Сравнение эффективности формул расчета скорости клубочковой фильтрации для прогнозирования госпитальных исходов после коронарного шунтирования

Хроническая болезнь почек (ХБП) является предиктором почечной недостаточности и независимым фактором риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [1], что делает ее важным компонентом в стратификации риска. Известно, что ХБП значительно ухудшает прогноз больных, перенесших оперативное вмешательство на сердце и сосудах [2]. Рост ХБП среди больных ишемической болезнью сердца (ИБС), в т.ч. направляемых на коронарное шунтирование (КШ), требует применения точных методов оценки почечной функции для эффективного прогнозирования послеоперационных исходов.

В настоящее время основным методом оценки почечной функции является расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или клиренса креатинина (КК). В литературе описано множество способов оценки функции почек, при этом наиболее часто используются формулы CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration — Рабочая группа по исследованию эпидемиологии хронической болезни почек), MDRD (Modification of Diet in Renal Disease — Модификация диеты при заболеваниях почек), MCQ (Mayo Clinic Quadratic equation — квадратичное уравнение клиники Мэйо) и расчет КК по Кокрофту-Голту [3].

При этом, согласно текущим клиническим рекомендациям, для оценки почечной функции в общей популяции предлагается CKD-EPI [4]. Однако в рекомендованной к применению шкале оценки кардиохирургического риска EuroSCORE II (The European System for Cardiac Operative Risk Evaluation II — Европейская система оценки риска кардиохирургических операций) расчет риска осуществляет с учетом КК по Кокрофту-Голту. В свою очередь, шкала STS (The Society of Thoracic Surgery Score — Шкала оценки периоперационного риска Общества торакальных хирургов) учитывает исходное значение сывороточного креатинина и бинарную переменную для гемодиализа [3].

Данные, касающиеся оценки прогностической эффективности различных формул расчета СКФ у больных кардиохирургического профиля, весьма ограничены. До сих пор остается неясным, какая из существующих формул имеет преимущества в прогнозировании неблагоприятных исходов после КШ. Результаты немногочисленных работ, в которых проводилось сравнение расчетных методов оценки функции почек при КШ, носят противоречивый характер. По данным авторов CKD-EPI имеет значительные преимущества перед остальными формулами [5]. В другом крупном исследовании [6] формула MCQ превосходила остальные в прогнозировании внутрибольничной смерти при стентировании у больных с острым коронарным синдромом. Однако, по данным другого исследования [7], формула Кокрофт-Голта лучше, чем MDRD и CKD-EPI прогнозировала госпитальную смерть после реваскуляризации миокарда.

Целью нашего исследования являлось сравнение эффективности формул расчета скорости СКФ (CKD-EPI, MDRD, MCQ, Кокрофта-Голта) при прогнозировании госпитальной смерти и/или острой почечной недостаточности (ОПН) у больных ИБС после КШ.

Материал и методы

В рамках ретроспективного когортного одноцентрового исследования был произведен анализ обезличенных медицинских данных 2600 больных ИБС, перенесших КШ за период с 2018 по 2021 гг. Критерии включения: 1) стабильная ИБС, 2) плановое КШ, как результат госпитализации, 3) доступность данных о возрасте, поле, массе тела, росте и предоперационном уровне креатинина. Критерии исключения: необходимость в выполнении сочетанных с КШ оперативных вмешательств на сердце и сосудах.

Конечная точка исследования включала смерть и/или развитие ОПН в течение 30 дней после КШ. Данные о послеоперационных исходах были извлечены из медицинских информационных систем. Исходно оценивались клинико-анамнестические характеристики, результаты дооперационного инструментального и лабораторного обследования, характеристики оперативных вмешательств (табл. 1).

