Опыт персонифицированной терапии фиксированной комбинацией амлодипина и индапамида у пациентов с артериальной гипертензией и высоким пульсовым артериальным давлением

Национальный проект "Продолжительная и активная жизнь", который реализуется с 2025г¹, предполагает увеличение ожидаемой продолжительности жизни населения России до 78 лет к 2030г и до 81 года к 2036г. Успешность осуществления данного проекта непосредственно связана с эффективностью мероприятий, направленных на снижение смертности от болезней системы кровообращения, что, в свою очередь, является важнейшей целью федерального проекта "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями".

К сожалению, данные статистических наблюдений позволяют констатировать сохраняющийся высокий уровень инвалидизации и смертности населения от артериальной гипертензии (АГ), а точнее, ее осложнений [1]. В соответствии с результатами недавно завершившегося крупномасштабного эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ3, АГ диагностируется с незначительными гендерными различиями более чем у 50% российского населения, с возрастом этот процент повышается [2]. Несомненно, пожилой и старческий возраст является весомым самостоятельным и немодифицируемым фактором риска, однако современный пациент с АГ имеет, как правило, множественные модифицируемые метаболические и поведенческие факторы риска, а также частое поражение органов-мишеней, что, в свою очередь, существенно повышает у него риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

В соответствии с национальными клиническими рекомендациями, обязательным условием минимизации риска ССО является достижение целевого уровня (ЦУ) артериального давления (АД) [3], однако процент пациентов с АГ, достигших ЦУ АД на фоне антигипертензивной терапии (АГТ), на сегодняшний день остается невысоким, что подтверждается данными уже упомянутого исследования ЭССЕ-РФ3 [2]. В качестве основных причин рассматриваются низкая приверженность терапии со стороны пациентов и недостаточное использование врачами современных фиксированных комбинаций (ФК), которые имеют несомненные доказанные преимущества перед свободными [4]. В настоящее время в арсенале кардиологов и терапевтов имеется большое разнообразие ФК, которое, как ни парадоксально, создает для врачей определенную проблему. Эта проблема заключается в важности выбора оптимальной ФК с учетом особенностей АГ у конкретного пациента для достижения в максимально короткие сроки ЦУ АД и снижения риска ССО, поскольку именно в этом и состоят основные задачи персонифицированной терапии. Одним из способов ее решения является, на наш взгляд, понимание, к какому фенотипу относится тот или иной пациент и какая именно ФК будет максимально таргетной и, соответственно, эффективной для него.

Важно отметить, что в современной литературе активно обсуждаются различные подходы к стратификации риска ССО у пациентов с АГ, и с этой целью ведется поиск "претендентов" на роль наиболее информативных предикторов, позволяющих надежно прогнозировать вероятность ССО и, соответственно, перспективы движения пациентов по сердечно-сосудистому континууму [5]. В качестве подобных предикторов рассматриваются, в частности, стимулирующий фактор роста [6] и молекула клеточной адгезии сосудов [7], однако для широкого использования того или иного предиктора в реальной клинической практике важны в первую очередь простота и доступность его определения, что особенно ценно для врачей амбулаторно-поликлинического звена.

К числу клинически значимых предикторов, удовлетворяющих отмеченным выше требованиям, относится высокое пульсовое АД (ПАД), которое непосредственно коррелирует с повышенной жесткостью сосудистой стенки и, соответственно, существенным риском обусловленных АГ макрососудистых осложнений [8]. Традиционно считается, что высокое ПАД (>60 мм рт.ст.) характерно для лиц пожилого и старческого возраста, тем не менее клинические наблюдения указывают на возможность наличия повышенного ПАД и у лиц более молодого возраста. Важность данного предиктора для прогноза ССО позволяет, с нашей точки зрения, обоснованно выделять фенотип пациента с АГ с повышенным ПАД для "адресного" подбора им оптимальной ФК.

