Проспективная оценка профиля кардиотоксичности современных безантрациклиновых режимов терапии при HER2-позитивном раке молочной железы

HER2-позитивный рак молочной железы (РМЖ), характеризующийся амплификацией гена ERBB2/HER2 и гиперэкспрессией одноименного рецептора, исторически ассоциировался с агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом [1]. Значительный прогресс в лечении достигнут с внедрением в клиническую практику таргетной терапии, блокирующей HER2-рецепторы, основными представителями которой является трастузумаб и пертузумаб [2]. Тем не менее первоначальные режимы, особенно комбинации трастузумаба с антрациклинами, были сопряжены с высоким риском дисфункции левого желудочка (ЛЖ), что стало ключевым ограничением сохранения необходимой дозоинтенсивности и кратности введения анти-­HER2 препаратов [3-5].

Минимизировать кумулятивное повреждение мио­карда без ущерба противоопухолевой эффективности позволило внедрение в практику безантрациклиновых режимов [6]. На основании результатов крупных рандомизированных исследований для лечения HER2-позитивного РМЖ были одобрены схемы на основе таксанов, карбоплатина, трастузумаба и пертузумаба (TCHP), как новый стандарт, демонстрирующий сопоставимую эффективность при меньшей частоте кардиотоксичности по сравнению с антрациклин-­содержащими протоколами [6]. Данные проспективного исследования APT и последующих работ подтвердили, что в условиях применения безантрациклиновой терапии частота симптомной сердечной недостаточности (СН) не превышает 0,5-1,0%, а бессимптомное снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ регистрируется лишь у 2-4% пациенток [7].

Несмотря на значительный прогресс в лечении HER2-позитивного РМЖ, внедрение безантрациклиновых режимов сопровождается необходимостью тщательной оценки их сердечно-­сосудистой безопасности. Это особенно актуально в свете данных о том, что сердечно-­сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти среди выживших пациенток с РМЖ [8].

Если в период лечения HER-позитивного РМЖ с использованием антрациклинов кумулятивная доза препарата была доминирующим фактором риска [2-5], то в контексте безантрациклиновой терапии, несмотря на обнадеживающие данные по безопасности, поиск предикторов кардиотоксичности приобретает особую актуальность. Прогностическая ценность шкалы HFA-ICOS, валидированной в эру антрациклинов [9-14], при современных безантрациклиновых режимах остаётся неясной, что обусловливает необходимость её целенаправленной оценки и возможной адаптации для популяции пациентов, получающих безантрациклиновую анти-HER2 терапию и поиск новых предикторов кардиотоксичности. При этом особое внимание привлекает проблема коморбидности РМЖ и артериальной гипертензии (АГ), которая является одним из наиболее частых клинических вариантов сочетания ССЗ и онкологических заболеваний и рассматривается как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне противоопухолевой терапии [15].

Цель исследования — оценить частоту, спектр и предикторы кардиотоксичности, ассоциированной с анти-­HER2 терапией, у пациенток с впервые выявленным HER2-позитивным РМЖ, получавших современные безантрациклиновые режимы.

Материал и методы

Дизайн исследования и популяция. В проспективное одноцентровое исследование были включены 133 пациентки с впервые выявленным гистологически подтвержденным первично-­операбельным и местно-­распространенным HER2-позитивным РМЖ I-III стадии.

Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено независимым локальным этическим комитетом Сеченовского университета (протокол 29-24 от 05.12.2024). На момент подготовки данной публикации набор пациентов в исследование продолжается в соответствии с протоколом.

Критерии включения: возраст старше 18 лет, впервые выявленный гистологически верифицированный РМЖ I-III стадии, планирование начала неоадъювантной или адъювантной химиотерапии с включением анти-­HER2 терапии в составе преимущественно безантрациклиновых режимов. Критерии невключения: плохая акустическая доступность по эхокардио­графии (ЭхоКГ), отказ от участия в исследовании. Критерии исключения из исследования: установка импланта левой молочной железы, затрудняющего проведение ЭхоКГ; изменение схемы противоопухолевой терапии; отказ пациента от продолжения учас­тия в исследовании.

