Ассоциация показателей воспаления и гематологических индексов с субклиническим поражением почек у пациентов с артериальной гипертензией

Поражение почек является одним из основных осложнений артериальной гипертензии (АГ), наличие которой является ведущей причиной развития хронической болезни почек (ХБП) [1]. За последние два десятилетия получены убедительные данные о тесной взаимосвязи увеличения риска сердечно-­сосудистых заболеваний (ССЗ) и нарушения функции почек даже на самых ранних стадиях их повреждения с последующим прогрессивным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [2]. Основным патогенетическим механизмом поражения почек у пациентов с АГ является гемодинамическое воздействие высокого артериального давления (АД) на эндотелиальные клетки почечных сосудов, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции с нарушением вазодилатации, состоянию оксидативного стресса и активации нейрогуморальных факторов [3]. Данные проведенных экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют и о том, что неспецифическое воспаление играет роль в регуляции АД и патогенезе АГ, оказывая влияние на клиническое течение заболевания [4][5]. Показано, что почки участвуют в активации иммунитета и продукции неоантигенов у пациентов с АГ [6]. На фоне повышенной выработки ангиотензина II и повышения активности симпатической нервной системы происходит активация антигенпрезентирующих дендритных клеток в почках, которые мигрируют во вторичные лимфоидные органы и активируют Т-клетки с последующей инфильтрацией в интерстиций и сосуды, высвобождая провоспалительные цитокины (интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-1β и ИЛ-23, интерферон-γ и ИЛ-17A) и способствуя образованию активных форм кислорода.

Принимая во внимание имеющиеся данные об участии иммунной системы в развитии АГ, появились результаты исследований, основанные на изучении прогностической значимости гематологических индексов, таких как индекс системного иммунного воспаления SII (systemic immune-­inflammation — количество тромбоцитов, умноженное на количество нейтрофилов, к количеству лимфоцитов), PLR (platelet to lymphocyte ratio — соотношение количества тромбоцитов к количеству лимфоцитов), NLR (neutrophil to lymphocyte ratio — соотношение количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов), LMR (lymphocyte to monocyte ratio — соотношение количества лимфоцитов к количеству моноцитов), MHR (соотношение количества моноцитов к холестерину липопротеинов высокой плотности) [7-9]. У пациентов с АГ старше 80 лет более высокие значения NLR были связаны с повышением риска смерти от всех причин (Sun X, et al., 2017) [8], в другом исследовании (Cao Y, et al. 2023) гематологический индекс SII имел прямую ассоциацию с риском смерти от ССЗ у пациентов с АГ [9]. Наряду с уже полученными результатами эпидемио­логических исследований возрастает интерес к оценке роли гематологических индексов и их применению в клинической практике при поражении органов-­мишеней у пациентов с АГ. Имеются лишь единичные работы по изучению оценки гематологических индексов в развитии гипертрофии левого желудочка [10][11], типов ремоделирования ЛЖ [12]. В исследовании, посвященном оценке гематологических индексов у пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий получены более высокие значения индекса SII, а также SIRI (индекс системного воспалительного ответа, равен количеству нейтрофилов, умноженному на количество моноцитов, к количеству лимфоцитов) и AISI (совокупный системный индекс воспаления, равен количеству нейтрофилов, умноженному на количество моноцитов и тромбоцитов, к количеству лимфоцитов) по сравнению с пациентами без атеросклеротических изменений коронарных артерий [13]. Данные о клиническом значении оценки гематологических индексов у пациентов с АГ и субклиническим поражением почек ограничены, имеются только результаты у пациентов с уже развившейся ХБП на фоне различных заболеваний [14] или диабетической нефропатией [15].

Таким образом, учитывая возрастающее количество доказательств роли иммунного воспаления в патогенезе АГ и связанного с ним поражения почек, целью нашей работы явилось изучение ассоциации показателей воспаления и гематологических индексов с ранним нарушением функции почек у пациентов с АГ.

