Особенности цереброваскулярной реактивности при артериальной гипертензии в зависимости от её тяжести и наличия сахарного диабета 2-го типа

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и лидирующей причиной кардиоваскулярных осложнений. Резистентная к терапии АГ (РАГ), диагностируемая в случае недостижения целевых уровней артериального давления (АД) на фоне приема трех и более антигипертензивных препаратов в максимально переносимых дозах, один из которых диуретик, сопровождается еще более тяжелым поражением органов-мишеней, включая цереброваскулярные заболевания [1]. Хорошо известно, что АГ и сахарный диабет 2 типа (СД2) являются независимыми факторами риска деменции и мозгового инсульта, а их сочетание повышает частоту неблагоприятных кардиоваскулярных событий.

Цереброваскулярная реактивность (ЦВР) относится к фундаментальным механизмам регуляции мозговой перфузии, обеспечивающим правильное распределение кровотока согласно метаболическим потребностям и защищающим мозг от колебаний системного АД [2]. Снижение ЦВР относится к важным маркерам церебрососудистой патологии [3].

Сочетание АГ с СД2 усугубляет структурно-функциональную перестройку сосудов как на уровне крупных артерий, так и микроциркуляторного русла [4], в итоге приводя к снижению ЦВР. АГ вызывает ремоделирование стенок церебральных артерий и нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию, сопровождающуюся вазоконстрикцией микроциркуляторного русла. Наличие СД2 также существенно ускоряет процессы церебрального повреждения [5], которые связаны в т.ч. и со снижением ЦВР [6].

АГ и СД2 относятся к факторам риска доклинических церебральных изменений, таких как гидроцефалия, нарушения ликвородинамики, ишемические повреждения белого вещества [7]. Широкое внедрение в клиническую практику магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволило выявлять подобные ранние изменения головного мозга, наличие которых существенно повышает риск мозговых инсультов и деменции [5].

Тем не менее данные о нарушениях ЦВР, а также о связях показателей вазореактивности с МРТ-признаками церебральных повреждений у селективной группы больных РАГ, ассоциированной с СД2, до настоящего времени весьма ограничены.

Целью исследования является изучение особенностей ЦВР пациентов с АГ в зависимости от контроля АД и наличия СД2, а также изучение взаимосвязей нарушений ЦВР с субклиническими структурными изменениями головного мозга по данным МРТ в когорте больных РАГ в сочетании с СД2.

Материал и методы

В одномоментное одноцентровое исследование включено 90 человек в возрасте 30-78 лет (66 мужчин (73%), средний возраст 55,0±8,8 лет): 27 пациентов с РАГ в сочетании с СД2 (основная группа), 33 пациента с контролируемой АГ (КАГ) в сочетании с СД2 (группа сравнения 1) и 30 пациентов с КАГ без СД2 (группа сравнения 2). Работа выполнена в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации, одобрена Локальным Этическим комитетом (выписка из протокола № 139 от 18.11.2015). Набор пациентов в исследование производился в 2015-2020 гг. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Критерии включения: лица обоего пола 18-80 лет; подписанное информированное согласие. Критерии исключения: симптоматические АГ; сахарный диабет 1 типа; расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²; беременность; обострение хронической ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия); перенесенные менее года назад острые сосудистые осложнения, хроническая сердечная недостаточность выше 2 функционального класса (NYHA), тяжелые сопутствующие заболевания; прием препаратов, влияющих на уровень АД (нестероидных противовоспалительных средств, симпатомиметиков, оральных контрацептивов и др.); другие клинически значимые заболевания или состояния, препятствующие участию в исследовании (по оценке исследователя); уровень гликированного гемоглобина >10% (для больных СД2).

РАГ диагностирована в соответствии с клиническим рекомендациями [8]. Критерием КАГ было достижение целевого уровня офисного АД <140/90мм рт.ст. на фоне терапии одним-тремя антигипертензивными препаратами.

Пациентам проводили стандартное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование согласно клиническим рекомендациям [8]. Приверженность к терапии, включая информацию о количестве и классах препаратов, регулярности приема, оценивали по данным опроса.

Транскраниальную допплерографию средних мозговых артерий (СМА) проводили на аппарате HDI 5000 Sono CT (Philips, Германия) с помощью темпорального датчика 2,5-4 мГц с использованием режима транскраниального сканирования через темпоральный доступ по стандартной методике. Датчик помещали над чешуей височной кости спереди, сверху или за ухом, плоскость сканирования была параллельна основанию черепа. Исследование проводили в положении пациента лежа с поворотом головы в противоположную сторону. Определяли пиковую систолическую скорость кровотока по СМА (V_СМА, см/с).