Протокол кардиологического обследования и мониторинга. Для всех пациенток реализован стандартизированный протокол обследования, предполагающий оценку до начала (базовый визит), каждые 3 мес. в течение года на фоне проведения противоопухолевой терапии. Клинико-­лабораторное обследование включало сбор анамнеза, физический осмотр, офисное измерение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений, клинический анализ крови, биохимический анализ крови с оценкой липидного профиля, определение высокочувствительного тропонина I и N-концевого промозгового натрийуретического пептида. Инструментальная диагностика включала электрокардиографию в 12 стандартных отведениях и ЭхоКГ, выполненную на ультразвуковой системе EPIQ 7 (Philips Ultrasound, США). В ходе ЭхоКГ проводилась оценка систолической функции ЛЖ с расчётом ФВ по модифицированному методу Симпсона и определением глобальной продольной деформации миокарда (ГПД) ЛЖ методом двумерного спекл-­трекинг анализа, оценка индексированного объема левого предсердия, индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), исследование размеров и функции правого желудочка, измерение систолического давления в лёгочной артерии, диастолической функции ЛЖ с использованием тканевой допплерографии. Классификация типов ремоделирования проводилась в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии на основе ИММЛЖ и относительной толщины стенки ЛЖ.

Стратификация сердечно-сосудистого риска (ССР). До начала противоопухолевой терапии всем пациенткам выполняли стратификацию риска. Риск кардиотоксичности, ассоциированной с противоопухо­левой терапией, оценивался по шкале оценки риска кардиотоксичности Ассоциации сердечной недо­ста­точности Европейского общества кардиологов и Международного общества кардиоонкологов (HFA-ICOS) (ESC, 2022) [11][16]. Суммарный ССР определялся в соответствии с Национальными рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике (РКО, 2022). У пациентов с установленными ССЗ (ишемическая болезнь сердца, перенесённый инфаркт, инсульт и др.) или ассоциированными состояниями (сахарный диабет (СД), хроническая болезнь почек), суммарный риск автоматически относили к высокому или очень высокому. У пациентов без таких заболеваний риск рассчитывали по шкалам SCORE2 (для лиц моложе 70 лет) и SCORE2-OP (для лиц 70 лет и старше) с последующим отнесением к категории низкого, умеренного, высокого или очень высокого риска. При выявлении высокого или очень высокого суммарного ССР или диагностированными ССЗ до начала лечения проводилась коррекция терапии согласно действующим рекомендациям.

Критерии конечных точек

Первичная комбинированная конечная точка. Раз­витие любого сердечно-­сосудистого нежелательного явления, ассоциированного с противоопухолевой терапией.

Вторичные конечные точки

1. Дисфункция сердца, обусловленная противоопухолевой терапией(англ. cancer therapy-­related cardiovascular toxicity, CTRCD) — диагностировалась согласно консенсусным критериям ESC/ICOS с градацией на симптомную и бессимптомную формы [11].
2. Иные клинически значимые сердечно-­сосудистые события, ассоциированные с лечением:индуцированная терапией АГ или дестабилизация ранее контролируемой АГ, ишемические цереброваскулярные события, венозные тромбоэмболические, впервые возникшие нарушения ритма и проводимости: фибрилляция предсердий, устойчивая желудочковая тахикардия, атриовентрикулярные блокады, синоатриальные блокады.

Режимы противоопухолевой терапии. Распределение пациенток по получаемым режимам терапии представлено в таблице 1. 95% пациенток получали безантрациклиновые режимы. Преобладающей схемой терапии являлся режим TCHP (доцетаксел, карбоплатин, трастузумаб, пертузумаб), который применялся у 98 (74%) пациенток. Только 7 (5%) пациенток получали антрациклинсодержащую схему.

