Безопасность и эффективность применения неиммуногенной стафилокиназы у пожилых пациентов старше 75 лет с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: данные ФРИДОМ-регистра

Широкое применение реперфузионной терапии привело к снижению показателей смертности среди пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST). Тем не менее пожилые пациенты с ОИМпST до сих пор имеют худший прогноз по сравнению с более молодыми. Структурно-функциональные изменения в сердечно-сосудистой системе, коморбидность, наличие гериатрических синдромов делают пациентов пожилого и старческого возраста предрасположенными к неблагоприятным исходам после перенесенного острого коронарного события.

Несмотря на данные немногочисленных регистров о положительном влиянии реперфузионной терапии на исходы ОИМпST, по-прежнему существует неопределенность в отношении использования тромболитических препаратов у пожилых людей [1].

В 2012г в России был зарегистрирован оригинальный тромболитический препарат неиммуногенной стафилокиназы (Фортелизин^®, МНН/химическое наименование — рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы, производитель ООО "СупраГен") для лечения пациентов с ОИМпST. В многоцентровом клиническом исследовании ФРИДОМ1 неиммуногенная стафилокиназа изучалась у пациентов с ОИМпST в сравнении с тенектеплазе. Были получены сопоставимые результаты восстановления коронарного кровотока по данным электрокардиографии (ЭКГ) и TIMI критериям [2].

Мониторинг безопасности применения неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с ОИМпST в реальной клинической практике ведется непрерывно с июня 2013г и включает на сегодняшний день >50 тыс. пациентов [3]. Цель исследования — оценка безопасности реперфузионной терапии с использованием неиммуногенной стафилокиназы у пожилых пациентов старше 75 лет с ОИМпST в клинической практике.

Материал и методы

ФРИДОМ-регистр — многоцентровое проспективное неинтервенционное наблюдательное исследование. В регистр последовательно включаются все пациенты с установленным диагнозом ОИМпST на основании критериев Четвертого универсального определения инфаркта миокарда Европейского общества кардиологов [4], получившие реперфузионную терапию неиммуногенной стафилокиназой (Фортелизин^®, ООО "СупраГен", Россия) в дозе 15 мг болюсно или болюсно-инфузионно.

Критерием безопасности реперфузионной терапии являлась совокупность основных нежелательных сердечно-сосудистых и церебральных явлений (MACСE — major adverse cardiovascular cerebral events) — смерть от всех причин, кардиогенный шок, повторный инфаркта миокарда, аритмия, увеличение сердечной недостаточности (СН), ишемический инсульт и внутричерепные кровоизлияния — в период госпитализации. Количество и тяжесть кровотечений определялись по классификации BARC [5]. Критерием эффективности реперфузионной терапии являлось восстановление коронарного кровотока по данным ЭКГ через 90 мин. Подробное описание регистра было опубликовано ранее [3].

Исследование проводится в соответствии с нормами Хельсинкской декларации и Правилами надлежащей клинической практики.

Статистический анализ. Статистический анализ проводился с использованием среды статистического анализа R (версия 4.2). Непрерывные переменные описаны средним и стандартным отклонением (M±SD) или медианой и квартилями (Med [Q1; Q3]). Категориальные переменные представлены абсолютными и относительными частотами. Для сравнения непрерывных переменных использовался U-критерий Манна-Уитни, для сравнения категориальных переменных использовался двусторонний точный тест Фишера. Уровень значимости был принят равным 0,05.

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования (№ 075-15-2024-643).

Результаты

В исследовании приняли участие 487 медицинских организаций в 72 субъектах Российской Федерации 8 федеральных округов. В период с 01.06.2019 по 14.01.2025 в регистр было включено >51 тыс. пациентов с ОИМпST, которым был проведен тромболизис неиммуногенной стафилокиназой в дозе 15 мг внутривенно болюсно или болюсно-инфузионно. После исключения из анализа пациентов с недостающими данными и пациентов, имевших противопоказания к проведению тромболизиса, 39282 пациента составили популяцию настоящего исследования. По данным регистра, 16% (6180/39282) пациентов были старше 75 лет. Исходные характеристики пациентов с ОИМпST в зависимости от возраста представлены в таблице 1.

Установлено, что в подгруппе пациентов до 75 лет количество мужчин с ОИМпST значительно преобладало над количеством женщин (72,8% vs 27,2%, р=0,001), в то время как в подгруппе пациентов старше 75 лет доля мужчин была значительно ниже, чем женщин (43,6% vs 56,4%, р=0,03).

Медиана возраста пациентов в подгруппе до 75 лет составила 62 [55; 67] года, в подгруппе старше 75 лет — 80 [77; 83] лет (р=0,001).

Показатели медианы времени от симптомов до первого медицинского контакта и от первого медицинского контакта до тромболитической терапии достоверно не различались в подгруппах пациентов в зависимости от возраста (р=0,81 и р=0,95, соответственно).

Передний инфаркт отмечен у 46,4% пациентов в подгруппе старше 75 лет и у 45,4% пациентов в подгруппе до 75 лет (р=0,74); нижний инфаркт — у 49,9% и 51,5% пациентов, соответственно (р=0,68); другая локализация определена у 3,7% и 3,2% пациентов, соответственно (р=0,75).