Материал и методы

Проведение настоящего исследования было одобрено Независимым этическим комитетом Респуб­ликанского научно-­практического центра "Кардио­логия" (№ 3 от 25.01.2022). В исследование были включены 135 человек (65 женщин и 70 мужчин) с эссенциальной АГ 1-2 степени и отсутствием эффективного контроля АД (офисное АД ≥140/90 мм рт.ст.). Критериями включения являлись согласие на участие в исследовании и возраст от 18 до 60 лет. Все пациенты заполнили информированное согласие в письменной форме. Критериями исключения являлись симптоматическая АГ, клинические формы ишемической болезни сердца, ХБП, онкологические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, воспалительные заболевания щитовидной железы, тиреотоксикоз, аутоиммунные заболевания, сахарный диабет и ожирение 3 степени (индекс массы тела (ИМТ) ≥40 кг/м²), перенесенные в анамнезе инфаркт миокарда или инсульт, острая ревматическая лихорадка и хроническая ревматическая болезнь сердца, миокардит, острые и хронические воспалительные заболевания различной этиологии. Всем пациентам был проведен клинический осмотр с измерением офисного АД и пульса. Целевым АД считался уровень <140/90 мм рт.ст. Во время осмотра измерялась окружность талии (ОТ) и рассчитывался ИМТ по формуле Кетле (масса тела, кг/рост², м). Наличие ожирения оценивалось при ИМТ >29,9 кг/м², а висцерального ожирения — при значении ОТ ≥102 см у мужчин и ≥88 cм у женщин [5].

Пациентам был проведен забор венозной крови натощак с выполнением следующих исследований:

1) Общий анализ крови с расчётом индексов SII, PLR, NLR, LMR, МНR;

2) Биохимический анализ крови с определением глюкозы, креатинина, цистатина С, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и высокой плотности, триглицеридов (ТГ), мочевой кислоты, высокочувствительного С-реактивного белка (вСРБ) проводился на автоматическом анализаторе Architect Plus c4000 (Abbott, США) c использованием наборов Abbott (США) по стандартным методикам. Производился расчет СКФ по формуле CKD-EPI 2021г на основе оценки концентрации креатинина и цистатина С в сыворотке крови [16]. Увеличение цистатина С определялось при уровне >0,79 мг/мл у пациентов до 50 лет включительно, >0,99 мг/мл у пациентов старше 50 лет, гиперурикемия — при концентрации мочевой кислоты в плазме крови ≥360 мкмоль/л [4][5].

3) Иммуноферментный анализ с определением концентрации ИЛ-1β (нормальное значение <11 пг/мл), ИЛ-6 (нормальное значение <10 пг/мл), ИЛ-8 (нормальное значение <10 пг/мл) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) (нормальное значение <6 пг/мл) в сыворотке крови с помощью наборов реагентов "Интерлейкин-1бета-­ИФА-БЕСТ", "Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ", "Интерлейкин-8-ИФА-БЕСТ" и "Альфа-­ФНО-ИФА-БЕСТ", (Вектор-бест, Россия).

Всем пациентам проводилась регистрация электрокардиограммы и выполнялись суточное мониторирование АД, эхокардиография и ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий.

Статистические методы. Проверку нормальности распределения переменных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные данные при нормальном распределении представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением (Х±SD), при несоответствии распределения нормальному — медианой и интерквантильным размахом (Me (25%-75%)). Взаимосвязь показателей определяли методом корреляционного анализа: вычисляли коэффициент корреляции Спирмена (r_s) при исследовании взаимосвязи количественных переменных и точечно-­бисериальный коэффициент корреляции (r_pb) для оценки связи бинарного признака с количественным показателем. Рассчитывали индекс множественной корреляции (IR). Силу связи переменных определяли по шкале Чеддока. При значительной вариабельности показателя для разделения выборки на однородные группы применялся кластерный анализ с использованием алгоритма k-средних кластеризации. Для количественных показателей, продемонстрировавших статистически значимую связь со значениями цистатина С в диапазоне референсных значений (РЗ) и выше РЗ, был применен ROC-анализ. Выполняли поиск оптимальных пороговых значений (cut off), обеспечивающих наибольшую точность классификации по уровню цистатина С. Для каждого значения предполагаемого порога отсечения рассчитывались чувствительность (Ч) и специфичность (С). Индикатором прогностической ценности служила площадь под кривой (area under curve — AUC) со средним значением не менее 0,60. Критерием определения точки разделения являлся оптимальный баланс между чувствительностью (Ч) и специфич­ностью (С), когда Ч≈С.

Тема НИОКТР "Изучить роль воспаления и оксидативного стресса в поражении органов-­мишеней у пациентов с артериальной гипертензией" в рамках государственной программы "Трансляционная медицина", подпрограмма "Фундаментальные аспекты медицинской науки", 2022-2024гг.