Статистический анализ. Категориальные переменные представлены как абсолютные частоты и доли (n, %), непрерывные — как среднее ± стандартное отклонение (M±SD) или медиана с межквартильным размахом (Me [Q25; Q75]). Для сравнения использовались критерий χ², точный критерий Фишера, t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна-Уитни в зависимости от типа распределения. Для выявления независимых предикторов применялся пошаговый метод бинарной логистической регрессии; результаты представлены в виде отношений шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Статистическая значимость определялась при p<0,05. Анализ выполнен в SPSS 26.0.

Результаты

Общая характеристика исследуемой когорты

Промежуточный анализ проспективного одноцентрового исследования включил 133 пациентки с впервые выявленным HER2-позитивным инвазивным РМЖ I-III стадии, соответствующих критериям включения и начавших лечение в период с декабря 2024г по июль 2025г в Городском кардиоонкологическом центре ГКБ им. С. С. Юдина. Медиана продол­жи­тельности наблюдения на момент анализа составила 5,5 мес. (IQR: 3,0-8,0).

Исходные характеристики пациенток представлены в таблице 2. Преобладали пациентки среднего возраста (57±13 лет). Структура ССР характеризовалась высокой частотой модифицируемых факторов: дислипидемия выявлена у 74%, АГ — у 41%, избыточная масса тела/ожирение — у 59% пациенток. Все пациентки с установленной АГ получали антигипертензивную терапию. Среди 55 пациенток с установленной АГ целевые значения АД (<130/80 мм рт.ст.) достигнуты у 43 (78%). Исходная систолическая функция ЛЖ оставалась сохраненной у всех пациенток.

Частота и спектр кардиальных осложнений и субклинических изменений в процессе терапии

У 11 (8%) из 133 пациенток зарегистрированы сердечно-­сосудистые нежелательные явления. Всего отмечено 20 событий, т.к. у части пациенток сочетались клинические осложнения и субклинические маркеры повреждения миокарда ЛЖ.

Среди клинически значимых событий наиболее часто встречались дестабилизация АГ и развитие гидроперикарда. Дестабилизация ранее контролируемой АГ наблюдалась у 4 (3%) пациенток. Во всех случаях отмечалась утрата контроля без гипертонических кризов. Развитие гидроперикарда зафиксировано у 3 (2%) пациенток. Во всех трёх случаях объём выпота, выявленного при плановой ЭхоКГ на 3-м месяце терапии, был значительным (500-600 мл). У всех пациенток отсутствовали перикардитическая боль, повышение уровня С-реактивного белка и другие клинико-­инструментальные признаки перикардита. При компьютерной томографии органов грудной полости исключено метастатическое поражение перикарда; в анамнезе пациенток отсутствовала лучевая терапия на область средостения. При контрольной ЭхоКГ через 3 нед. после выявления выпот в полос­ти перикарда не определялся, что указывает на вероятную связь с проводимой терапией.

Классическая бессимптомная систолическая дисфункция ЛЖ, определяемая как снижение ФВ ЛЖ ≥10% до уровня ниже 50%, верифицирована у 2 (1%) пациенток на 3-м месяце лечения при плановой ЭхоКГ.

Также зарегистрированы случаи ишемического инсульта и тромбоза глубоких вен нижних конечностей (по 1 случаю; 0,8%).

В рамках протокола кардиомониторинга, у 9 (7%) пациенток выявлено субклиническое повреждение миокарда ЛЖ: снижение ГПД ЛЖ на >15% от исходного значения — у 4 (3%), de novo повышение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида — у 3 (2%) и de novo повышение уровня высокочувствительного тропонина I — у 2 (1%) пациенток.

