Системный тромболизис у пациента с тромбоэмболией легочной артерии промежуточно-высокого риска. Клинический случай

Введение

Пациенты с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) без гипотензии, которые, по определению Европейского общества кардиологов, имеют промежуточный риск смертности, или, по определению специалистов Американской ассоциации сердца, субмассивную ТЭЛА, составляют до 50-55% от общего числа госпитализированных с ТЭЛА больных [1, 2]. В соответствии с утвержденными клиническими рекомендациями, этим пациентам не показано рутинное проведение системной тромболитической терапии (ТЛТ) [3, 4]. Данные по летальности у этой категории пациентов противоречивы и могут варьироваться от 2-3% в рандомизированных исследованиях до 12% в наблюдательных исследованиях [5, 6]. ТЛТ может быть рассмотрена у пациентов со стабильной гемодинамикой при развитии клинического ухудшения, но критерии такого ухудшения четко не определены.

Клинический случай

Представлено клиническое наблюдение проведения системной ТЛТ с использованием неиммуногенной стафилокиназы (Фортелизин^®) у пациента с ТЭЛА промежуточно-высокого риска.

Клиническая характеристика пациента. Мужчина, 51 год, доставлен из дома скорой медицинской помощью в отделение неотложной кардиологии КОГКБУЗ "Центр кардиологии и неврологии" г. Кирова 10.06.2025 в 17:27 с жалобами на одышку в покое.

Из анамнеза: 19.05.2025 в связи с травмой ахиллова сухожилия на левой ноге амбулаторно проведено хирургическое лечение, далее наложена гипсовая повязка. Госпитализации не было, пациент выполнял физические нагрузки с ограничениями в связи с наложенной повязкой. Наблюдался в поликлинике по месту жительства. 07.06.2025 отметил появление одышки при обычной физической нагрузке, боль в грудной клетке справа, за дополнительной медицинской помощью не обращался. 10.06.2025 в 15:00 возникла выраженная одышка в покое, родственниками вызвана скорая медицинская помощь. При осмотре фельдшером скорой медицинской помощи — состояние тяжелое, артериальное давление (АД) 160/100 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 110 уд./мин, сатурация крови (SpO₂) 50%. Заподозрена ТЭЛА. Назначен гепарин 5000 ЕД внутривенно болюсно.

Электрокардиография (ЭКГ) (догоспитальный этап): синусный ритм с ЧСС =133 уд./мин, электрическая ось сердца — горизонтально. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса (рис. 1 А).

Из хронических заболеваний — страдает гипертонической болезнью ~5 лет, обычное АД 120/70 мм рт.ст., постоянно принимает лозартан 50 мг/сут. Другие хронические заболевания, операции отрицает. Аллергий, вредных привычек нет, наследственность не отягощена.

При осмотре в стационаре — индекс массы тела 36,4 кг/м², общее состояние тяжелое, сознание ясное, кожные покровы цианотичные. В легких дыхание везикулярное, ослабленное в нижних отделах, побочных дыхательных шумов не выявлено, частота дыхательных движение (ЧДД) 32 в мин, SpO₂ 64% на потоке кислорода 10 л/мин через лицевую маску. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 133 уд./мин, АД 160/90 мм рт.ст. Живот мягкий безболезненный. На левой голени гипсовая повязка. Отеки левой нижней конечности выше гипсовой повязки.

Проведена оценка претестовой вероятности ТЭЛА: по шкале Wells 9 баллов (высокая), rGeneva 11 баллов (высокая). В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов, c учетом высокой претестовой вероятности выполнена компьютерная томография (КТ) легких.

ЭКГ (стационар): синусовый ритм с ЧСС =127 уд./мин, электрическая ось сердца — горизонтально (рис. 1 Б).

По данным КТ, выявлены признаки тромбоэмболии в правой легочной артерии с распространением в верхние и нижние ветви и далее в периферии в верхней и нижней ветви левой легочной артерии с распространением к периферии (индекс КТ — 14 баллов; индекс Qanadli — 18 баллов). КТ-признаки двусторонней полисегментарной пневмонии (S10 правого легкого, S1, 2, 3, 6-10 левого легкого). Оценка КТ-3 (5% справа, 60% слева). Левосторонний гидроторакс малого объема. Склероз грудного отдела аорты. Спондилез грудного отдела позвоночника. Признаки перегрузки правых отделов сердца (соотношение конечных диастолических диаметров правого желудочка (ПЖ) к левому — 1,3) (рис. 2).

