Прогностическое значение интерлейкина-18 в оценке риска развития острого коронарного синдрома у больных стабильной ишемической болезнью сердца

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) составляет значительную долю глобального бремени сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Острый коронарный синдром (ОКС) с подъёмом сегмента ST (ОКСпST) и без подъёма сегмента ST (ОКСбпST) существенно ухудшают прогноз пациентов с ИБС, увеличивая риск летального исхода и инвалидизации [2][3]. В последние десятилетия значительное внимание уделяется роли хронического воспаления в патогенезе атеросклероза и прогрессировании ИБС [3][4]. Воспалительные процессы, опосредованные цитокинами, способствуют дестабилизации атеросклеротических бляшек, эндотелиальной дисфункции и тромбообразованию, что делает их ключевым звеном в развитии сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [5].

Интерлейкин (ИЛ)-18 — провоспалительный цитокин из семейства ИЛ-1, играет важную роль в воспалительных процессах, связанных с атеросклерозом [6]. ИЛ-18 продуцируется макрофагами и эндотелиальными клетками в ответ на воспалительные стимулы и способствует активации Т-лимфоцитов, продукции интерферона-гамма и усилению воспалительного ответа [7]. Ряд исследований показали, что повышенный уровень ИЛ-18 ассоциирован с риском развития ОКС и других ССО у пациентов с ИБС [8][9]. В то же время роль ИЛ-18 как прогностического биомаркера, его связь с другими биомаркерами и их влияние на прогрессирование ИБС остаются недостаточно изученными [9].

Кроме того, ограничены данные о пороговых значениях ИЛ-18, отсутствуют стандартизированные модели, которые могли бы использоваться для стратификации риска в клинической практике [10].

Поэтому целью данного исследования было: определить пороговое значение ИЛ-18 для оценки риска ОКС: ОКСбпST и ОКСпST и построение прогностической модели для его определения.

Материал и методы

Проспективное одноцентровое исследование выполнено на базе ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России и кардиологического отделения ГУЗ "Липецкая областная клиническая больница". В исследовании приняло участие 109 пациентов с диагнозом стабильная стенокардия напряжения, госпитализированных в кардиологическое отделение ГУЗ "Липецкая областная клиническая больница" с февраля 2022г по февраль 2023г. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом (протокол № 4 от 30.11.2021). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Диагноз стабильной ИБС устанавливали согласно Клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества "Стабильная ишемическая болезнь сердца", год утверждения 2020 [11].

Критерии включения: пациенты со стабильной ИБС в возрасте от 40 до 75 лет I, II, III функционального класса (ФК) по классификации Канадского кардиологического общества.

Критерии невключения: IV ФК ИБС, острый инфаркт миокарда (ОИМ), острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес. до включения в исследование; гемодинамически значимые поражения клапанов сердца; цирроз печени класс C (Чайлд-Пью), хроническая болезнь почек стадии С4-С5, онкологические заболевания, когнитивные расстройства.

Использованы клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. Оценивались клинические данные, рутинные лабораторные общеклинические и биохимические исследования. Определялись интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-18), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). Инструментальные методы включали рентгеновскую компьютерную томографию, селективную коронарографию, эхокардиографию, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, нагрузочные тесты. Динамическое наблюдение проводили через 12 мес.

ОКС в течение 12 мес. наблюдения развился у 21 (19%) пациента. В группе пациентов с концентрацией ИЛ-18 ≥361 пг/мл ОКСбпST развился у 9 (75%) больных и ОКСпST — у 8 (88,9%). В группе пациентов с концентрацией ИЛ-18 <361 пг/мл ОКСбпST развился у 3 (25%) больных и ОКСпST — у 1 (11,1%). Однако различия между группами были статистически незначимыми (χ²=0,643; p=0,603).

