Микроциркуляция у пациентов с гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка в зависимости от диагностических критериев

Широкий интерес исследователей к механизмам развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) (ХСНсФВ) левого желудочка (ЛЖ) обусловлен широкой распространенностью данного фенотипа ХСН, наличием высокой коморбидности, обуславливающей её возникновение, и 5-летней летальностью, достигающей среди этих пациентов 74% [1]. Более того, в отличие от ХСН с низкой ФВ ЛЖ, указанный клинический вариант ХСН имеет принципиально иной патогенез [2], гетерогенность клинико-патофизиологических проявлений и, несмотря на появление новых классов препаратов [3-5]. После выхода в 2024г последнего пересмотра российских клинических рекомендаций "Хроническая сердечная недостаточность", где ХСН предлагается рассматривать как "клинический синдром, характеризующийся настоящими или предшествующими симптомами и признаками вследствие нарушения структуры и/или функции сердца, приводящего к снижению сердечного выброса и/или повышению давления наполнения сердца в покое или при нагрузке и/или увеличению уровней натрийуретических пептидов" [6], стало понятным, что именно фенотип ХСНсФВ ЛЖ представляет наиболее гетерогенную группу пациентов в зависимости от полноты выявления и сочетания указанных диагностических критериев. Учитывая значительный вклад артериальной гипертензии в формирование ХСНсФВ ЛЖ [7], представляет безусловный интерес изучение состояния микроциркуляции (МЦ), которая вовлекается в патологический процесс у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) I-III стадиями, при ХСН с низкой ФВ ЛЖ [8][9]. Работ, посвященных оценке состояния микроциркуляторного русла (МЦР) у лиц с ГБ в сочетании с ХСНсФВ ЛЖ в зависимости от диагностических критериев для ее установления, в доступной литературе нам не встретилось.

Цель исследования заключалась в проведении сравнительного анализа параметров МЦР бульбарной конъюнктивы у пациентов с ГБ I-III стадий и ХСН 1 стадии в зависимости от ее диагностических критериев.

Материал и методы

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Отбор пациентов в исследование проходил с декабря 2023г по июль 2025г: всего включено 139 пациентов с ГБ I-III стадий с сохраненной (≥50%) ФВ ЛЖ, подписавших информированное добровольное согласие на участие (протокол одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России № 2 от 20.11.2023). Диагноз ГБ был установлен и подтвержден всем за несколько лет до включения в исследование. В качестве сопутствующих состояний и заболеваний пациенты могли иметь бессимптомный атеросклероз коронарных артерий, стабильную ишемическую болезнь сердца (ИБС), в т.ч. перенесенный ранее (более года назад) инфаркт миокарда, гемодинамически не значимый атеросклероз брахиоцефальных артерий и восходящего отдела аорты, гиперурикемию и подагру вне обострения, хроническую болезнь почек (ХБП) до 3а стадии включительно, хронический бронхит, ассоциированный с курением. Все пациенты получали основные группы гипотензивных препаратов: ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, тиазидоподобные диуретики и агонисты имидазолиновых рецепторов. Статистических различий между группами не выявлено. Для лечения сопутствующих заболеваний назначались антагонисты минералокортикоидных рецепторов, дезагреганты, статины и эзетимиб. Частота их назначения между группами не различалась. Проведенное обследование в соответствии с клиническими рекомендациями "Хроническая сердечная недостаточность (2024)" позволило установить ХСН 1 стадии у 89 пациентов, у которых при наличии в настоящем и/или прошлом симптомов и признаков ХСН были выявлены лабораторно-инструментальные критерии нарушения структуры и/или функции сердца. Эхокардиографические (ЭхоКГ) критерии: концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ (индекс массы ЛЖ ≥95 г/м² у женщин и ≥115 г/м² — у мужчин), систолическое давление в легочной артерии ˃35 мм рт.ст., наличие диастолической дисфункции ЛЖ; лабораторные: повышение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) ˃125 пг/мл. По набору диагностических критериев все пациенты с ХСН 1 стадии были распределены в 3 группы: 1 группа (n=56) — присутствовали ЭхоКГ критерии, уровень NT-proBNP был в норме; 2 группа (n=10) — изолированно повышенный уровень NT-proBNP и отсутствие ЭхоКГ признаков; 3 группа (n=23) — сочетание ЭхоКГ признаков с повышенным уровнем NT-proBNP.