85,3% пациентов старше 75 лет и 85,9% пациентов до 75 лет имели СН I класса по Killip (р=0,95); 1,8% и 1,9% пациентов, соответственно, имели СН IV класса (р=0,88).

Количество пациентов, принимающих антикоагулянты, было несколько выше в группе пациентов старше 75 лет по сравнению с подгруппой пациентов до 75 лет (2,2% vs 1,8%; р=0,69).

Критерием безопасности реперфузионной терапии являлась совокупность MACСE (табл. 2). В подгруппе пациентов старше 75 лет этот показатель составил 31,9% (1969/6180), у пациентов до 75 лет — 21,8% (7220/33102) (р=0,001).

В подгруппе пациентов старше 75 лет по сравнению с подгруппой пациентов до 75 лет была статистически значимо выше смертность на догоспитальном этапе (1,7% vs 1,1%, р=0,03), госпитальная летальность (5,6% vs 2,3%, р=0,001), частота кардиогенного шока (6,9% vs 5,0%, р=0,01), а также утяжеление СН (5,4% vs 3,2%, р=0,03). Отсутствовала достоверная разница в частоте возникновения аритмии (8,0% vs 6,6%, р=0,75), повторного инфаркта (1,7% vs 1,4%, р=0,52), ишемического инсульта (1,3% vs 1,1%, р=0,85).

Установлено, что частота внутричерепных кровоизлияний у пациентов старше 75 лет не имела достоверных различий по сравнению с подгруппой пациентов до 75 лет (1,2% vs 1,1%, р=0,96). Количество больших кровотечений у пациентов старше 75 лет составило 1,5% в сравнении с 1,2% в подгруппе пациентов до 75 лет (р=0,74), переливаний крови — 1,2% vs 1,0% (р=0,83); количество малых кровотечений — 5,3% vs 5,0% (р=0,76). Таким образом, доказана безопасность неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с ОИМпST старше 75 лет.

Реперфузия по данным ЭКГ через 90 мин в подгруппе пациентов старше 75 лет была достигнута у 65% пациентов, что сопоставимо с подгруппой пациентов до 75 лет (69,8%) (р=0,81).

Отдельно были проанализированы показатели безопасности у пациентов с ОИМпST старше 75 лет в зависимости от достижения реперфузии (табл. 3).

42,8% пациентов с реперфузией было выполнено плановое чрескожное коронарное вмешательство (пЧКВ). Спасительное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) было выполнено только 27,4% пациентов, не достигших реперфузии.

В подгруппе пациентов старше 75 лет с реперфузией показатель MACСE составил 18,1% (730/4036), у пациентов без реперфузии — 57,8% (1239/2144) (р=0,001). В целом у пациентов старше 75 лет показатель MACСE составил 31,9% (1969/6180).

Смертность на догоспитальном этапе у пациентов старше 75 лет составила 1,7%, при этом у пациентов без реперфузии она достигла 3,5%, с реперфузией — 0,7% (р=0,03). Госпитальная летальность у пациентов старше 75 лет составила 5,6%, при этом у пациентов без реперфузии — 11,7%, с реперфузией — 2,3% (р=0,01).

Уровень больших кровотечений у пациентов старше 75 лет составил 1,5% и достоверно не различался между подгруппами с реперфузией и без нее (1,4% vs 1,6%; р=0,95); уровень малых кровотечений зарегистрирован на уровне 5,3% и также достоверно не различался между подгруппами с реперфузией и без нее (4,3% vs 7,2%; р=0,21).

Установлено, что в группе пациентов без реперфузии по сравнению с пациентами с реперфузией наибольший вклад в МАССЕ внесли аритмии (14,1% vs 4,7%, р=0,01), кардиогенный шок (12,1% vs 4,2%, р=0,01), утяжеление СН (11,4% vs 2,2%, р=0,01) и госпитальная летальность (11,7% vs 2,3%, р=0,01) (табл. 3).

Обсуждение

В представленном регистре впервые показана высокая безопасность неиммуногенной стафилокиназы более чем у 6 тыс. пациентов старше 75 лет. Данные немногочисленных регистров, направленных в основном на анализ безопасности пЧКВ у пожилых пациентов, свидетельствуют, что, несмотря на тенденцию к увеличению частоты выполнения пЧКВ у пожилых людей, их летальность по-прежнему значительно выше, чем у более молодых. При этом возраст зачастую остается одним из факторов, ограничивающих проведение пЧКВ у пациентов старше 75 лет [6]. Так, в регистр ISACS-TC было включено 7982 пациента с ОИМпST, среди которых 1315 пациентов были старше 75 лет. пЧКВ было выполнено у 61% пациентов старше 75 лет по сравнению с 79% пациентов до 75 лет (р<0,001). Отказ от инвазивного лечения у лиц старше 75 лет был связан с имеющимися факторами риска, тяжестью симптомов и поздней госпитализацией [7].