Анализ конечных точек. В качестве первичных конечных точек изучали риск возникновения ОКС: ОКСбпST и ОКСпST. Оценка первичной конечной точки проводилась на основании данных медицинской документации с использованием региональной медицинской информационной системы "Квазар". В процессе наблюдения зарегистрированы три летальных исхода, все у пациентов с III ФК стабильной стенокардии. Все участники, включённые в исследование, завершили этап проспективного наблюдения; случаев утраты контакта с пациентами ("потери для наблюдения") не отмечено.

Сбор биологического материала для исследования. Собирали 5 мл крови в вакуумную пробирку UNIVAC (Россия) с активатором свертывания из кубитальной вены, натощак. После поступления в лабораторию кровь отстаивали в холодильнике при +4 °C в течение 20 минут, далее центрифугировали 10 минут при 2,5 тыс. об./мин, с последующим аликвотированием по 1,0 мл сыворотки в пластиковые стерильные микропробирки объемом 1,5 мл типа "Эппендорф". Все образцы биологического материала маркировали соответствующим образом и хранили в морозильной камере при -20 °C до даты проведения исследования.

Иммуноферментный анализ (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Определение количественного содержания ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-18 и ФНО-α в сыворотке крови проводилось при помощи наборов Интерлейкин-1 бета-ИФА-БЕСТ (Вектор-Бест, Россия), Интерлейкин-4-ИФА-БЕСТ (Вектор-Бест, Россия), Интерлейкин-18-ИФА-БЕСТ (Вектор-Бест, Россия) и альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ (Вектор-Бест, Россия), соответственно, согласно инструкции производителя и с детекцией результатов по оптической плотности на приборе Anthos 2010 (Biochrom, Великобритания).

Оценка психоэмоционального состояния. Для оценки уровня тревоги и депрессии использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), для изучения уровня стресса опросник психологического стресса (Psychological Stress Measure, PSM-25).

Методы статистической обработки. Статистический анализ проводился в программе IBM SPSS Statistics 25.0. Большинство изучаемых переменных имели распределение, отличное от нормального, поэтому в качестве меры центральной тенденции указана медиана (Ме), для характеристики меры изменчивости использован межквартильный интервал (Q₁; Q₃). Для оценки межгрупповых различий двух независимых групп применялся непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для оценки межгрупповых различий нескольких независимых групп применялся непараметрический Н-критерий Краскала-Уоллиса с post-hoc анализом Данна. Вероятность ошибки первого рода при множественных сравнениях снижалась за счет применения поправки Бонферрони. Корреляционные связи между показателями определялась с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Коэффициент корреляции считался значимым при p<0,05. Теснота связи описывалась по шкале Чеддока. Диагностическая значимость полученных прогностических моделей оценивалась с помощью ROC-анализа. Различия признавались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

В сформированной выборке, состоявшей из 109 пациентов, преобладали больные со II ФК стабильной ИБС — 43,1% (n=47), пациентов с I ФК было 18,3% (n=20), с III ФК — 38,5% (n=42). Медикаментозная терапия во всех группах была оптимальной, соответствовала действующим клиническим рекомендациям по лечению стабильной ИБС. Состав и частота применения основных классов лекарственных препаратов не различались между пациентами с развитием и без развития ОКС. Среди главных модифицируемых факторов риска ИБС преобладала артериальная гипертензия и табакокурение. Пациенты имели субклиническую тревогу и низкий уровень стресса (табл. 1).

Уровень ИЛ-18 в общей группе составил 280,6 (195,9; 389,2) пг/мл. При этом у больных стабильной ИБС I ФК значение ИЛ-18 было самым низким — 164,4 (128,0; 214,8) пг/мл, у пациентов со II ФК — промежуточным 291,20 (250,2; 391,35) пг/мл, а у пациентов с III ФК — самым высоким 317,75 (264,8; 422,6) пг/мл. Статистически значимые различия были выявлены между группами I и II ФК (p<0,001) и I и III ФК (p<0,001), в то время как различие между группами II и III ФК было статистически незначимым (p=1,000) (табл. 2).