Лишь в одном случае (ишемический инсульт) возникла необходимость во временном прерывании противоопухолевой терапии. Во всех остальных наблюдениях сердечно-­сосудистые нежелательные явления успешно купированы на фоне продолжающейся специфической терапии.

Сравнительный анализ исходных характеристик пациенток с развившейся кардиотоксичностью и без нее

Для идентификации предикторов развития выявленного спектра осложнений проведен сравнительный анализ исходных характеристик пациенток с кардиотоксичностью и без нее (табл. 3).

При оценке связи между параметрами шкалы HFA-ICOS и развитием кардиотоксичности статистически значимой оказалась только ассоциация с СД: он достоверно чаще встречался в группе с осложнениями (27% vs 7%; p=0,027).

Анализ исходных эхокардиографических парамет­ров выявил значимые различия в показателях, характеризующих объемные параметры и массу миокарда ЛЖ при сопоставимой частоте ССЗ (табл. 3). Различий в исходных показателях систолической функции ЛЖ (ФВ ЛЖ, ГПД ЛЖ) и функции правого желудочка (систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца (TAPSE), систолическое давление в легочной артерии) не выявлено.

Среди 55 пациенток с установленной АГ осложнения развились у 3 (7%) из 43 пациенток достигших целевого АД (<130/80 мм рт.ст.) к моменту начала лечения, и у 8 (67%) из 12 пациенток у которых АД оставалось выше целевых значений. Достижение целевого АД ассоциировалось с меньшей частотой развития кардиотоксичности (OR =0,20; 95% ДИ: 0,03-1,15; p=0,087).

Исследуемые группы не отличались по частоте встречаемости АГ (табл. 3), при этом величина ИММЛЖ оказалась выше среди пациенток, у которых впоследствии развились сердечно-сосудистые нежелательные явления. При сопоставлении особенностей геометрии ЛЖ частота выявления ее нарушения в исследуемых группах не отличалась (39% в группе с кардиотоксичностью и 64% в группе без нее, p=0,112), при этом доля концентрической гипертрофии ЛЖ была выше в группе развития сердечно-сосудистых нежелательных явлений (рис. 1). Наличие концентрической гипертрофии ЛЖ ассоциировалось с более чем 4-кратным увеличением риска развития кардиотоксичности (OR =4,25; 95% ДИ: 1,01-17,91).

Прогностическая эффективность шкалы HFA-ICOS для оценки риска развития кардиотоксичности анти-­HER2 терапии

До начала терапии проведена оценка суммарного ССР с учетом наличия установленных ССЗ, СД, хронической болезни почек, периферического атеросклероза, а также стратификация по шкалам SCORE2 и SCORE2-OP; при этом риск расценен как высокий/очень высокий у 95 (77%) пациенток. Оценка суммарного ССР не проводилась 10 пациенткам в возрасте до 40 лет, т.к. для данной возрастной группы она не предусмотрена.

С учетом особенностей противоопухолевой терапии рассчитывался риск кардиотоксичности по шкале HFA-ICOS для анти-­HER2 терапии, который у 116 (87%) пациенток оказался низким/умеренным.

Для оценки эффективности шкалы HFA-ICOS в условиях применения современных безантрациклиновых режимов проведен анализ ее прогностических характеристик в нашей когорте. Результаты представлены в таб­лице 3. Из 11 пациенток, у которых развилась кардио­токсичность, только 3 исходно имели высокий/очень высокий риск по данной шкале. Чувствительность шкалы HFA-ICOS для прогнозирования кардиотоксичности в нашем исследовании составила 27%. Отрицательная прогностическая ценность была высокой, что отражает общий низкий риск в когорте, однако положительная прогностическая ценность оказалась низкой.