При определении режима терапии пациентов с АГ при наличии 5 основных классов антигипертензивных препаратов чаще всего первым препаратом выбора становится блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецепторов к ангиотензину II, однако, как отмечалось выше, количество лиц с АГ увеличивается с возрастом. В то же время известно, что у пациентов старше 50-55 лет закономерно развиваются структурные изменения на уровне нефронов почки, которые проявляются уменьшением клеток юкста- гломерулярного аппарата, вырабатывающего ренин. Вследствие данных изменений высокорениновый тип АГ, характерный для более молодых лиц, сменяется низкорениновым, не требующим избирательного подавления гиперактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В свою очередь, низкий уровень ренина у возрастных пациентов с АГ может способствовать повышению их солечувствительности с последующим включением натрий-объемного механизма прогрессирования забо- левания.

Прогностически неблагоприятным структурным изменением у лиц пожилого и старческого возраста является также повышение жесткости артериальной стенки, отражающее процесс сосудистого старения на фоне повышения периферического сосудистого сопротивления [9]. С биофизической точки зрения подобное сосудистое ремоделирование обусловливает раннее отражение ударной пульсовой волны и как следствие повышение ПАД и развитие изолированной систолической АГ (ИСАГ) [10].

Таким образом, можно предположить, что оптимальной ФК для лечения пациентов данного фенотипа является комбинация блокатора кальциевых каналов и тиазидоподобного диуретика.

Цель настоящего исследования состояла в оценке возможности эффективного использования ФК амлодипина и индапамида у фенотипа пациентов с АГ с высоким ПАД.

Материал и методы

Обследование пациентов проводилось по стандартному протоколу, включавшему в себя сбор жалоб и анамнеза, объективный осмотр, лабораторные и функциональные диагностические методы исследования, такие как: электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиография (ЭхоКГ) и объемная сфигмография.

Для регистрации ЭКГ в 12 стандартных отведениях использовали 3-канальный электрокардиограф "Монитор ЭК 12 Т 01 Р-Д" (ОАО "Монитор", Ростов-на-Дону). ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) определяли на основании общепринятых амплитудных ЭКГ-критериев.

Оценку морфо-функционального состояния ЛЖ осуществляли методом ЭхоКГ на приборе "Acuson-128 X" фирмы "Acuson Corporation" (США) в двухмерном и М-модальном режимах с использованием допплерографии в постоянно-волновом режиме и последующим определением стандартного набора ЭхоКГ-показателей.

В процессе обследования всем пациентам выполняли СМАД на аппарате "ВPlab" ("Петр Телегин", Нижний Новгород), позволяющего определять основные информативные показатели суточного профиля АД.

Для оценки жесткости стенки магистральных артерий использовали прибор VaSera (VS-1000) (Fucuda Denshi, Япония), принцип работы которого основан на методах сфигмоманометрии и сфигмографии. По итогам исследования определяли сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI) и биологический возраст (БВ) магистральных артерий.

Обследование больных проводилось исходно и через 3 мес. АГТ ФК амлодипина и индапамида в дозах 5/1,5 мг или 10/1,5 мг. При этом стартовая доза ФК у всех пациентов составляла 5/1,5 мг с последующей титрацией при условии недостижения ЦУ АД.

Всем пациентам было рекомендовано вести дневники самоконтроля АД, пульса и самочувствия (ежедневно утром и вечером), которые они предоставляли исследователям для анализа 1 раз в 2 нед.

У всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Исследование было одобрено локальным независимым этическим комитетом.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office XP и Statistica 10 (StatSoft Inc., США). При динамической оценке результатов до и после АГТ ФК амлодипина и индапамида различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование было включено 43 пациента мужского и женского пола в возрасте от 20 до 75 лет (56,2±7,8 лет) с диагнозом АГ, установленным на основании клинических рекомендаций Российского кардиологического общества 2024г [2]; в полном объеме завершили исследование 39 пациентов. Основными критериями включения пациентов в исследование были: высокое ПАД (>60 мм рт.ст.) и недостижение ЦУ АД на фоне предшествующей АГТ. В исследование не включались пациенты с ранее перенесенным макрососудистым событием, вторичной АГ, нарушениями ритма сердца, злокачественными новообразованиями, тяжелым поражением почек и печени.