Для оценки ЦВР использовали функциональные нагрузки в виде гиперкапнической пробы или пробы с гиповентиляцией (произвольная задержка дыхания в течение минимум 30 сек) и гипокапнической пробы (индуцированная гипервентиляция в течение 30 сек) [9].

При гиперкапнической пробе пациентов просили задержать дыхание после нормального вдоха в течение 30 сек или максимально возможного времени, но не менее 20 сек. Пиковую скорость кровотока записывали сразу после окончания задержки дыхания. Индекс гиперкапнии или коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку (К(+)), отражающий резерв вазодилатации, рассчитывался как процентное увеличение пиковой скорости кровотока в СМА, зарегистрированной при задержке дыхания, деленной на секунды задержки дыхания:

К(+) = ((V_СМА [гиперкапния] — V_СМА [покой]) / V_СМА [покой]) × 100 / T,

где К(+) — коэффициент гиперкапнии; V_СМА — пиковая скорость кровотока в СМА; T — время задержки дыхания в секундах.

При гипокапнической пробе пациентов инструктировали в течение 30 сек дышать часто и поверхностно, "как при беге". Расчет коэффициента реактивности на гипокапнию (К(–)), отражающий резерв вазоконстрикции, осуществляли по отношению изменения пиковой скорости кровотока в ответ на гипервентиляцию к исходному значению, выраженному в процентах:

К(–) = (V_СМА [гипервентиляция] — V_СМА [покой]) / V_СМА [покой]) × 100,

где К(–) — коэффициент гипокапнии; V_СМА — пиковая скорость кровотока в СМА.

Нормальной реакцией на гиперкапнию считали значения К(+) >30%. Реакцию по типу вазоконстрикции относили к парадоксальной. Нормальной реакцией на гипервентиляцию считали снижение пиковой скорости кровотока на 20% и более от исходной.

Полный спектр вазодилатации — цереброваскулярный резерв (ЦР) (процент изменения пиковой скорости кровотока в СМА от гиперкапнии до гипервентиляции) — рассчитывали по формуле:

ЦР = ((V_СМА [гиперкапния] — V_СМА [гипервентиляция]) / V_СМА [покой]) × 100,

где ЦР — цереброваскулярный резерв; V_СМА — пиковая скорость кровотока в СМА.

МРТ головного мозга проводили в основной группе пациентов РАГ+СД2 на высокопольном томографе Vantage Titan (Toshiba Medical, 1,5 Тесла) в трех плоскостях: аксиальной, сагиттальной и фронтальной в режимах Т₁ и Т₂ со резами толщиной 6 мм. Анализ изображений заключался в выявлении МРТ-признаков внутричерепной гипертензии (повреждение белого вещества в перивентрикулярной области (ПВО), характеризующееся увеличением плотности МР-сигнала в ПВО, и расширение борозд коры головного мозга), нарушения ликвородинамики (увеличение линейных размеров ликворопроводящих структур — поперечных размеров тел, передних и задних рогов боковых желудочков, тела третьего желудочка и субарахноидального пространства), участков цереброваскулярной ишемии (фокальные повреждения белого вещества и лакунарные инфаркты). Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП "Медицинская геномика" Томского НИМЦ.

Статистический анализ полученных данных производили в пакете программ STATISTICA 10.0. Проверку нормальности распределения количественных показателей выполняли по критерию Шапиро-Уилка. Ввиду близкого к нормальному распределения количественных показателей они представлялись средним значением и стандартным отклонением (M±SD), а статистическую значимость различий средних значений в двух независимых группах оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Оценку связей количественных показателей осуществляли с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Для анализа различий категориальных признаков в независимых группах применяли χ²-критерий Пирсона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез составлял 0,05.

Результаты

Сравнительная клиническая характеристика рассматриваемых групп представлена в таблице 1.