Лабораторно: отмечены воспалительные изменения (лейкоциты крови 19,2×10⁹/л), повышение уровня высокочувствительного тропонина Т (0,028 нг/мл), D-димера (свыше 20000 мкгFEU/мл). Уровень общего холестерина и триглицеридов в пределах нормальных значений (3,28 ммоль/л и 0,79 ммоль/л, соответственно), понижен уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (1,1 ммоль/л). У пациента отмечается повышение креатинина крови (94,6 мкмоль/л) и снижение скорости клубочковой фильтрации (EPI, 80 мл/мин).

Пациент госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии, продолжена терапия нефракционированным гепарином, оксигенотерапия. С учетом клиники, данных КТ, повышения уровня высокочувствительного тропонина Т крови до 0,028 нг/мл, рост D-димера >20000 мкгFEU/мл, установлен диагноз: ТЭЛА промежуточно-высокого риска. Расчетные значения по прогностическим шкалам: индекс PESI 121 балл (класс IV, риск высокий), sPESI 2 балла (риск высокий), СИРЕНА 2 балла (риск высокий).

В течение 1 ч после госпитализации состояние пациента без значимой положительной динамики. С учетом состояния пациента проведен консилиум врачей. Принимая во внимание сохраняющуюся тяжелую сердечно-легочную недостаточность, несмотря на проводимую терапию (ЧДД 32 в мин, SpO₂ 72% на фоне неинвазивной вентиляции легких, ЧСС 126 уд./мин, АД 140/90 мм рт.ст.), пациент имеет высокий риск смерти, превышающий риск геморрагических осложнений. Консилиумом врачей принято решение о проведении системной ТЛТ по жизненным показаниям с применением неиммуногенной стафилокиназы (Фортелизин^®, ООО "СупраГен", Россия) в дозе 15 мг внутривенно однократно болюсно.

Тромболизис проведен в 18:30. В течение последующих нескольких часов одышка уменьшилась, общее состояние пациента тяжелое с положительной динамикой. Кожные покровы физиологической окраски. Дыхание в легких везикулярное, ослаблено в нижних отделах, ЧДД 16 в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, SpO₂ 97% на минимальной кислородной поддержке через лицевую маску, АД 124/80 мм рт.ст. ЧСС 98 уд./мин (рис. 3). Нежелательных явлений при применении препарата не зарегистрировано.

11.06.2025 выполнено дуплексное сканирование вен нижних конечностей, выявлен окклюзирующий подколенно-бедренный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности.

По данным эхокардиографии (ЭхоКГ), расширение ПЖ до 49 мм, соотношение конечных диастолических диаметров правого/левого желудочков 0,92, TAPSE 26 мм, скорость трикуспидальной регургитации 2,6 м/с, расчетное систолическое давление в легочной артерии 36 мм рт.ст., фракция выброса левого желудочка 63% (табл. 1).

В течение последующих 2 сут. продолжена терапия пациента в условиях отделения реанимации. Внутривенная инфузия нефракционированного гепарина заменена на подкожные инъекции эноксапарина с учетом массы тела пациента дважды в день. На 3 сут. пациент переведен в общую палату кардиологического отделения. На 6 сут. эноксапарин отменен, назначен дабигатрана этексилат, 150 мг дважды в сутки. Также, с учетом двухсторонней пневмонии, проводилась антибактериальная терапия цефтриаксоном, 2 г в сутки внутривенно. Продолжена антигипертензивная терапия лозартаном 50 мг/сут.

На 10 сут. пациент выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

Через 4 мес. пациент обратился к кардиологу для динамического осмотра в связи с перенесенной ТЭЛА. Пациент испытывал одышку только при значительной физической нагрузке, оценка по шкале MRC (Medical Research Council) — 0 баллов.

Состояние пациента по шкале оценки усталости CIS (Checklist Individual Strength with fatigue severity) оценивалось в 32 балла, при том, что в день выписки из стационара этот показатель составлял 70 баллов.

Дистанция в тесте 6-минутной ходьбы без десатурации (97-98%) — 400 м (II функционального класса). По шкале Borg до нагрузки 1 балл (очень легкая одышка) — после нагрузки 3 балла (умеренная). Тест 6-минутной ходьбы, оценка по шкале Borg не проводились перед выпиской из стационара с ТЭЛА из-за ограничивающей подвижность гипсовой повязки.

По данным ЭхоКГ, выявлено незначительное расширение левого предсердия, расширение ПЖ, вероятность легочной гипертензии определена как средняя (рис. 4). В таблице 1 представлена динамика ЭхоКГ-показателей пациента. Отмечена положительная динамика в части показателей, связанных с перегрузкой ПЖ в остром периоде. Сохраняется увеличение размеров правых камер сердца.