Характеристика исследуемого контингента представлена в таблице. 1.

Как следует из таблицы, большинство пациентов имели характерные для АГ ФР — семейный анамнез АГ (46,2%), повышенный индекс массы тела (56,4%), курение (23,1%), дислипидемию (82,1%), а у 20,5% пациентов был диагностирован сахарный диабет.

Значения основных показателей кардио-гемодинамики у пациентов с АГ до и через 3 мес. АГТ ФК амлодипина и индапамида представлены в таблице 2.

Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что через 3 мес. АГТ ФК амлодипина и индапамида отмечалось статистически значимое выраженное снижение офисного систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) с 163,2±6,72 мм рт.ст. до 134,6±5,81 мм рт.ст. (ΔСАД составила 28,6±5,86 мм рт.ст.) и с 89,9±7,51 мм рт.ст. до 78,4±5,54 мм рт.ст. (ΔДАД =11,5±7,12 мм рт.ст.), соответственно (р<0,001 для всех показателей). Закономерной была динамика прогностически значимого показателя ПАД, нашедшая отражение в его снижении с 69,1±4,92 мм рт.ст. до 54,4±4,73 мм рт.ст. (ΔПАД =14,7±4,55 мм рт.ст.) (р<0,001).

Положительная динамика была также отмечена при анализе характера изменений в показателях суточного профиля АД: средне-суточное, дневное и ночное САД значимо снизилось с 161,6±5,22 до 135,1±4,81 мм рт.ст., с 166,2±4,51 до 133,0±6,67 мм рт.ст. и с 157,3±7,36 до 128,5±4,96 мм рт.ст., соответственно (р<0,001), а среднесуточное, дневное и ночное ДАД также значимо уменьшилось с 91,5±3,45 до 77,4±6,51 мм рт.ст., с 95,7±5,12 до 82,6±6,15 мм рт.ст. и с 85,7±6,31 до 74,7±4,36 мм рт.ст., соответственно (р<0,01).

Показатели нагрузки давлением — индексы времени и измерений по САД и ДАД — значимо снизились: индекс времени по САД уменьшился с 37,5±7,23 до 21,4±5,11% (р<0,01), а по ДАД — с 28,8±6,34 до 18,5±4,65% (р<0,01), индекс измерений по САД уменьшился с 32,5±5,91 до 22,7±7,27% (р<0,05) и по ДАД — с 29,9±4,43 до 20,6±3,83% (р<0,05).

Что касается суточного индекса, то его динамика по САД проявилась в снижении с -5,5±2,22% до -11,6±3,14%, а по ДАД — с -8,5±5,02% до -14,2±5,48% (р<0,05 для обоих показателей).

Статистически значимо уменьшилась также и вариабельность САД с 18±5,21 до 12,4±4,56 мм рт.ст., равно как и ДАД — с 16,8±6,44 до 10,1±4,44 мм рт.ст. (р<0,05 для обоих показателей).

Интегральный ЭхоКГ-показатель индекс массы миокарда ЛЖ, отражающий наличие возможной гипертрофии ЛЖ, снизился со 115,6±7,1 до 95,3±5,21 г/м² (р<0,01), в то время как показатель трансмитрального кровотока Е/А, характеризующий диастолическую функцию миокарда, значимо увеличился с 0,88±0,04 до 0,94±0,06 (р<0,05).

Исходно повышенные показатели сосудистой жесткости CAVI претерпели положительную динамику, снизившись справа с 9,4±0,82 до 8,1±0,91 и слева с 9,2±0,94 до 7,9±1,01 (р<0,01 для обоих параметров). Тесно связанный с CAVI показатель БВ артерий до начала лечения существенно превышал паспортный возраст пациентов, а именно БВ справа был равен 65,3±3,5 лет, а слева — 63,6±3,8 лет, в то время как средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 56,2±7,8 лет. Через 3 мес. АГТ на фоне снижения CAVI БВ артериальных сосудов снизился и стал соответствовать справа 57,4±2,8 лет и слева — 55,8±3,3 лет (р<0,01 для обоих параметров).