Анализ предикторов развития кардиотоксичности анти-­HER2 терапии

Для выявления предикторов развития кардиотоксичности проведен пошаговый многофакторный логистический регрессионный анализ. В качестве зависимой переменной использовалось развитие любого сердечно-­сосудистого нежелательного явления. По результатам однофакторного анализа в модель включены СД, ИММЛЖ, конечно-­диастолический объем ЛЖ, конечно-­систолический объем ЛЖ. Единственным независимым предиктором развития кардиотоксичности в многофакторной модели оказался ИММЛЖ. Каждое увеличение ИММЛЖ на 1 г/м² ассоциировалось с возрастанием риска кардиотоксичности на 3,7% (OR =1,037; 95% ДИ: 1,010-1,064; p=0,007).

Для оценки дискриминационной способности исходного ИММЛЖ в отношении развития кардиотоксичности проведен ROC-анализ (рис. 2). Площадь под кривой для ИММЛЖ составила 0,696 (95% ДИ: 0,506-0,886; p=0,032), что свидетельствует об умеренной, но статистически значимой прогностической ценности данного параметра.

Анализ координат ROC-кривой позволил определить оптимальный пороговый уровень ИММЛЖ для стратификации риска, обеспечивающий баланс между чувствительностью и специфичностью. Значение 83,5 г/м² характеризовалось чувствительностью 64% и специфичностью 74%.

Обсуждение

Проведённое нами проспективное исследование позволило охарактеризовать профиль ранней кардио­токсичности безантрациклиновых режимов (преимущественно TCHP) при HER2-позитивном РМЖ в реальной клинической практике. Общая частота сердечно-­сосудистых нежелательных явлений составила 8%, а классическая дисфункция ЛЖ с снижением ФВ <50% была зарегистрирована только у 1% пациенток. Эти показатели сопоставимы с результатами проспективного исследования APT, в котором при использовании режимов с трастузумабом и паклитакселом симптомная СН наблюдалась менее чем у 1% пациенток, а бессимптомное снижение ФВ ЛЖ — приблизительно у 3-4% [7]. В отличие от исторических антрациклинсодержащих схем, где частота дисфункции ЛЖ и СН достигала 7-20% в зависимости от режима и кумулятивной дозы антрациклинов [5], наши данные подтверждают более благоприятный сердечно-­сосудистый профиль безопасности безантрациклиновых комбинаций.

В структуре зарегистрированных осложнений в нашем исследовании чаще встречались дестабилизация ранее контролируемой АГ, развитие гидроперикарда и субклиническое повреждение миокарда.

У пациенток с АГ недостижение целевых значений АД до начала лечения ассоциировалось с более чем пятикратным увеличением частоты сердечно-сосудистых осложнений. Это согласуется с кардио-онкологическими рекомендациями ESC/ICOS [11], в которых неконтролируемая АГ обозначена как один из ключевых модифицируемых факторов риска кардиотоксичности противоопухолевой терапии.

Во всех случаях гидроперикарда в нашем исследовании выпот появлялся на фоне активного введения таксанов при отсутствии клинико-лабораторных признаков перикардита, метастатического поражения перикарда и лучевой терапии области средостения. Для таксанов описан синдром задержки жидкости, который проявляется кумулятивным развитием генерализованных отёков, плеврального и/или перикардиального выпота и асцита после нескольких курсов лечения [17]. Патофизиологической основой этого синдрома считается капиллярная утечка белка с выходом плазмы в интерстициальное пространство. Показано, что риск выраженной задержки жидкости возрастает по мере увеличения суммарной дозы таксанов, а профилактическое назначение глюкокортикоидов снижает частоту и выраженность данного осложнения [17]. Описанные клинические случаи таксан-индуцированного перикардиального выпота и тампонады сердца у онкологических пациентов рассматриваются как одно из проявлений синдрома задержки жидкости [18][19]. В кардиоонкологических рекомендациях перикардиальный выпот у больных раком преимущественно связывается с инфекционными осложнениями, метастатическим поражением перикарда и поздними эффектами лучевой терапии [11]. В нашей когорте эти причины были исключены по клинико-лабораторным и визуализирующим данным, что в сочетании с временной связью с введением таксанов делает лекарственно обусловленную капиллярную утечку наиболее вероятным механизмом формирования гидроперикарда. При этом число описанных в литературе наблюдений перикардиального выпота, ассоциированного с таксанами, остаётся небольшим и ограничивается отдельными клиническими случаями или небольшими сериями. Поскольку для таксанов не предусмотрен рутинный ЭхоКГ мониторинг в стандартных схемах наблюдения, частота гидроперикарда в реальной клинической практике, вероятно, недооценена по сравнению с опубликованными данными.

