Фиксированная комбинация индапамида и амлодипина в лечении изолированной систолической артериальной гипертонии: анализ исследования АРБАЛЕТ

Изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ) определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. при диастолическом артериальном давлении (ДАД) <90 мм рт.ст. [1, 2]. ИСАГ — наиболее частая форма артериальной гипертонии среди пациентов старше 60 лет и у молодых лиц: кривая ее распространенности в зависимости от возраста имеет J-образную форму с наименьшими значениями в 40-50 лет, резким возрастанием после 70 лет и менее выраженным пиком до 30 лет [3]. Распространенность ИСАГ в общей популяции варьирует от 2 до 8%, а среди лиц с артериальной гипертонией (АГ) — от 14 до 50% [4-6]. В исследовании NHANES III доля лиц с ИСАГ среди всех пациентов с АГ в возрасте 45-54 лет составила 24%, среди 55-64-летних — 47%, среди 65-74-летних — 66%, а среди лиц старше 75 лет — 73% [7]. Британское исследование ENIGMA подтвердило, что ИСАГ — наиболее частая форма повышения артериального давления (АД) среди молодых лиц: в возрастном диапазоне 17-27 лет ее распространенность составляет 8% [8]. Показано, что ИСАГ связана с увеличением риска инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, нарушения функции почек, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5]. В исследовании здоровья практически здоровых мужчин в возрасте от 40 до 84 лет даже при пограничной ИСАГ значительно повышался общий сердечно-сосудистый риск на 32%, риск инсульта на 42%, смерти от ССЗ на 56%, смертности от всех причин на 22% [9]. Если раньше проблема ИСАГ и выбора оптимальной терапии была наиболее актуальна для пожилых пациентов, то в последние годы отмечается значительный рост распространенности кардиометаболического синдрома и связанных с ним проявлений ускоренного сосудистого старения, в т.ч. ИСАГ, среди молодых лиц. Эта тенденция заставляет пересмотреть ранее принятые взгляды на ИСАГ у молодых как на "ложную гипертонию" — доброкачественное состояние, обычно не сопровождающееся повышением центрального АД и чаще всего не требующее назначения антигипертензивной терапии (АГТ). Частота "истинной" гипертонии у молодых лиц возрастает, доказана ее связь с риском сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, проблема подбора оптимальной АГТ таким пациентам становится все более актуальной [3, 4, 10-14].

Согласно актуальным Российским рекомендациям по АГ, выбор АГТ осуществляется среди пяти основных классов препаратов. Лечение пациентов с ИСАГ старше 55 лет следует проводить в соответствии с общим алгоритмом АГТ, при этом необходимо ориентироваться на уровень САД, а нормальное значение ДАД не должно препятствовать назначению оптимального лечения для достижения цели. Более предпочтительными лекарственными препаратами при ИСАГ являются тиазидные или тиазидоподобные диуретики и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК) [1]. Выбор оптимальной терапии для молодых лиц с ИСАГ остается предметом обсуждения.

В 2017г в России был зарегистрирован уникальный препарат, сочетающий тиазидоподобный диуретик индапамид замедленного действия в дозе 1,5 мг с БКК амлодипином в дозе 5 или 10 мг. Исследование АРБАЛЕТ [15, 16] было разработано для оценки антигипертензивной эффективности и переносимости фиксированной комбинации (ФК) индапамида/амлодипина у пациентов с АГ старше 55 лет в реальной клинической практике. Результаты показали, что 90% пациентов достигли целевого уровня АД к третьему месяцу лечения и что число пациентов с пульсовым давлением (ПД) <60 мм рт.ст. увеличилось с 7,8 до 82%. Ниже представлен дополнительный анализ исследования АРБАЛЕТ, целью которого была оценка эффективности данной ФК у амбулаторных пациентов с ИСАГ.