МЦР изучали методом биомикроскопии бульбарной конъюнктивы [10]. Исследование проводили до получения полного перечня результатов обследования, что позволило отнести пациента к одной из трех групп и исключить возможное субъективное влияние на полученные данные. Оценивали количественные характеристики МЦР: средний диаметр микрососудов, количество капилляров на 1 мм² поверхности конъюнктивы, артериоло-венулярный коэффициент (АВК), а также качественные показатели, позволяющие судить о сосудистой проницаемости.

Критерии невключения: ФВ ЛЖ <50%, вторичные формы артериальной гипертензии, наличие нестабильных форм ИБС, фибрилляции предсердий, частых экстрасистол, сино-атриальной и атриовентрикулярной блокад с выпадением комплексов QRS на электрокардиограмме, гипертрофической или инфильтративной кардиомиопатии, гемодинамически значимых одно- или двусторонних стенозов сонных артерий, ХБП 3Б и выше стадий, онкологии любой локализации и стадии, заболеваний крови, в т.ч. анемии, заболеваний щитовидной железы, энцефалопатии, не позволяющей выполнить команды оператора при выполнении биомикроскопии бульбарной конъюнктивы, заболеваний и/или травм глаз, применение глазных и/или назальных спреев, отказ пациентов от участия в исследовании.

Проводили сравнительную оценку полученных данных о состоянии МЦР между пациентами трех групп. Учитывая отсутствие в группе 2 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и наличие таковых в группах 1 и 3, для исключения влияния на МЦ-параметры этого заболевания дополнительно проведен субанализ сравнения групп между собой после исключения из 1 и 3 пациентов с СД 2 типа: 1 группа (n=44), 3 группа (n=18).

Статистическая обработка данных исследования выполнялась с использованием программ статистического анализа R версии 4.4.0 (R Core Team (2024). https://www.R-project.org/) и IMB SPSS версии 20.

Нормальность распределений проверялась критерием Шапиро-Уилка. Так как подавляющее большинство выборок не являлись нормально распределенными, данные представлены в виде Me [Q25; Q75], где Me — медиана, Q25, Q75-25% и 75% квантили. Количественные показатели в 2-х группах сравнивались с помощью критерия U Манна-Уитни. При сравнении 3-х и более групп в качестве омнибусного теста использовался критерий Краскела-Уоллиса с последующими апостериорными тестами Данна (сравнения "все-со-всеми"). Количественные признаки, имеющие правильное распределение, представлены в таблицах и тексте как M±SD, где М — среднее, SD — стандартное отклонение. Качественные признаки в группах сравнивались с использованием точного двустороннего критерия Фишера. При сравнении 3-х и более групп применялся точный критерий Фишера для таблиц m×n и последующими попарными сравнениями групп. Множественные сравнения групп производились с поправкой p значений методом Холма-Бонферрони. Уровень значимости при проверке статистических гипотез был принят равным 0,05.

Результаты

Общая характеристика пациентов с ГБ и ХСНсФВ ЛЖ 1 стадии, включенных в исследование (n=89), представлена в таблице 1.

Данные таблицы 1 показывают, что среди пациентов с ХСНсФВ ЛЖ во всех группах преобладают женщины. Пациенты 2 группы с ХСН и только с повышенными уровнями NT-proBNP значимо моложе тех, у кого ХСН подтверждена по ЭхоКГ. Они также имеют меньший индекс массы тела (ИМТ) в сравнении с двумя другими группами и среди них не оказалось лиц с сопутствующим СД 2 типа. У лиц 2 группы величина систолического артериального давления значимо ниже в сравнении с пациентами 1 группы. Характеристики ГБ и наличие ИБС во всех группах — сопоставимы. Показатели пробы с 6-мин ходьбой во всех группах снижены, однако результаты не различаются между группами.