Результаты

Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 51,53±6,88 лет. АГ 1 степени была диагностирована у 11 пациентов (8,21%), АГ 2 степени — у 124 пациентов (91,79%). Доля пациентов, ответивших, что регулярно принимают антигипертензивные лекарственные средства в составе комбинированной или монотерапии, была 51,85%. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента принимали 33 пациента (24,63%); блокаторы рецепторов ангиотензина — 22 пациента (16,41%); бета-адреноблокаторы принимали 14 пациентов (10,44%), блокаторы кальциевых каналов — 19 пациентов (14,18%), тиазидные диуретики — 3 пациента (2,22%) и тиазидоподобные диуретики — 16 пациентов (11,85%). Регулярный прием статинов отметили 9 пациентов (6,72%).

У пациентов с АГ среди факторов риска преобладали дислипидемия (82,22%), висцеральное ожирение (68,15%), ожирение (61,48%) и бессимптомная гиперурикемия (55,22%). Курение встречалось в 20,74% случаев. Доля пациентов с повышенным уровнем цистатина С составила 74,07%, расчетная СКФ (рСКФ) составила 85,37 (78,38-95,74) мл/мин/1,73 м² (табл. 1).

Показатели неспецифического воспаления и гематологические индексы в исследуемой группе пациентов представлены в таблице 2. Наиболее часто среди показателей воспаления встречалось повышение уровня вСРБ (8,15%) и ИЛ-8 (8,15%). Повышение уровня ИЛ-1β и ФНО-α отмечалось в 0,74% случаев, ИЛ-6 — в 2,96%.

По данным корреляционного анализа маркеров повреждения почек с показателями воспаления, гематологическими индексами, факторами риска ССЗ отмечалась положительная связь цистатина С с ИЛ-6 (r_s=0,22, р=0,036), MHR (r_s=0,23, р=0,008), возрастом (r_s=0,40, р<0,001), ОТ (r_s=0,21, р=0,016), ТГ (r_s=0,21, р=0,022), длительностью АГ (r_s=0,27, р=0,002) и отрицательная связь рСКФ с MHR (r_s=-0,20, р=0,049), возрастом (r_s=-0,46, р<0,001), ТГ (r_s=-0,22, р=0,012), длительностью АГ (r_s=-0,24, р=0,006). Полученные парные коэффициенты корреляции указывали на слабую или умеренную связь концентрации цистатина С с ИЛ-6, MHR, возрастом, ОТ, ТГ и длительностью АГ. Однако значение индекса множественной корреляции (IR=0,54, р=0,001), рассчитанного с учетом интеркорреляции переменных, свидетельствовало о более тесной связи комплекса выделенных показателей с концентрацией цистатина С.

Увеличение гематологического индекса MHR у пациентов с АГ было ассоциировано не только с повышением цистатина С, но и с ИЛ-6 (р=0,019), длительностью заболевания (р=0,009), ОТ (р<0,001), ТГ (р=0,030), что представлено в корреляционной схеме (рис. 1).

Показатель MHR характеризовался вариабельностью значений в анализируемой выборке пациентов с АГ (коэффициент вариабельности (V) — 70%). В связи с этим был проведен кластерный анализ, в результате которого выделено 3 кластера по значениям MHR (табл. 3). Однородность каждого кластера подтверждали значения V <33%. Наименьшая вариабельность MHR наблюдалась в кластере с самыми высокими значениями данного гематологического индекса.

Учитывая, что пациенты, включенные в группы первого и второго кластеров по показателю MHR, не имели статистически значимых различий по уровню цистатина С и креатинина, были сформированы следующие группы: 1 — MHR ≤0,5 (1-й и 2-й); 2 — MHR >0,5 (3-й кластер). У пациентов с АГ при проведении сравнительного анализа в выделенных группах определялись значимые межгрупповые различия по уровню цистатина С и креатинина крови (табл. 4).

У пациентов с АГ и значениями MHR >0,5 уровень цистатина С превышал референсные значения в 92% случаев и умеренно коррелировал с показателями NLR (r_pb=0,43, р=0,032), курением (r_pb=0,47, р=0,017) и длительностью АГ (r_pb=0,45, р=0,026). Далее в результате выполненного ROC-анализа было получено, что при MHR >0,5 в сочетании с курением, давностью АГ ≥4 лет, NLR >1,4 (достаточно 2 или 3 из данных показателей) в 100% определялось превышение уровня цистатина С больше референсных значений (табл. 5, рис. 2).

