; χ²=23,4; р<0,001). Кроме того, на фоне терапии препаратом Этацизин проаритмогенного эффекта не наблюдали, а при лечении пропафеноном в 10,3% случаев зарегистрировали проаритмический эффект в виде увеличения количества желудочковых экстрасистол (χ²=10,58; р<0,001) [9]. Применение радиочас­тотной аблации в сочетании или без медикаментозной терапии ААП IC или III класса, в т.ч. препаратом Этацизин, было эффективнее только медикаментозной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста с пароксизмальной и персистирующей ФП [10].

Этацизинвызывал выраженное снижение вариабельности сердечного ритма, повышение симпатических влияний на миокард, уменьшение роли блуждающего нерва в регуляции сердечного ритма и не приводил к изменениям ЧСС по доклиническим данным [11]. Влияние тонуса вегетативной нервной системы на эффективность препарата Этацизин установлено в исследовании Халиковой М. А. и др. (2023), которые определили, что вероятность эффективности терапии этим препаратом повышается при исходно увеличенных показателях вариабельности сердечного ритма [12]. Таким образом, предполагается более выраженная эффективность обладающего холинолитическими свой­ствами препарата Этацизин у пациентов с ФП и повышением вагусного тонуса [13]. В исследовании Церегородцева Д. А. и др. (2014) у пациентов без структурной патологии сердца Этацизин эффективно устранял наджелудочковые экстрасистолы (67%), предотвращая рецидивы пароксизмов ФП у 50% пациентов. В другом исследовании Церегородцева Д. А. и др. (2015) хороший эффект препарата Этацизин отметили у 50% пациентов с наджелудочковыми аритмиями. Побочные эффекты зарегистрировали у 31% пациентов, отмена препарата потребовалась в 15% случаев. У 3 пациентов на фоне приема препарата наблюдали манифестацию синдрома Бругада [14]. Снижение временных показателей ВРС на фоне приема препарата Этацизин авторы объясняли холинолитическим эффектом, что подтверждает целесообразность применения препарата у пациентов с исходной ваготонией [14][15]. В ходе исследования Сычева О. С. и др. (2016) нормализующий эффект препарата Этацизин у пациентов с пароксизмами ФП, особенно с вагусным типом, проявлялся увеличением исходно сниженного стандартного отклонения всех NN-интервалов (standard deviation normal to normal, SDNN) на 2 и 7,5%, соответственно [16].

Таким образом, установлена эффективность и приемлемый профиль безопасности препарата Этацизин у пациентов с ФП, особенно с вагусным типом пароксизмов. Однако, несмотря на наличие в доступных источниках литературы данных о клиническом применении Этацизина, все еще остается необходимым дальнейшее изучение препарата у пациентов с ФП.

В ходе настоящего исследования не выявили статистически значимых изменений ЧСС и параметров ЭКГ на фоне терапии препаратом Этацизин, за исключением снижения ЧСС на неделе 3, по сравнению с показателем на неделе 2 (p=0,006) и увеличения интервала QT на неделе 4, по сравнению со значением на неделе 1 (p=0,032), при этом существенная последовательная тенденция в изменении этих показателей или клиническая значимость не выявлена. В то же время в ходе анализа в популяции пациентов с наличием данных по каждой неделе установили уменьшение количества нарушений сердечного ритма на фоне лечения препаратом Этацизин, достигавшее статистической значимости на 5 неделе терапии по сравнению с 1, 2 и 3 неделями исследования (p=0,027, p=0,022 и p=0,032, соответственно). Кроме того, частота развития других форм аритмий, отличных от ФП, на фоне терапии препаратом Этацизин была низкой. Следовательно, была установлена эффективность препарата при длительном приеме в целях профилактики рецидивов пароксизмальной ФП, а также благоприятный профиль безопасности, что подтверждается отсутствием клинически значимого удлинения интервалов PQ, QRS, RR, QT и QTc, снижением общей частоты эпизодов нарушений ритма сердца, частоты пароксизмов ФП и низкой частотой развития других форм аритмии.

Заключение

ФП может вызывать клинические симптомы и гемодинамические нарушения из-за утраты функции предсердий и быстрого нерегулярного сокращения желудочков, приводя к тяжелым осложнениям и ухудшению прогноза для пациентов, в связи с чем очень важно восстановление и поддержание синусового ритма. В ходе настоящего исследования в условиях дистанционного ЭКГ-мониторинга показано снижение частоты эпизодов нарушения сердечного ритма, а также безопасность препарата Этацизин при пер­о­ральном приеме в дозе 50 мг 2-3 раза в день в течение 5 нед. у пациентов с пароксизмальной формой ФП. Данные настоящего исследования представляют особую ценность ввиду ограниченности на настоящий момент опубликованных результатов проведенных в последние годы клинических исследований, посвященных оценке эффективности и безопас­ности препарата Этацизин.

Благодарности. Авторы выражают благодарность за помощь в осуществлении данной работы Вырве Алексею Александровичу (Красноярск), Та­ли­по­вой Эль­на­ре Ша­рифулловне (Челябинск), Бол­хо­ви­ти­ной Ольге Александровне (Белгород), Василь­евой Марии Станиславовне (Самара), Домрачевой Ири­не Ивановне (Московская область), Семеновой Люд­ми­ле Ильясовне (Ессентуки), Гуловой Ольге Алек­санд­ров­не (Волгоград), Емельяновой Елене Бори­совне (Яро­славль), Шебонкиной Дарье Алек­санд­ровне (Самара), Благому Дмитрию Александровичу (Кали­нин­град), Сафарян Анжеле Араратовне (Казань), Берману Михаилу Валерьевичу (Санкт-­Петербург), Лобжа­нидзе Фаине Альбертовне (Ставрополь), Мер­ку­ловой Юлии Николаевне (Саратов), Царе­вой Елене Егоровне (Воронеж), Кривой Анне Анатольевне (Пермь), Чухлеб Юлиане Юрьевне (Краснодар), Агапо­вой Анне Владимировне (Самара), Карякян Анне Ар­ми­на­ков­не (Рязань), Латкиной Анастасии Ива­нов­не (Ярославль), Ривину Алексею Евгеньевичу (Санкт-­Петербург), Шебзуховой Аиде Даудовне (Вели­кий
Нов­го­род).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.