Подробная характеристика значений диагностических критериев ХСНсФВ ЛЖ в исследуемых группах пациентов с ГБ представлена в таблице 2.

Учитывая время начала нашего исследования (декабрь 2023г), когда еще не были четко сформулированы ЭхоКГ критерии оценки диастолической функции ЛЖ, ряд критериев, обозначенных в клинических рекомендациях 2024г (допплеровское соотношение Е/е’ и индекс объема левого предсердия) среди наших пациентов определялись не всегда, что не позволило представить статистический анализ этих критериев. Данные таблицы 2 показывают закономерные статистические значимо большие значения ЭхоКГ критериев в группах 1 и 3 пациентов в сравнении со 2 группой.

Параметры МЦ, оцененные в трех группах в зависимости от диагностических критериев ХСНсФВ ЛЖ, приводим в таблице 3.

Из данных таблицы 3 видно, что средний диаметр венул статистически значимо меньше в группе пациентов с изолированно повышенным уровнем NT-proBNP в качестве диагностического критерия. Средний диаметр артериол в группах с повышенным уровнем NT-proBNP (2 и 3 группы) демонстрирует значимо меньшие значения в сравнении с 1 группой, где присутствуют только ЭхоКГ критерии структурных и/или функциональных нарушений в сердце. Интегральный показатель, отражающий сосудистый тонус на уровне МЦ — АВК оказался наименьшим в 3 группе пациентов, имеющих оба диагностических критерия ХСНсФВ ЛЖ. При сопоставимом среднем диаметре артериол во 2 и 3 группах, отсутствие значимых различий по АВК между 1 и 2 группами обусловлено низкой величиной среднего диаметра венул во 2 группе. Обращает внимание прогрессирующее уменьшение среднего диаметра капилляров, а также их количества на 1 мм² поверхности конъюнктивы от первой группы к третьей, при этом статистически значимые различия выявлены только с 1 группой, между 2 и 3 группами различия не достигли статистической разницы. Показатели, характеризующие сосудистую проницаемость, сопоставимы во всех группах наблюдения.

В таблице 4 представлены те же самые параметры МЦ, оцененные в трех группах в зависимости от диагностических критериев ХСНсФВ ЛЖ, но с учетом исключения из 1 и 3 групп пациентов с СД 2 типа. Обращаем внимание, что после исключения из анализа пациентов с СД 2 типа, поло-возрастные характеристики в данных группах не изменились: медиана возраста пациентов 1 группы составила 62 [ 56;65] лет, 3 группы — 62 [ 49;66] года (р=0,31), соотношения мужчин и женщин соответственно — 41/59% и — 39/61% (р=0,88) и медиана ИМТ в 1 группе — 29,6 [ 26,6;34,5] кг/м², в 3 группе — 29,1 [ 26,7;33,0] кг/м² (р=0,71).

Анализ результатов параметров МЦР, после удаления из 1 и 3 групп пациентов с СД 2 типа (табл. 4), не выявил значимых изменений показателей МЦ по отношению к группам в целом (табл. 3). Размерные характеристики микрососудов, АВК и параметры, отражающие сосудистую проницаемость после исключения пациентов с СД, остались аналогичными, как и в целом исходно по группам при сохранении степени статистической значимости.

Для наглядности на рисунке 1 приведены фрагменты МЦР бульбарной конъюнктивы пациентов без ХСН (а) и с ХСН 1 стадии, подтвержденной двумя диагностическими критериями (ЭхоКГ и NT-proBNP) (б).