В нашем исследовании шкала HFA-ICOS, рекомендованная в руководстве ESC по кардиоонкологии для базовой стратификации риска у пациентов, получающих потенциально кардиотоксичную терапию [11], продемонстрировала ограниченную чувствительность: лишь 3 из 11 пациенток с развившейся кардиотоксичностью исходно относились к группе высокого/очень высокого риска, что соответствует чувствительности ~27% при высокой отрицательной прогностической ценности. В ряде опубликованных работ по РМЖ, преимущественно с использованием антрациклинсодержащих схем и последующим назначением трастузумаба, шкала HFA-ICOS показывала более убедительные результаты: в многоцентровом исследовании Di Lisi D, et al. [12] высокий/очень высокий риск по шкале ассоциировались с достоверным увеличением частоты дисфункции ЛЖ и других сердечно-­сосудистых событий, а в работе Cronin M, et al. [13] у пациенток с HER2-позитивным РМЖ была показана умеренная дискриминационная способность шкалы HFA-ICOS для общей кардиотоксичности (площадь под ROC-кривой около 0,64 при чувствительности порядка 26% и специфичности около 98%). В ещё одной крупной когорте больных, получавших антрациклины и/или трастузумаб [14], ретроспективная валидация продемонстрировала AUC порядка 0,78 и более чем трёхкратное увеличение рис­ка дисфункции ЛЖ у пациенток с более умеренным риском по шкале HFA-ICOS по сравнению с низким. В популяционном исследовании Gynnild MN, et al. [16] оценили модифицированный вариант шкалы HFA-ICOS у 2290 онкологических пациентов из когорты HUNT3, ~12% из которых были РМЖ. Инструмент включал только клинические факторы (без кардиомаркеров и данных ЭхоКГ) и стратифицировал пациентов на низкий, умеренный, высокий и очень высокий риск: частота комбинированного сердечно-­сосудистого исхода (СН, инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-­сосудистая смерть) возрастала от 7% в группе низкого риска до 21-29% в умеренной/высокой и 37% в категории очень высокого риска, при общем C-statistic 0,696 (95% ДИ: 0,674-0,718), что соответствует умеренной дискриминации. В наиболее многочисленной объединённой категории низкого-­умеренного риска (~60% когорты) дискриминационная способность была ещё ниже (C-statistic 0,645). Авторы заключили, что, несмотря на приемлемую отрицательную прогностическую ценность и способность выделять явно высокорисковые группы, шкала HFA-ICOS остаётся консенсусным, а не статистически оптимизированным инструментом и нуждается в дальнейшей калибровке и валидации в разных онкологических популяциях. В нашей когорте пациенток с HER2-позитивным РМЖ большинство сердечно-­сосудистых событий также приходилось на женщин с формально низким/умеренным риском по шкале HFA-ICOS, тогда как только 3 из 11 пациенток с развившейся кардиотоксичностью исходно относились к группе высокого/очень высокого риска. И в нашей когорте, и в работе Gynnild MN, et al. шкала HFA-ICOS демонстрирует высокую отрицательную прогностическую ценность: у большинства пациенток, отнесённых к низкому/умеренному риску, сердечно-­сосудистые осложнения действительно не развиваются. При этом часть событий всё же приходится на низко- и умеренно-­рисковые группы, а чувствительность и общая дискриминация остаются умеренными, что ограничивает способность шкалы надёжно выделять всех пациенток с повышенным риском развития кардиотоксичности. Большинство этих исследований включало преимущественно антрациклин-­содержащие режимы, тогда как доля "чистых" безантрациклиновых анти-­HER2 схем была минимальной. В отличие от них, в нашей когорте преобладали современные безантрациклиновые комбинации (прежде всего TCHP) с низкой частотой систолической дисфункции ЛЖ, что может частично объяснять более ограниченную чувствительность шкалы HFA-ICOS в данной популяции и подчёркивает необходимость её дополнительной валидации и, возможно, адаптации именно в контексте безантрациклиновой анти-­HER2 терапии.