По данным ОФЭКТ/КТ (перфузионная сцинтиграфия) легких, сцинтиграфических признаков гипоперфузии легочной ткани не выявлено (рис. 5).

Лабораторно отклонений не выявлено: лейкоциты крови — 6,13×10⁹/л (N: 3,91-8,77), гемоглобин 169 г/л (N: 119-154), тромбоциты 170×10⁹/л (N: 151-304), D-димер 270 мкгFEU/мл (N<500), холестерин 2,24 ммоль/л (N: 0,01-5,2), про-натрийуретический пептид В-типа 20,9 пг/мл (N: 3-125), креатинин 81 мкмоль/л (N: 44-80), скорость клубочковой фильтрации (EPI) 96 мл/мин (N: 90-140), глюкоза 4,7 ммоль/л (N: 4,1-5,9).

К моменту обращения к кардиологу пациент был проконсультирован гематологом — данных за антифосфолипидный синдром не выявлено, выявлено носительство полиморфизма генов (F13 гетерозигота, PAI-1 гомозигота).

С целью базового онкоскрининга пациенту рекомендовано выполнить анализ крови на простатспецифический антиген, ультразвуковое исследование брюшной полости. Рекомендовано провести ультразвуковую допплерографию вен нижних конечностей.

Антикоагулянтная терапия продолжена, рекомендована повторная консультация кардиолога через 3 мес. с динамической оценкой жалоб, ЭхоКГ, решением вопроса о необходимости антикоагулянтной терапии после дообследования с учетом, вероятно, низкого риска рецидива ТЭЛА.

Обсуждение

Вопрос эффективности и безопасности ТЛТ у пациентов с ТЭЛА без шока и системной гипотензии остается крайне актуальным. В исследовании PEITHO применение тромболитического препарата тенектеплаза у пациентов с ТЭЛА промежуточного риска с дисфункцией ПЖ по данным ЭхоКГ или КТ и повышением сердечного тропонина сопровождалось снижением риска смерти и гемодинамической декомпенсации (2,6% в группе тенектеплазы по сравнению с 5,6% в группе плацебо, отношение шансов 0,44; 95% доверительный интервал: 0,23-0,87; p=0,02). При этом кровотечение наблюдалось у 6,3% в группе тромболизиса и 1,2% в группе плацебо (р<0,001), а инсульт, в большинстве случаев геморрагический, развивался при использовании тенектеплазы в 10 раз чаще (2,4% и 0,2%, p=0,003) [7]. В настоящее время инициировано исследование PEIHTO-3 с использованием сниженной дозы алтеплазы у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска [8]. Снижение дозы тромболитика может способствовать уменьшению количества геморрагических осложнений.

Существующие рекомендации предписывают рассмотреть использование хирургической эмболэктомии или катетерных методов лечения как при ТЭЛА высокого риска, так и при ТЭЛА промежуточного риска при клиническом ухудшении [3, 4]. Катетерные методы лечения все чаще применяются на практике, но по-прежнему недостаточно доступны. В представленном клиническом случае они не могли быть применены в связи с недоступностью в регионе. Кроме этого, доказательная база использования катетерных технологий недостаточна. В настоящее время проводятся клинические исследования данной технологии (HI-PEIHTO) [9]. Российское исследование с применением катетерного низкодозового тромболизиса, проводимое в ФГБУ "НМИЦ им В. А. Алмазова", также может помочь в решении вопроса эффективности инвазивных методов лечения [10].

При ухудшении состояния пациента с ТЭЛА рекомендуется проведение спасительной ТЛТ [3, 4]. При этом критерии клинического ухудшения недостаточно изучены, а тяжесть и прогноз пациента может определяться не только развитием шока. При дополнительном анализе исследования PEIHTO было показано, что наличие у пациентов в исследовании критериев более высокого риска (систолическое АД ≤110 мм рт.ст., ЧДД >20 в мин или гипоксемия, наличие сердечной недостаточности) существенно ухудшает прогноз. Наличие как минимум одного из перечисленных критериев повышает риск смерти и декомпенсации гемодинамики в 4,76 раза в группе плацебо, не повышая риск в группе тромболизиса [11]. Кроме представленных в PEIHTO критериев, у нормотензивных пациентов могут быть рассмотрены критерии CPES (Composite Pulmonary Embolism Shock) [12]. В частности, предлагается использовать в качестве критериев повышенного риска смертности наличие дисфункции ПЖ, повышения тропонина, натрийуретического пептида, развитие проксимального венозного тромбоза, наличие проксимального расположения эмболов в легких, тахикардии. Сочетание более трех из этих критериев отражает тяжелое течение, ухудшение состояния пациента с ТЭЛА.