У больных РАГ+СД2 частота приема бета-блокаторов, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), диуретиков и статинов была выше, чем в группе КАГ без СД. В сравнении с этой группой пациенты группы РАГ+СД2 были старше, имели более высокий уровень систолического АД и индекса массы тела, более длительное течение как АГ, так и СД, более высокую частоту ишемической болезни сердца и каротидного атеросклероза, наличие острых нарушений мозгового кровообращения в анамнезе, более низкие значения скорости клубочковой фильтрации и гликированного гемоглобина (последнее могло быть обусловлено более высокой частотой использования препаратов инсулина). Межгрупповые различия у больных КАГ в зависимости от статуса СД2 касались возраста и ИМТ в виде их более высоких значений у больных СД2 по сравнению с лицами без СД2, а также более высокой частоты применения блокаторов РААС и статинов при более редком использовании антагонистов кальция и диуретиков.

Параметры ЦВР представлены на рисунках 1-5.

Согласно рисункам 1 и 2 у больных группы РАГ+СД2 по сравнению с группой КАГ+СД2 имел место меньший ответ на оба провоцирующих стимула: на гиперкапнию (К(+), p=0,002) и на гипокапнию (К(–), p=0,04). В обеих группах КАГ коэффициент гиперкапнии был сопоставимым (p=0,44). Дополнительно установлено, что реакция кровотока СМА на гипокапнию оказалась значимо более высокой среди больных группы КАГ+СД2 по сравнению не только с группой РАГ+СД2 (р=0,04) но и КАГ без СД2 (р=0,02) (рис. 2).

На рисунках 3 и 4 отражено распределение пациентов в каждой из групп в зависимости от типа реакции на пробу с задержкой дыхания. Нарушенный ответ СМА на гиперкапнию у пациентов группы РАГ+СД2 встречался существенно чаще, чем в группе КАГ+СД2 (χ²=18,1, p=0,0000) (рис. 3) вследствие более частой парадоксальной реакции по типу вазоконстрикции (χ²=53,9, p=0,000) (рис. 4). Среди пациентов с КАГ значимых отличий по частоте нарушения ответа на гиперкапнию в зависимости от наличия или отсутствия СД2 выявлено не было (рис. 3), однако парадоксальная реакция в группе КАГ+СД2 по сравнению с группой КАГ без СД2 встречалась реже (χ²=4,7, p=0,03) (рис. 4).

Частота нормальной и сниженной реакции на гипокапнию среди больных СД2 не имела значимых отличий (рис. 5), однако при КАГ сохранная реакция на гипокапнию у лиц с СД2 встречалась чаще, чем у больных без СД2 (χ²=11,0, p=0,006).

Сравнение ЦР в группах показало, что у больных СД2 отсутствие контроля АД сопровождалось снижением этого показателя (30,5±33,1% в группе РАГ+СД2 и 65,5±13,3% в группе КАГ+СД2, p=0,003). У больных КАГ значимых различий ЦР между больными с наличием и отсутствием СД2 выявлено не было (65,4±13,3% и 49,2±26,3%, соответственно, p=0,07).

По данным МРТ головного мозга в группе больных РАГ+СД2 документирована высокая частота субклинических церебральных повреждений. Так, у подавляющего большинства пациентов (89%) выявлены повреждения белого вещества в ПВО. Расширение желудочков и субарахноидальных пространств имели место у 45% и 65% больных, соответственно, фокальные повреждения белого вещества встречались у 52%, лакунарные инфаркты — у 25% больных. При изучении корреляционных связей ЦВР с выраженностью церебральных изменений по данным МРТ у больных РАГ+СД2 (табл. 2), установлено, что уменьшение степени вазодилатационного ответа СМА на гиперкапнию сопровождалось расширением ликворных пространств и более выраженным повреждением белого вещества в ПВО. Кроме того, расширение хиазмальной цистерны ассоциировалось с избыточным ответом на гипервентиляцию (r=0,67, p=0,042).