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом НМИЦ ССХ им. А. Н. Бакулева. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программной среды R версии 4.5.1. Количественные данные представлены в виде Me (Q1-Q3). Для оценки диагностической эффективности различных методов расчета СКФ был применен ROC-анализ с построением кривых и расчетом площади под кривой (AUC) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Использовали статистический пакет pROC. Сравнение диагностической точности методов проводилось с использованием теста ДеЛонга, учитывающего парные сравнения AUC с коррекцией на взаимозависимость прогностических моделей. Статистический пакет combinat использовали для генерации попарных комбинаций формул при сравнении AUC методом ДеЛонга. Направление анализа задавалось автоматически с учетом клинически значимой взаимосвязи между снижением СКФ и неблагоприятным исходом. Для обеспечения статистической достоверности анализа применялись следующие меры контроля качества: автоматическое исключение подгрупп с недостаточным размером выборки или отсутствием вариабельности исхода, проверка однонаправленности ROC-кривых перед применением теста ДеЛонга, установление уровня статистической значимости на общепринятом уровне p<0,05. Обработка данных осуществлялась с применением пакета tidyverse, включающего инструменты для манипуляции данными (dplyr, tidyr) и создания публикационно-качественных графиков (ggplot2). Визуализация ROC-кривых выполнялась с единой цветовой схемой и обязательным включением диагонали случайного классификатора. Импорт клинических данных из электронных таблиц производился с использованием пакета readxl, обеспечивающего сохранение исходной структуры данных.

Результаты

В анализируемой выборке (n=2600) частота достижения конечной точки (смерть и/или ОПН) составила 2,9% (n=76), из которых смерть наступила у 41 пациента (1,57%), в т.ч. смерть в результате ОПН — у 23 больных (0,88%); нефатальная ОПН была диагностирована у 35 пациентов (1,34%).

Результаты оценки прогностической эффективности формул оценивались при помощи ROC-анализа. В общей когорте пациентов все формулы для расчета СКФ показали статистически значимую способность прогнозирования исхода (р=0,004 для всех формул) (табл. 2, рис. 2). Однако при попарном сравнении ROC кривых по ДеЛонгу было показано, что формулы MCQ и CKD-EPI достоверно не различаются в эффективности прогнозирования исходов между собой, однако демонстрируют статистически значимое преимущество перед MDRD (табл. 3).

На рисунке 3 представлены прогностические возможности формул для расчета СКФ по MDRD (рис. 3 А), по Кокрофту-Голту (рис. 3 Б), по CKD-EPI (рис. 3 В), по MCQ (рис. 3 Г) в зависимости от функции почек.

У больных с исходно нормальной функцией почек (группа 1) формулы расчета по Кокрофту-Голту и MDRD не продемонстрировали прогностической значимости. Наилучшей способностью предсказания исхода обладали формулы CKD-EPI (AUC 0,620, р=0,048) и MCQ (AUC 0,605, р=0,020) (табл. 2). При попарном сравнении AUC по ДеЛонгу обе формулы имели преимущество сравнению с MDRD (Р_CKD-EPI=0,042, Р_MCQ=0,011).

У больных с незначительно и умеренно сниженной функцией почек (группы 2 и 3) только формула CKD-EPI обладала прогностической способностью (AUC_{группа 2} 0,614, р=0,005; AUC_{группа 3} 0,656, р=0,049) (табл. 2). Однако при попарном сравнении AUC в 2 группе формулы CKD-EPI (p=0,034) и MCQ (p=0,045) были эффективнее, чем MDRD. На основании полученных данных можно предложить преимущество использования формул CKD-EPI и MCQ для оценки СКФ в этой группе.

В 3 группе CKD-EPI оказалась точнее в прогнозировании исходов (AUC 0,656, р=0,049); при сравнении AUC по ДеЛонгу CKD-EPI показала вероятное преимущество над MDRD (р=0,071). При сравнении других парных комбинации статистической значимости не выявлено.

Для больных с существенно сниженной СКФ (4 группа) формула расчета по Кокрофту-Голту демонстрировала наилучшую способность прогнозирования исходов (AUC 0,759, р=0,032) (табл. 2), однако данное преимущество не подтвердилось при сравнении AUC по ДеЛонгу: значимых различий, свидетельствующих о преимуществах какой-либо из формул, не получено (p>0,05), что по-видимому было обусловлено низкой мощностью выборки в данной группе.

При расчете данных для 5 группы (больные с резко сниженной СКФ) мы столкнулись с невозможностью расчета AUC для формулы Кокрофта-Голта в связи отсутствием больных с оцениваемыми исходами. Остальные формулы не обладали прогностически значимой эффективностью (табл. 2).