В других исследованиях в качестве критериев тяжести ТЭЛА рассматриваются повышение лактата плазмы крови, наличие подвижных тромбов в полостях сердца, синкопальное состояние, шоковый индекс (соотношение ЧСС и систолического АД) >1,0 [13]. У описанного в статье пациента наблюдался один из критериев PEIHTO (высокая ЧДД и выраженная гипоксемия) и 5 критериев CPES (дисфункция ПЖ по КТ, повышение тропонина, проксимальный венозный тромбоз, проксимальное расположение эмболов в легких, тахикардия).

Сложной также является оценка риска геморрагических осложнений. Именно соотношение риска клинического ухудшения, смерти и риска кровотечений, вероятно, являются определяющими в решении вопроса о проведении тромболизиса. В существующих рекомендациях отсутствует единый алгоритм оценки геморрагического риска у таких больных. В качестве одного из вариантов возможно использование шкалы BACS [14], критериями которой являются недавнее большое кровотечение (3 балла), возраст >75 лет (1 балл), онкология (1 балл), синкопе (1 балл). При наличии >3 баллов риск кровотечения расценивается как высокий. В качестве другого способа оценки риска может быть рассмотрена шкала PE-CH [15]. Критериями высокого геморрагического риска в этой шкале являются: заболевание периферических сосудов (1 балл), пожилой возраст >65 лет (1 балл), предшествующее поражение головного мозга со стойким неврологическим дефицитом (5 баллов), перенесенный инфаркт миокарда (1 балл). При наличии 5 и более баллов геморрагический риск наиболее высокий.

Таким образом, у представленного нами пациента наряду с тяжестью течения ТЭЛА не было выявлено ни одного критерия геморрагического риска из представленных двух шкал, в связи с чем было принято обоснованное решение о проведении тромболизиса.

Выбор препарата для проведения ТЛТ у представленного пациента был основан на доказательной базе, а также профиле эффективности и безопасности. Неиммуногенная стафилокиназа продемонстрировала эффективность и безопасность у пациентов с массивной ТЭЛА в рандомизированном клиническом исследовании ФОРПЕ [16, 17], в т.ч. у пациентов старше 60 лет [18]. В настоящее время проходит двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с массивной тромбоэмболией промежуточно-высокого риска ФОРПЕ-2 [19]. В этом исследовании учитываются критерии высокого риска смерти или гемодинамического ухудшения, представленные ранее в исследовании PEIHTO.

В описанном клиническом случае после проведения тромболизиса не выявлено никаких геморрагических осложнений, наблюдалось быстрое улучшение состояние пациента с выпиской на амбулаторный этап.

Важным вопросом является риск развития отдаленных осложнений ТЭЛА, таких как хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, посттромбоэмболический синдром с сохраняющейся одышкой, дисфункцией правых отделов сердца. Исследования, касающиеся влияния ТЛТ на отдаленные последствия ТЭЛА, немногочисленны и противоречивы [20]. Предлагаемые в современных научных работах методы оценки посттромбоэмболического синдрома с использованием кардиопульмонального нагрузочного тестирования малодоступны [21, 22]. В перспективе для реализации современных подходов динамического (диспансерного) наблюдения пациентов с ТЭЛА может потребоваться реорганизация, материально-техническое дооснащение кардиологических служб на уровне регионов. Опросники с оценкой симптомов, функционального и психологического статуса пациентов в динамике, по мнению некоторых авторов, могут помочь в объективной оценке последствий ТЭЛА [23]. В описанном клиническом случае проведена оценка симптомов с использованием опросников, что являлось основанием для более углубленного обследования, проведения сцинтиграфии легких, расширенного протокола ЭхоКГ, лабораторного обследования. После проведенной ТЛТ при динамическом обследовании у пациента не выявлено признаков нарушения перфузии легких. Выявлены признаки посттромбоэмболического синдрома, ремоделирования правых отделов сердца, что является показанием для дальнейшего динамического наблюдения. Прогностическое значение посттромбоэмболического синдрома у пациентов в отдаленном периоде требует дальнейших научных исследований.

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует, что ТЛТ при ТЭЛА промежуточно-высокого риска может быть не только эффективной, но и безопасной. Определение критериев клинического ухудшения состояния пациента и выбор оптимальной тактики ведения таких больных является сложной задачей. Клинический случай подтверждает их актуальность. Крайне важной научной задачей остается изучение влияния современных методов лечения ТЭЛА на долгосрочные исходы.