Единственным независимым предиктором развития кардиотоксичности в нашем исследовании выступил ИММЛЖ. Каждое увеличение ИММЛЖ на 1 г/м² ассоциировалось с возрастанием риска кардиотоксичности на 3,7%. Повышенный ИММЛЖ является маркером структурного ремоделирования миокарда, чаще всего вследствие длительной гемодинамической нагрузки. Такой "преднагруженный" миокард обладает сниженным адаптационным резервом и, вероятно, большей уязвимостью к дополнительному стрессу, каким является анти-­HER2 терапия. Роль структурного ремоделирования миокарда как маркера повышенного риска кардиотоксичности подтверждается и данными Н. А. Потемкиной¹. В её исследовании у пациентов после высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией стволовых клеток исходно увеличенный ИММЛЖ ассоциировался с более высоким риском развития кардиотоксичности в последующем, причём для ИММЛЖ было получено пороговое значение (91,6 г/м²) с удовлетворительной чувствительностью и специфичностью по результатам ROC-анализа. Рассчитанное нами пороговое значение ИММЛЖ ≥83,5 г/м² служит предварительной гипотезой и требует валидации на когортах большего размера.

В нашем исследовании среди пациенток с АГ недостижение целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) до начала специфического лечения ассоциировалось с более чем пятикратным увеличением риска осложнений. Полученные данные согласуются с концепцией, согласно которой АГ не только является частым коморбидным состоянием при РМЖ, но и выступает независимым фактором риска развития сердечно-­сосудистой токсичности противоопухолевой терапии [11][15].

Ограничениями исследования являются его промежуточный характер и относительно небольшое абсолютное число событий, что диктует осторожность в интерпретации отдельных показателей и необходимость подтверждения выводов на завершённой когорте. Оценка суммарного ССР не проводилась у 10 пациенток без ССЗ в возрасте до 40 лет, поскольку для данной возрастной группы действующие шкалы расчёта ССР (SCORE2/SCORE2-OP) не предусматривают оценку риска, что могло привести к недооценке исходного ССР у части молодых пациенток.

Заключение

Проведённый промежуточный анализ показал, что в реальной клинической практике при современных преимущественно безантрациклиновых анти-HER2 режимах частота сердечно-­сосудистой токсичности невелика, а её наиболее частыми проявлениями являются дестабилизация ранее контролируемой АГ, развитие гидроперикарда и субклиническое повреждение миокарда ЛЖ. Структурное ремоделирование миокарда, оцениваемое по ИММЛЖ, выступило ключевым предиктором кардиотоксичности в нашей когорте пациентов. В условиях безантрациклиновой терапии шкала HFA-ICOS демонстрирует ограниченную прогностическую эффективность, что подчёркивает необходимость её дальнейшей валидации и уточнения порогов риска именно у пациенток, получающих современные безантрациклиновые анти-­HER2 режимы терапии. Недостижение целевого уровня АД до начала лечения остаётся потенциально модифицируемым фактором риска и требует дополнительного изучения в расширенной когорте.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при поддержке Фонда поддержки промышленности, науки и образования. Источник финансирования не участвовал в дизайне исследования, сборе, анализе данных, интерпретации результатов и подготовке рукописи.