Обсуждение

Известно, что сниженная функция почек значительно ухудшает исходы у больных после КШ. Повышенный риск послеоперационных осложнений у больных с ХБП в т.ч. обусловлен полиморбидностью (пожилой возраст, наличие диабета, ожирения, сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса, системного атеросклероза и др.), а также может быть сопряжен с техническими особенностями выполнения КШ (применение искусственного кровообращения). Для оценки почечной функции традиционно применяют расчет СКФ, осуществляемый с помощью различных формул, из которых наиболее часто используемыми являются уравнения расчета по CKD-EPI, Кокрофту-Голту, MDRD и MCQ. Предыдущие исследования продемонстрировали, что эффективность формул расчета СКФ зависит от стадии ХБП [8].

При этом данные о прогностической ценности способов расчета СКФ у больных ИБС, направляемых на КШ, весьма ограничены. Кроме того, актуальные рекомендации по лечению ХБП [4] указывают на преимущество использования формулы CKD-EPI (2021) над остальными формулами, что входит в противоречие с необходимостью использования уравнения по Кокрофту-Голту, реализуемого в рамках оценки кардиохирургического риска по шкале EuroScore II. В нашей предыдущей работе было показано, что шкала EuroScore II завышала операционный риск и значительно уступала методам машинного обучения в точности прогнозирования смерти после КШ [9], что также подчёркивает необходимость усовершенствования подходов к стратификации операционного риска.

Исследование Ram E, et al. [10] продемонстрировало преимущество формулы MCQ при оценке риска смерти после КШ, а в работе Jo J-Y, et al. [11] была продемонстрирована более высокая эффективность MCQ в сравнении с другими уравнениями в прогнозировании ОПН после кардиохирургических операций (AUC 0,713, 95% ДИ: 0,696-0,731; р<0,001). В другом исследовании [12] данное положение было верно лишь для пациентов с нормальной и избыточной массой тела (AUC 0,717 и 0,624, соответственно; p<0,05), в то время как при ожирении удовлетворительное качество модели продемонстрировала только формула Кокрофта-Голта (AUC 0,631; p<0,05).

Однако существуют работы, результаты которых разнятся с представленными выше. Например, Li Z, et al. (2020) [13] показали, что формула Кокрофта-Голта имела значительное преимущество перед CKD-EPI при прогнозировании госпитальной смерти у пациентов после КШ на работающем сердце (AUC 0,815, 95% ДИ: 0,756-0,874; р<0,001), что, возможно, было связано с корректировкой данного уравнения по площади поверхности тела. По данным Hebert M, et al. (2020) [14], лучшей формулой для прогнозирования смертности в этой группе больных также оказалось уравнение Кокрофта-Голта (AUC 0,66, 95% ДИ: 0,60-0,72), что могло быть обусловлено более низкими значениями средней СКФ в изучаемой выборке.

В свою очередь, согласно данным Wu X, et al. [15], наиболее подходящими формулами для оценки риска стали уравнение Кокрофта-Голта, скорректированное по площади поверхности тела и CKD-EPI. Причем усовершенствованная формула Кокрофта-Голта имела преимущества при расчете СКФ до операции (AUC 0,699, 95% ДИ: 0,639-0,760) и в день операции (AUC 0,774, 95% ДИ: 0,720-0,828) на открытом сердце, в то время как CKD-EPI была наиболее значимым предиктором ОПН при расчете СКФ в 1-е сутки после операции (AUC 0,874, 95% ДИ: 0,832-0,916).

Суммируя все вышесказанное, можно заключить, что ввиду отсутствия масштабных исследований, оценивающих прогностическую значимость формул для расчета СКФ у больных после КШ, имеются разногласия в подходах к оценке почечной функции.

Полученные на сегодняшний день результаты приводят к необходимости переосмысления оценки функции почек при использовании шкалы риска EuroSCORE II, что обусловлено ее несогласованностью с текущими клиническими рекомендациями по лечению ХБП, а следовательно, требуют уточнения с последующей оптимизацией стратификации кардиохирургического риска.

Заключение

Анализ полученных результатов позволяет рассматривать формулы расчета СКФ по CKD-EPI и MCQ как клинически перспективные методы для прогнозирования смерти и/или ОПН после КШ. Формула MDRD менее надежна для прогнозирования исходов, что ограничивает ее использование в клинической практике. Данные, полученные в отношении эффективности перечисленных выше формул, включая расчет по Кокрофту-Голту, у больных с более низкой СКФ, требуют верификации в исследованиях с увеличенной выборкой, что позволит разработать более точные рекомендации к их применению на практике.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.