Обсуждение

В настоящем исследовании получена корреляционная связь ИЛ-6 и гематологического индекса MHR с цистатином С, а также MHR и рСКФ (на основе циста­тина С и креатинина) у пациентов с АГ и неэффективным контролем АД. Ранее проводился ряд исследований, изучающих роль факторов воспаления в снижении функции почек. Одно из них, с включением лиц пожилого возраста (70-79 лет) без ХБП (СКФ >60 мл/мин/1,73 м²), показало связь цистатина С с СРБ, ИЛ-6 и ФНО-α [17]. Также в другом исследовании оценивалась ассоциация СКФ, креатинина и цистатина С с воспалительными маркерами у пациентов с АГ, где была обнаружена корреляционная связь цистатина С с ИЛ-6 и ФНО-α, но не с СРБ [18]. В нашем исследовании также не наблюдалось корреляционной связи цистатина С с вСРБ и ФНО-α, однако была выявлена положительная ассоциация цистатина С с ИЛ-6.

Цистатин С, белок-­ингибитор цистеиновых протеиназ, вырабатывается всеми ядерными клетками с постоянной скоростью и свободно фильтруется в почечных клубочках, затем реабсорбируется и полностью катаболизируется в проксимальных канальцах без значительной экскреции с мочой. На уровень цистатина С в сыворотке крови в отличие от креатинина гораздо меньше влияют такие характеристики пациента, как пол, возраст, размер и состав тела, характер питания, что делает этот показатель предпочтительнее для оценки функции почек и расчета СКФ. Увеличение цистатина С независимо связано с повышенным рис­ком развития ССЗ, терминальной стадией почечной недостаточности и смертностью от всех причин [19]. Кроме того, появляется всё больше доказательств того, что цистатин С играет роль в различных иммунных реакциях в ответ на экзогенные и эндогенные антигены и экспрессия его кодирующего гена регулируется рядом цитокинов в процессе воспаления [20].

В исследовании Yang W, et al. (2025) была оценена связь MHR c наличием диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом [15]. Так, MHR был значительно повышен в группе пациентов с выраженной альбуминурией, и распространенность ХБП увеличивалась параллельно с повышением MHR. У пациентов с ХБП по мере роста значений MHR наблюдалось постепенное увеличение ОТ, ИМТ, АД, уровня мочевой кислоты, ТГ и глюкозы в крови натощак, в то время как возраст, общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности и СКФ снижались (p<0,001). В крупном популяционном исследовании Xu L, et al. (2024) наблюдалась независимая связь между MHR и ХБП на фоне различных нозологических форм, а также низкой рСКФ и протеинурией [14].

В нашем исследовании c включением пациентов с АГ без ХБП и сахарного диабета, наблюдалась связь гематологического индекса MHR не только с показателями субклинического поражения почек, но и с факторами риска, коррелирующими с цистатином С — длительностью АГ, ОТ, уровнем ТГ, что находит свое подтверждение в новой концепции кардиоваскулярно-­почечно-метаболического синдрома, где воспаление занимает центральную патогенетическую роль во взаимосвязи ожирения, дислипидемии и АГ с поражением почек [21]. У пациентов с АГ повышение MHR >0,5 было достоверно связано с увеличением уровня цистатина С и креатинина крови. Являясь легкодоступным показателем, в отличие от цистатина С, MHR может использоваться у пациентов с АГ для оценки раннего субклинического поражения почек. Особую настороженность должны вызывать курящие пациенты с длительностью АГ >4 лет и увеличением гематологического индекса NLR >1,4. Ранее в данной исследуемой группе пациентов нами была выявлена значимая положительная корреляционная зависимость вCРБ, ИЛ-6, SII, MHR и NLR с эхокардиографическими критериями гипертрофии левого желудочка — индексом массы миокарда и относительной толщиной стенок ЛЖ, толщиной задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородкой. Независимыми факторами увеличения индекса массы миокарда ЛЖ являлись ОТ, мужской пол и MHR [11]. Таким образом, MHR может быть использован для комплексной оценки вероятности поражения органов-­мишеней у пациентов с АГ еще до проведения инструментальной диагностики органов-­мишеней.

Несмотря на обнадеживающие, но немногочисленные данные имеющихся исследований, анализ роли неспецифического воспаления и возможности применения гематологических индексов для прогнозирования нарушений функции почек у пациентов с АГ в проспективных исследованиях требует дальнейшего изучения, что позволит выявить новые перспективные методы терапевтического воздействия и предотвратить развитие почечных осложнений.

Заключение

У пациентов с АГ получена положительная ассоциативная связь цистатина С с гематологическим индексом MHR и ИЛ-6; отрицательная — рСКФ с MHR. Повышение гематологического индекса MHR >0,5 может указывать на субклиническое поражение почек у пациентов с АГ. Необходимо дальнейшее изучение роли показателей неспецифического воспаления с оценкой гематологических индексов в прогнозировании поражения почек для улучшения стратификации риска у пациентов с АГ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.