Обсуждение

Данная работа позволила впервые выявить особенности ЦВР у пациентов с различными формами АГ и определить её клиническую значимость по данным МРТ для пациентов с сочетанием РАГ и СД2. Согласно полученным данным, реакция СМА на гиперкапнию, отражающая резерв вазодилатации, была сопоставимой среди больных КАГ, как с СД2, так и без него, несмотря на значимую разницу в возрасте. Не исключено, что возможные различия нивелировались одинаковой длительностью АГ, а также более высокой частотой применения блокаторов РААС и статинов в группе с СД2. Реализация органопротективного эффекта указанной терапии подтверждается сопоставимыми значениями скорости клубочковой фильтрации при более старшем возрасте у пациентов группы КАГ+СД2 по сравнению с группой КАГ без СД2. По данным Fülesdi B, et al. (1999), состояние ЦР при СД2 в значительной степени зависит от продолжительности нарушений углеводного обмена [10]. Так, при сравнении этого показателя у больных СД2 и здоровых добровольцев оказалось, что при длительности диабета менее 10 лет ЦР в ответ на введение ацетазоламида был выше, чем в группе контроля. При этом снижение резерва отмечалось лишь у пациентов с более длительным течением СД2. Следует отметить, что в группе КАГ+СД2 средняя продолжительность СД2 составляла ~6 лет, что могло повлиять на результаты этого теста. Таким образом, при непродолжительном течении диабета чаще всего имеет место сохранный функциональный резерв, направленный на коррекцию метаболических потребностей мозговой ткани.

Интересными представляются полученные данные о том, что резерв вазоконстрикции и частота нормальной реакции на тест с гипокапнией у больных КАГ+СД2 были выше, чем у пациентов без СД2. Это может отражать более выраженный вазоконстрикторный потенциал, связанный с хронической гипергликемией, а также сохраненную чувствительность сосудистой стенки к вазоконстрикторным агентам.

Далее мы сравнили параметры ЦР у больных СД2 в зависимости от контроля АД. Согласно полученным результатам, резистентный характер АГ при СД2 ассоциировался со снижением резерва вазодилатации и резерва вазоконстрикции и, соответственно, снижением общего ЦР по сравнению с больными диабетом с КАГ. Полученные данные соотносятся с результатами Miceli G, et al. (2025), описавшими аналогичное снижение ЦР в группе РАГ по сравнению с КАГ, хотя в их работе рассматривались пациенты без СД2 [11]. Роль повышенного АД в формировании парадоксальной реакции по типу вазоконстрикции, которая с высокой частотой наблюдалась в группе РАГ+СД2, подтверждается данными Иловой И. Н. и др. (2011) [12]. Авторы выявили возникновение парадоксальной реакции у пациентов с АГ, в отличие от контрольной группы без АГ. При РАГ этот эффект может дополнительно усугубляться неконтролируемым АД.

Следует отметить, что более выраженные нарушения цереброваскулярной регуляции у пациентов с СД и РАГ (в сравнении с КАГ) могут быть обусловлены не только более высокими значениями систолического АД, но и бо́льшим кумулятивным бременем артериальной гипертонии. Полученные данные позволяют предположить, что при длительной гемодинамической нагрузке происходит истощение ЦР и декомпенсация механизмов ауторегуляции мозгового кровотока. При этом отсутствие контроля АД, вероятно, вносит больший вклад в развитие церебральной патологии, чем нарушение углеводного обмена.

С клинической точки зрения крайне важной представляется документированная у больных РАГ в сочетании с СД2 связь нарушений ЦВР со структурными изменениями головного мозга по данным МРТ. К числу таких изменений относятся расширение ликворных пространств, являющиеся косвенным признаком утраты вещества головного мозга [7], а также повреждение белого вещества в ПВО. Это согласуется с данными о неблагоприятной прогностической роли нарушения сосудодвигательной функции церебральных артерий и утраты способности к ауторегуляции мозгового кровотока в развитии церебральных нарушений [13].

Заключение

Таким образом, в рамках нашей работы впервые представлены данные о высокой частоте нарушений ЦВР у пациентов с АГ, как с наличием, так и с отсутствием СД2, наибольшая выраженность которой наблюдалась у больных РАГ в сочетании с СД2. Так, утрата контроля АД у больных СД2 сопровождалась значимым снижением обеих реакций СМА (как вазодилатационной, так и вазоконстрикторной), что определяет более низкие значения общего ЦР. Клиническая значимость документированных нарушений ЦВР у больных РАГ в сочетании с СД2 определяется её тесной связью с субклиническими повреждениями головного мозга в виде расстройств ликвородинамики и повреждения белого вещества.

К ограничениям исследования следует отнести небольшой размер выборки и оценку приверженности к лечению по данным опроса; одномоментный характер исследования без возможности оценки причинно-следственных связей.

Предметом дальнейших исследований может служить изучение возможности улучшения ЦВР во взаимосвязи с динамикой субклинических церебральных повреждений и фатальных мозговых катастроф. Выявление потенциальных механизмов улучшения ЦВР позволит разработать эффективные стратегии профилактики тяжёлых сосудистых осложнений.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.