Важно подчеркнуть, что через 3 мес. АГТ ФК амлодипина и индапамида ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. достигли 88% пациентов, а ЦУ АД <130/80 мм рт.ст. — 63% от общего количества включенных в исследование.

Что же касается частоты сердечных сокращений, динамика которой представляла интерес в свете использования в ФК амлодипина, то она была незначимой (р>0,05): в процессе 3-х месячной АГТ частота сердечных сокращений изменялась незначительно от исходных 73,5±5,11 уд./мин до 75,4±6,21 уд./мин.

За время исследования в группе пациентов, получавших ФК амлодипина и индапамида, не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления.

Обсуждение

При изучении возможностей оптимизации АГТ у того или иного фенотипа пациентов с АГ на первый план закономерно выходит антигипертензивная эффективность соответствующих препаратов или их комбинаций. При анализе полученных нами результатов важно подчеркнуть, что отдельные компоненты ФК амлодипина с индапамидом имеют обширную доказательную базу, полученную по итогам таких крупномасштабных исследований, как ALLHAT [11], VALUE [12], HYVET [13] и др.

Непосредственно же эффективность, безопасность и переносимость самой ФК амлодипина и индапамида была изучена в исследовании EFFICIENT, в которое включили 196 пациентов преимущественно с повышением САД, ранее нелеченных или с АД, не контролируемым на фоне монотерапии антагонистом кальция [14]. Отчетливый антигипертензивный эффект ФК при минимуме побочных явлений имел место уже через 45 дней от начала ее приема, а ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. был достигнут у 85% пациентов. Полученные в исследовании EFFICIENT результаты позволили авторам сделать вывод о высокой эффективности, безопасности и хорошей переносимости ФК амлодипина и индапамида у пациентов с АГ.

В российской популяции пациентов с АГ эффективность ФК амлодипина и индапамида в условиях реальной клинической практики анализировалась на основании данных многоцентрового наблюдательного открытого исследования АРБАЛЕТ, в котором приняли участие 2217 пациентов различных возрастных групп с неконтролируемой ИСАГ [15]. Через 3 мес. терапии в исследуемой популяции было зарегистрировано отчетливое, статистически значимое снижение САД и ПАД и высокий процент пациентов, достигших ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. и <130/80 мм рт.ст., что позволяет, с точки зрения исследователей, рассматривать данную ФК как эффективную замену или дополнение к существующей АГТ, либо как стартовую терапию.

Полученные в нашей работе данные в целом согласуются с результатами приведенных выше исследований как по степени снижения САД, так и по процентному соотношению пациентов, достигших целевых значений АД. По выраженности динамики САД наши данные (ΔСАД =28,6±5,86 мм рт.ст.) согласуются с результатами EFFICIENT (степень снижения САД составила 28,5 мм рт.ст.) и АРБАЛЕТ (ΔСАД =30,3±9,4 мм рт.ст. в возрастной группе 55-59 лет и 32,4±9,7 мм рт.ст. в возрастной группе 60-69 лет) [14][15]. В то же время степень снижения ПАД в нашей группе обследованных (ΔПАД =14,7±4,55 мм рт.ст.) была ниже по сравнению с данными исследования АРБАЛЕТ, в котором ΔПАД в возрастных группах 55-59 лет и 60-69 лет была равна 24,0±11,1 мм рт.ст. и 25,6±11,0 мм рт.ст., соответственно [15]. Следует подчеркнуть, однако, что у 85% пациентов с АГ с фенотипом высокого ПАД (>60 мм рт.ст.), включенных в наше исследование, через 3 мес. проводимой АГТ ПАД составило <60 мм рт.ст.

Количество пациентов, достигших ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. на фоне применения ФК амлодипина и индапамида, в исследовании EFFICIENT соответствовало 85%, в исследовании АРБАЛЕТ — 95%, а в нашем — 88%, а количество пациентов, достигших ЦУ АД <130/80 мм рт.ст., составляло 61% в исследовании АРБАЛЕТ и 63% — по результатам нашей работы, что позволяет считать эти данные сопоставимыми [14][15].