Материал и методы

Дизайн исследования. Программа АРБАЛЕТ представляла собой трехмесячное многоцентровое открытое наблюдательное неконтролируемое исследование, проводившееся с ноября 2017г по март 2018г. При этом 730 врачей в 57 регионах Российской Федерации включили 2217 пациентов с показаниями к коррекции АГТ либо путем добавления ФК индапамида/амлодипина к принимаемым препаратам, либо путем замены эффективной свободной комбинации тех же препаратов на фиксированную. Включали пациентов в возрасте ≥55 лет, с первичной АГ, диагностированной по крайней мере за 3 мес. до включения в исследование, и отсутствием контроля АД на фоне предшествующей АГТ (офисное САД 140-179 мм рт.ст.), или нелеченных пациентов с АГ 1-2 степени или ПД ≥60 мм рт.ст. [15, 16]. Для данного дополнительного анализа из основной популяции были отобраны пациенты с ИСАГ (n=626). Не включали пациентов с офисным АД ≥180/110 мм рт.ст. на визите включения, несмотря на АГТ, или с АД ≥200/110 мм рт.ст. у нелеченных; пациентов с резистентной АГ в соответствии с определением [1], перенесенными инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией или инсультом в течение предыдущих 6 мес.; хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III-IV класса (NYHA); сахарным диабетом 1 типа или декомпенсированным сахарным диабетом 2 типа; любыми тяжелыми сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации; при неспособности понять суть программы и следовать рекомендациям; с противопоказаниями к приему или известной непереносимостью диуретиков и БКК (включая индапамид и амлодипин), а также пациентов, принимавших участие в любом другом клиническом исследовании в течение 30 дней до начала программы. Каждый лечащий врач отобрал не менее 3 пациентов, в соответствии с данными критериями. Доза ФК индапамида/амлодипина была выбрана врачом из двух доступных вариантов 1,5/5 мг или 1,5/10 мг. Во всех случаях лечение было назначено в соответствии с инструкциями по применению препаратов, после того как пациент подписал форму информированного согласия. Исследование включало три запланированных визита: через 2 нед., 1 и 3 мес. после включения в исследование. Пациенты были разделены на четыре возрастные группы: 55-59, 60-69, 70-79 и 80-90 лет. При каждом посещении, после записи времени предыдущего приема препарата, врач измерял АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) и заполнял форму отчета о состоянии пациента. Для измерения АД использовались обычные механические тонометры, откалиброванные региональными метро- логическими центрами, что соответствует рутинной клинической практике в Российской Федерации. На основании результатов измерений врач оценивал необходимость продолжения лечения и подбирал дозу препарата на визитах через 2 нед. или 1 мес., если требовалось.

Нежелательные явления отслеживались на протяжении всего исследования. Первичными конечными точками эффективности были динамика значений САД и ДАД от исходного к последнему визиту и скорость достижения целевого АД. Вторичные конечные показатели эффективности в данной под- группе пациентов с ИСАГ включали частоту достижения целевого САД (<130 мм рт.ст.) и ПД (<60 мм рт.ст.).

Статистический анализ. Все параметры были проанализированы с использованием методов описательной статистики. Изменения средних значений САД и ДАД (с соответствующими 95% доверительными интервалами) были оценены в каждой популяции по протоколу. Для оценки различий в нормально распределенных параметрах использовался t-критерий Стьюдента для парных измерений; непараметрический критерий суммы рангов Уилкоксона использовался для параметров, которые не были нормально распределены. Определены доли пациентов, достигших целевого АД, и тех, кто ответил на лечение (с соответствующим 95% доверительными интервалами).

Все диагностические процедуры выполнялись после получения письменного информированного согласия пациента. Исследование проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (GCP) и Хельсинкской декларацией. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом по медицинским исследованиям Российского университета дружбы народов (РУДН).