Для определения риска ОКС в зависимости от уровня ИЛ-18 была построена прогностическая модель на основе регрессионного анализа методом принудительного включения. Поскольку результативный признак (риск ССО у больных стабильной ИБС) является категориальной бинарной переменной, а факторный признак (уровень ИЛ-18) — количественный, был использован метод бинарной логистической регрессии.

Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

р=1/(1+e^-z)*100%,

z=-4,082+0,007*X_ИЛ-18 (2),

где: р — риск ССО у больных стабильной ИБС, X_ИЛ-18 — уровень ИЛ-18.

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (р<0,001). Исходя из значений коэффициента детерминации Найдежелкерка, модель (2) определяет 30,5% дисперсии возникновения ОКС.

Исходя из значения регрессионного коэффициента, фактор ИЛ-18 имеет прямую связь с риском ОКС у больных стабильной ИБС. Так, повышение ИЛ-18 на 1 ед. увеличивает шансы развития ОКС в 1,007 раза (95% доверительный интервал (ДИ): 1,004-1,011), т.е. на 0,7%. Подробная характеристика факторов модели представлена в таблице 3.

ROC анализ показал, что оптимальным разделяющим значением ИЛ-18, ассоциирующимся с риском развития ОКС у больных стабильной ИБС, является 361 пг/мл. При значении ИЛ-18 ≥361 пг/мл отмечали риск развития ОКС у больных стабильной ИБС, а при уровне ИЛ-18 <361 пг/мл риск развития ОКС отсутствовал. Полученная ROC-кривая характеризовалась значением AUC, равным 0,881±0,032 (95% ДИ: 0,818-0,944). Модель была статистически значимой (p<0,001) (рис. 1).

При анализе частоты развития ОКС в группах с разным уровнем ИЛ-18 статистически значимых различий не выявлено (χ²=0,643; p=0,603), несмотря на тенденцию к более частому развитию ОКС у пациентов с повышенным уровнем ИЛ-18 (≥361 пг/мл) (табл. 4).

Больных стабильной ИБС с уровнем ИЛ-18 <361 пг/мл было 69,7%, (n=76), с ИЛ-18 ≥361, 30,3% (n=33). Анализ клинико-анамнестических данных у больных стабильной ИБС в зависимости от полученного уровня ИЛ-18, продемонстрировал статистически значимое повышение при уровне ИЛ-18 ≥361 пг/мл перенесенного ОИМ (р=0,014), в этой подгруппе различия по частоте встречаемости тревоги не были статистически значимыми (р=0,221) (табл. 5).

Изучение уровня биологических маркеров в исследуемых группах продемонстрировало статистически значимые различия в уровнях ИЛ-1 (р=0,039), ИЛ-4 (р=0,001) (табл. 6).

Нами установлена статистически значимая прямая слабая корреляционная связь между ИЛ-1 и ИЛ-18 (р=0,014). Установлена статистически значимая прямая корреляционная связь средней силы между ИЛ-4 и ИЛ-18 (р<0,001) и ФНО-α (р<0,001). Корреляционная связь между ИЛ-18 и стажем курения была статистически значимая прямая слабая (р=0,007). Установлена статистически значимая прямая слабая корреляционная связь между ИЛ-18 и тревогой (р=0,006) и депрессией (р=0,002) (табл. 7).

Обсуждение

Предыдущие исследования показали, что уровень ИЛ-18 в плазме крови значительно повышен у пациентов с ИБС, и современные работы направлены на изучение роли ИЛ-18 как на этапе профилактики: скрининг пациентов из групп высокого риска ИБС, так и на этапе манифестации заболевания — прогнозирование риска ОКС [12][13]. Пороговые значения ИЛ-18 для оценки риска ОКС не определены [14].