Высокая антигипертензивная эффективность ФК амлодипина и индапамида при лечении пациентов с АГ, подтверждается также результатами целого ряда исследований и метаанализов [16][17], в которые, в частности, включались пациенты высокого риска — коморбидные пациенты и лица старших возрастных групп.

В то же время в доступной литературе не нашел должного отражения характер изменения параметров СМАД в условиях применения обсуждаемой ФК, что послужило основанием для включения данной методики в общий объем обследования наших пациентов. Полученные нами результаты свидетельствуют о статистически значимых положительных изменениях всех основных показателей суточного профиля через 3 мес. соответствующей АГТ. Особый интерес представляла, на наш взгляд, динамика одного из ключевых, прогностически значимых показателей, которым является суточный индекс. Характер распределения пациентов по типам суточного профиля АД исходно и через 3 мес. АГТ представлен на рисунке 1.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что исходно большинство пациентов относились к категории "non-dipper", отражающей отсутствие физиологически адекватного снижения АД в ночное время суток по сравнению со средними значениями дня. Подобный тип суточного профиля АД указывает на высокую вероятность поражения органов-мишеней и существенный риск макрососудистых осложнений, характерных для данного контингента в ранние утренние часы. На фоне проводимой терапии количество пациентов с суточным профилем "non-dipper" уменьшилось с 55 до 33%, а доля лиц с благоприятным типом суточного профиля "dipper" возросла с 32 до 62%, что подтверждает высокую антигипертензивную эффективность ФК амлодипина и индапамида.

Как отмечалось ранее, существует тесная связь между высоким ПАД, жесткой сосудистой стенкой, развитием ИСАГ и возрастающим риском ССО, которая наглядно представлена на рисунке 2 [18]. В частности, установлено, что повышение ПАД у пациентов с АГ существенно увеличивает риск фибрилляции предсердий, инсульта, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, прогрессирования хронической болезни почек [19].

С учетом особенностей фенотипа пациентов с АГ, включенных в исследование, представлялось важным изучить у них состояние сосудистой стенки, тем более, оценка характера и степени выраженности ее ремоделирования позволяет получить новую, клинически значимую информацию. Соответственно, совместный анализ динамики ПАД, CAVI и БВ представляется, с нашей точки зрения, целесообразным в свете описанных выше биофизических закономерностей, устанавливающих тесные связи между повышенной жесткостью артериальной сосудистой стенки, высоким ПАД и последующим развитием ИСАГ [20].

Если исходно показатели CAVI справа и слева превышали верхнюю границу нормы, что свидетельствовало о повышенной жесткости артериальной стенки, то на фоне использованного режима АГТ они статистически значимо снизились на 13,8 и 14,2%, соответственно (р<0,01), и достигли нормативных значений. Подобная же динамика имела место и в отношении тесно связанного с CAVI показателя БВ артерий, который также уменьшился на 12% от исходных значений как справа, так и слева (р<0,01), в результате чего БВ сосудов совпал с истинным паспортным возрастом пациентов. Улучшение параметров жесткости артериальной сосудистой стенки сопровождалось описанным выше значимым снижением ПАД до уровня <60 мм рт.ст. у подавляющего большинства включенных в исследование лиц, что, с учетом неблагоприятного прогноза у пациентов с высоким ПАД, может свидетельствовать о перспективном снижении у них сердечно-сосудистых рисков.

Заключение

Применение в качестве АГТ ФК амлодипин/индапамид является патофизиологически обоснованным у пациентов с АГ с фенотипом высокого ПАД, для которого характерна повышенная сосудистая жесткость. Достижение ЦУ и улучшение суточного профиля АД и параметров жесткости сосудистой стенки на фоне нормализации ПАД у подавляющего большинства включенных в исследование пациентов через 3 мес. терапии обеспечивают возможность ее эффективного использования в реальной клинической практике у пациентов с АГ и высоким ПАД.