Обсуждение

Гетерогенность ХСНсФВ вызывает фундаментальный, исследовательский и практический интерес к ее фенотипированию. В опубликованных в последнее время работах авторы, используя результаты кластерного анализа, предпринимают попытки фенотипировать ХСНсФВ ЛЖ, используя набор классических предикторов: возраст, пол, ИМТ, уровень натрийуретических пептидов (НУП), перечень сопутствующих заболеваний [11], данные ЭхоКГ (индекс глобальной функции ЛЖ и его производный показатель) [1], а также различных биомаркеров при ХСНсФВ ЛЖ в группах с ФВ 50-60% и >60%, страдающих ИБС [3]. Начало этих исследований было инициировано до принятия новых классификационных критериев ХСН, опубликованных в российских клинических рекомендациях 2024г, поэтому ряд исследователей для диагностики ХСНсФВ ЛЖ пользовались пошаговым модифицированным алгоритмом HFA-PEFF, предложенным в 2019г Европейским обществом специалистов по сердечной недостаточности (HFA) и Европейским обществом кардиологов (ESC) [12]. В нашей работе для верификации ХСНсФВ ЛЖ использованы диагностические критерии, представленные в последних Российских рекомендациях по хронической сердечной недостаточности 2024г [6]. Для оценки состояния МЦ все пациенты с ХСНсФВ ЛЖ были разделены (фенотипированы) на 3 группы в зависимости от набора диагностических критериев, необходимых для установления диагноза ХСНсФВ ЛЖ, что явилось новым подходом, поскольку подобного разделения пациентов с ХСНсФВ ЛЖ в доступной литературе не описано.

Результаты проведенного нами ранее исследования показали, что статистически значимые изменения в МЦ при ГБ возникали только при формировании 1 стадии ХСНсФВ в сравнении с пациентами без ХСН и предстадией ХСН. Необходимо отметить, что в указанной работе изменения МЦ у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ оценивались в целом по всей группе без разделения в зависимости от набора её диагностических критериев.

Результаты настоящего исследования показывают значительное уменьшение размерных признаков МЦР: среднего диаметра артериол и капилляров во 2 и 3 группах, где были повышены концентрации NT-proBNP. Интересна рарефикация капилляров на 1 мм² поверхности конъюнктивы от 1 группы ко второй и третьей, со статистической разницей между 1 и 3 группами. Отсутствие значимой разницы между 1 и 2 группами, возможно, обусловлено малым объемом выборки среди пациентов с изолированно повышенными уровнями NT-proBNP. В нашей работе исключение из групп наблюдения пациентов с СД 2 типа не повлияло на полученные результаты, что требует проведения дальнейших исследований у данной категории больных.

Представленные в нашей работе результаты дают основания обратить особое внимание на вторую группу пациентов с ХСНсФВ ЛЖ, где в качестве ее диагностического критерия с учетом клинических проявлений, выявлено изолированное повышение содержания NT-proBNP в крови при отсутствии изменений по данным ЭхоКГ. Формально, такая возможность прописана в клинических рекомендациях по ХСН 2024г. В нашей работе эта группа оказалась весьма малочисленной (n=10), со значимыми отличиями от двух других групп больных, где в качестве диа-
гностических критериев, подтверждающих наличие ХСНсФВ ЛЖ, имели место структурные и/или функциональные изменения в сердце при ЭхоКГ.

Вопрос об объективном существовании группы с изолированно повышенным содержанием NT-proBNP возникает в связи с доказанным существованием целого ряда факторов, значимо меняющих его уровень вне ХСН. Например, женский пол, который в нашем случае, вероятно, не оказал значимого влияния, т.к. во всех группах преобладали женщины. С увеличением возраста также показан рост содержания NT-proBNP [13]. Однако во 2 группе наших пациентов с изолированно повышенным уровнем NT-proBNP в качестве диагностического критерия ХСН возраст оказался значимо меньшим (53 года) в сравнении с двумя другими группами (62 и 63 года, соответственно в 1 и 3 группах). Установлено, что наличие ХБП 3 стадии и выше (снижение скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) приводит к повышению содержания НУП в 2-4 раза за счет нарушения элиминации их с мочой [14]. В нашем случае у пациентов 2 группы ХБП отсутствует в сравнении с пациентами 1 и 3 групп. Единственный параметр, способный оказать влияние на уровень NT-proBNP у пациентов 2 группы — ИМТ, величина которого находится в обратной зависимости от уровня NT-proBNP [15]. Пациенты 2 группы с изолированно повышенным NT-proBNP имеют нормальную массу тела (23,4 кг/м²) в сравнении с двумя другими группами (р˂0,001), что может повлиять на повышение у них содержания NT-proBNP в сравнении с 1 группой пациентов. Однако подобная закономерность все же характерна для лиц с дефицитом массы тела, нежели с нормой, где отмечали более значимые цифры NT-proBNP в группах пациентов с ХСН и ИМТ <18,5 кг/м² (до 643 пг/мл), в сравнении с нашими данными, где максимальные значения не превышают 196 пг/мл [15].