Основной целью сингапурского регистра пациентов с ОИМпST (SMIR) являлось определение возраста, при котором преимущества пЧКВ менее выражены. пЧКВ было выполнено у 51% пациентов старше 65 лет в сравнении с 75% пациентов до 65 лет (р<0,001). Было установлено, что пациенты старше 65 лет (n=4751) чаще имели неблагоприятные сердечно-сосудистые осложнения во время госпитализации (кардиогенный шок, аритмии, утяжеление СН, госпитальная летальность и др.) по сравнению с молодыми пациентами. Показано, что преимущества выживаемости после выполнения пЧКВ снижаются после 65 лет, причем снижение наиболее очевидно с 85 лет [8].

В представленных выше регистрах частота выполнения тромболизиса невысока и колеблется в диапазоне от 2 до 11%. По данным регистра РЕГИОН-ИМ, в России тромболитическую терапию при ОИМпST получают 28,3% пациентов, при этом у 63% пациентов тромболизис проводится на догоспитальном этапе. Самыми часто назначаемыми препаратами для догоспитального тромболизиса являются неиммуногенная стафилокиназа (42,3%) и тенектеплаза (23,5%) [9].

В литературе не представлены результаты наблюдательных исследований (регистров) тенектеплазы при ОИМпST. По данным рандомизированного клинического исследования STREAM, тенектеплаза характеризуется повышенным риском геморрагических осложнений у пожилых пациентов. После набора 20% пациентов в исследование STREAM было установлено, что частота внутричерепных кровоизлияний среди пациентов старше 75 лет после применения тенектеплазы составляет 8,1%, что привело к необходимости двукратного снижения дозы у этих пациентов. В целом, после изменений протокола, количество внутричерепных кровоизлияний составило 0,5%, больших кровотечений — 6,5%; в 2,9% случаев требовалось переливание крови [10].

В исследовании STREAM-2, в котором с целью снижения частоты геморрагических осложнений у пациентов старше 60 лет (средний возраст 70±8 лет) использовалась половинная доза тенектеплазы. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 1,5%, больших кровотечений — 1,3%, переливаний крови — 0,5% [11].

В объединенном анализе исследований STREAM-1 и STREAM-2 было установлено, что при применении полной дозы тенектеплазы у пациентов старше 75 лет частота внутричерепных кровоизлияний составляет 7,1%, больших кровотечений — 11,9%, переливаний крови — 7,1%; при использовании половинной дозы тенектеплазы внутричерепных кровоизлияний не выявлено, количество больших кровотечений составило 8,3%, переливаний крови — 4,4% [12].

По данным систематического обзора применения тенектеплазы при ОИМпST, частота геморрагических осложнений составляет 2,2-3,3% [13, 14].

В настоящее время в КНР проводится масштабное исследование препарата стафилокиназы перед проведением ЧКВ ("усиленное ЧКВ") в сравнении пЧКВ с участием более 1000 человек в каждой группе — OPTIMA-6 [15]. Существенным недостатком данного исследования является не включение пациентов старше 75 лет.

По данным представленного ФРИДОМ-регистра, при применении неиммуногенной стафилокиназы у пациентов старше 75 лет частота больших кровотечений не превышает 1,5%, внутричерепных кровоизлияний и переливаний крови — 1,2%. Эти данные свидетельствуют о высоком профиле безопасности неиммуногенной стафилокиназы у пожилых пациентов с ОИМпST.

В соответствии с согласованным мнением экспертов (Терещенко С. Н. и др., 2025), ключевым фактором при выборе реперфузионной терапии для ОИМпST должно быть время от появления симптомов. Ввиду того, что обеспечить время до открытия инфаркт-связанной артерии до 120 мин у всех пациентов, направленных на пЧКВ, в реальной клинической практике не представляется возможным, проведенный на догоспитальном этапе тромболизис может значительно улучшить их прогноз. Использование фармакоинвазивного подхода с догоспитальным болюсным введением тромболитических препаратов в настоящее время должно рассматриваться как приоритетная стратегия лечения ОИМпST, если проведение пЧКВ в течение 120 мин после установки диагноза не представляется возможным. Фармакоинвазивный подход с догоспитальным болюсным введением тромболитических препаратов должен рассматриваться как альтернатива пЧКВ в первые 3 ч от начала ОИМпST в случаях, когда пЧКВ не может быть выполнено в ближайший 1 ч после постановки диагноза [16]. В этой связи неиммуногенная стафилокиназа представляется предпочтительным препаратом для проведения догоспитального тромболизиса благодаря удобству применения в единой дозе 15 мг однократно болюсно вне зависимости от массы тела пациента и высокому профилю безопасности, в т.ч. у пожилых пациентов.

Заключение

Возможность применения неиммуногенной стафилокиназы перед ЧКВ является обоснованной, в связи с чем целесообразно проведение многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования неиммуногенной стафилокиназы перед проведением ЧКВ с минимальным интервалом между тромболитической терапией и ЧКВ в 30 мин (группа усиленного ЧКВ) в сравнении с плацебо (группа пЧКВ) у пациентов с ОИМпST в течение 3 ч от начала симптомов.