В исследовании Понасенко А. В. и др. сывороточные концентрации ИЛ-18 в общей выборке пациентов стабильной ИБС находились на уровне 391,9 (252,9; 580,0) пг/мл, а в нашем исследовании уровень ИЛ-18 в общей выборке, cоставил 280,6 (195,9; 389,2) пг/мл. Возможно, уровень ИЛ-18 был ниже, т.к. в общую выборку не включали больных с IV ФК стабильной ИБС. Авторы отмечают, что у лиц без ОИМ в анамнезе зарегистрированы более низкие сывороточные концентрации ИЛ-18, чем у респондентов, ранее перенесших ОИМ (359,8 (259,5; 492,9) пг/мл vs 410,6 (243,4; 606,8) пг/мл), что не подтверждалось статистическим анализом (р=0,62) [3].

Xiong C, et al. оценивали уровни циркулирующих ИЛ-18 и ИЛ-1β во время ОКС и определяли их связь с последующими клиническими событиями, такими как рецидив нестабильной стенокардии, ОИМ, обострение сердечной недостаточности, острое нарушение мозгового кровообращения или смерть от ССЗ. Уровень ИЛ-18 в плазме крови у респондентов с ОКС, по данным исследования Xiong C, et al., достиг 6,36 (4,46-9,88) × 10² пг/мл по сравнению с контрольной группой, где этот показатель составлял 4,04 (3,21-4,94) × 10² пг/мл (p<0,001). Пороговым значением ИЛ-18, считали >6,36 × 10² пг/мл и наблюдали значительно более высокую частоту неблагоприятных клинических исходов по сравнению с группой с низким уровнем ИЛ-18 ≤6,36 × 10² пг/мл [15]. В проведенном нами исследовании статистически значимые различия по уровню ИЛ-18 отмечены между группами I и II ФК (p<0,001) и I и III ФК (p<0,001), тогда как различие между II и III ФК оказалось статистически незначимым (p=1,000), что свидетельствует о наличии связи между повышением уровня ИЛ-18 и прогрессированием ИБС.

Полученная нами регрессионная модель для определения риска ОКС с учетом уровня ИЛ-18 является статистически значимой (р<0,001) и исходя из значений регрессионного коэффициента, фактор ИЛ-18 имеет прямую связь с риском ОКС у больных стабильной ИБС. Так, повышение ИЛ-18 на 1 ед. увеличивает шансы развития ОКС в 1,007 раза (95% ДИ: 1,004-1,011), т.е. на 0,7%. ROC анализ показал, что оптимальным разделяющим значением ИЛ-18, ассоциирующимся с риском развития ОКС у больных стабильной ИБС, является 361 пг/мл.

Изучение уровня биологических маркеров в исследуемых группах продемонстрировало статистически значимые межгрупповые различия в уровнях ИЛ-1 (р=0,039), ИЛ-4 (р=0,001), ИЛ-18 (р<0,001).

Возможность своевременного выявления пациентов стабильной ИБС с риском ОКС является объективной целью практического применения нашего исследования, что позволит оптимизировать диагностические и лечебные подходы, включая дополнительные инструментальные исследования (например, селективную коронарографию) и усиление контроля проводимой терапии до достижения целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности. Таким образом, разработанная модель способна служить инструментом скрининга для выявления риска ОКС, даже при отсутствии клинических проявлений нестабильной ИБС на момент обследования. Это открывает перспективы для дальнейшего развития персонализированных стратегий прогнозирования и профилактики, направленных на снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Заключение

Разработанная прогностическая модель на основе уровня ИЛ-18 демонстрирует высокую диагностическую ценность (AUC =0,881) для стратификации риска ОКС у больных стабильной ИБС. Пороговое значение ИЛ-18 ≥361 пг/мл позволяет эффективно выделять пациентов с риском нестабильного течения ИБС. Статистически значимые прямые корреляционные связи ИЛ-18 с другими провоспалительными цитокинами подчёркивает роль воспаления в прогрессировании атеросклероза. Модель может служить инструментом скрининга для раннего выявления риска ОКС, способствуя оптимизации диагностики и терапии в рамках персонализированного подхода.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.