С другой стороны, вопрос об объективном существовании фенотипа ХСНсФВ ЛЖ с изолированно повышенными концентрациями NT-proBNP может возникнуть из-за общеизвестного стимула для его высвобождения — растяжение стенки предсердий, тогда действительно представляется повышение НУП только при наличии ЭхоКГ критериев застоя крови в левом предсердии. Однако установлено, что понятие НУП является неоднородным, и использованный нами в качестве диагностического критерия именно NT-proBNP, являющийся неактивным метаболитом мозгового НУП, находящегося в секреторных гранулах кардиомиоцитов желудочков, секретируется большими порциями после стимуляции и сохраняется достаточно долго [13], что позволяет понять возможность повышения этого показателя без ЭхоКГ критериев.

Таким образом, выделение группы пациентов с ХСНсФВ ЛЖ с изолированно повышенным уровнем NT-proBNP является объективным и обоснованным и выявленные особенности параметров МЦ в этой группе, по-нашему мнению, обусловлены именно влиянием НУП, учитывая результаты имеющихся исследований, демонстрирующих связь уровня NT-proBNP с воспалением [16][17]. В нашем случае эта информация позволяет объяснить худшие показатели МЦ в группах с повышенным НУП (2 и 3 группы) с позиции широко обсуждаемой роли низкоинтенсивного воспаления в патогенезе ХСНсФВ ЛЖ [2], приводящего к эндотелиальной дисфункции и как следствие этого, редукции капиллярного русла. Полученные нами результаты о состоянии МЦ при ХСНсФВ ЛЖ являются интересными, поскольку они отчасти повторяют имеющиеся данные, которые ранее были описаны для далеко зашедших стадий ХСН, которые сейчас классифицируются как ХСН со сниженной или умеренно сниженной ФВ ЛЖ [9][18]. Несмотря на то, что при ХСНсФВ ЛЖ не происходит значительной активации нейрогормональных систем, выявленные нами размерные нарушения в системе МЦ носят аналогичный характер, что и при других фенотипах ХСН.

Заключение

1. При различных фенотипах ХСНсФВ ЛЖ в зависимости от набора диагностических критериев ХСН, согласно российским клиническим рекомендациям по ХСН 2024г, поражение на уровне МЦ имеет свои особенности.
2. В группе пациентов с ХСНсФВ ЛЖ 1 стадии с изолированно повышенными уровнями NT-proBNP выявлены минимальные значения среднего диаметра венул, уменьшение средних диаметров артериол и капилляров и их количества на 1 мм²поверхности конъюнктивы в сравнении с пациентами, у которых в качестве диагностических критериев ХСН использованы только данные ЭхоКГ.
3. Наиболее выраженные изменения в МЦ выявлены в группе пациентов, имеющих оба диагностических критерия ХСНсФВ ЛЖ (ЭхоКГ и NT-proBNP). Они проявляются минимальными значениями средних диаметров артериол и капилляров, показателя АВК и значительной рарефикацией капилляров (2,7 ед./мм²).
4. Исключение при субанализе пациентов, страдающих СД 2 типа, не влияет на полученные МЦ-результаты.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.