Результаты

Характеристика пациентов

Первоначально в исследовании АРБАЛЕТ приняли участие 2217 пациентов (692 (31,2%) мужчины). Средний возраст составил 64,2±7,4 года, среднее исходное САД — 161,7±10,3 мм рт.ст., ДАД — 90,7±9,7 мм рт.ст. До начала исследования 28% пациентов получали монотерапию, 38,7% — два антигипертензивных препарата, 15% — три препарата, 4,2% — четыре препарата и 0,5% — пять препаратов. На момент начала исследования 68,5% пациентов получали ФК индапамид/амлодипин в дозе 1,5/5 мг, а 31,5% — в дозе 1,5/10 мг. Количество сопутствующих препаратов, принимаемых пациентами до включения в исследование, влияло на назначенную дозу ФК. Для большинства (96,5%) она оставалась стабильной в течение всего исследования. Через 3 мес. 60,7% пациентов получали дозу 1,5/5 мг, а 39,3% — 1,5/10 мг. Увеличение дозы потребовалась 2% участников на последнем визите [11].

Далее будет подробно рассмотрена группа из 626 участников с ИСАГ. Основные характеристики пациентов представлены в таблице 1: по большинству параметров группа была сопоставима с основной популяцией [16], за исключением закономерно большей доли пациентов в возрасте 70-79 лет и соответственно более высокого среднего возраста. Среди факторов сердечно-сосудистого риска наиболее часто встречались дислипидемия и абдоминальное ожирение. Среднее исходное САД составило 159,2±8,7 мм рт.ст., ДАД — 79,7±6,5 мм рт.ст., ПД — 79,5±10,7 мм рт.ст., ЧСС — 71,7±8,0 уд./мин. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями и состояниями были эхокардиографически подтвержденная гипертрофия левого желудочка, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ХСН невысокого функционального класса.

Комбинация индапамид/амлодипин заменила предыдущую АГТ у 460 (73,5%) пациентов, была добавлена к текущей АГТ у 80 (12,8%) пациентов, была назначена в качестве начальной терапии у 86 (13,7%) пациентов, ранее не получавших лечения. Доза 1,5/5 мг была назначена 466 (74,4%) пациентам, а доза 1,5/10 мг — 160 (25,6%).

Сопутствующее лечение

Ранее получали АГТ 540 пациентов (86,3%): 175 (32,4%) — монотерапию, а 365 (67,6%) — комбинированную терапию в виде свободной (n=305; 83,6%) или фиксированной (n=60; 16,4%) комбинации. В ходе исследования часть пациентов продолжала прием сопутствующей АГТ в дополнение к индапамиду/амлодипину: 174 пациента (27,8%) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, 102 (16,3%) — блокаторы ренин-ангиотензиновых рецепторов, 210 (33,6%) — бета-адреноблокаторы, 3 (0,5%) — БКК, 12 (1,9%) — диуретики, 10 (1,6%) — агонисты имидазолиновых рецепторов.

Изменения уровня САД и ПД в ходе исследования

Результаты измерений АД были доступны у 615 (98,2%) пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом. Статистически значимое снижение САД, ДАД и ПД по сравнению с исходным уровнем наблюдалось со 2 нед. и оставалось значимым на протяжении всего исследования (р<0,01 для всех показателей) (рис. 1). Динамика САД в зависимости от возраста представлена на рисунке 2. Спустя 3 мес. в каждой возрастной группе отмечено значимое снижение САД по сравнению с исходным уровнем: на 30,3±9,4 мм рт.ст. в группе 55-59 лет; на 32,4±9,7 мм рт.ст. в группе 60-69 лет; на 32,5±10,7 мм рт.ст. в группе 70-79 лет и на 28,9±9,6 мм рт.ст. в группе старше 80 лет (р<0,01 для всех категорий). Степень снижения АД в различных возрастных категориях была сопоставимой.

Снижение САД <140 мм рт.ст. через 2 нед. отмечено у 265 (43,1%) пациентов, через 1 мес. — у 458 (74,5%) пациентов, а через 3 мес. — у 569 (92,5%) пациентов. Уровень САД <130 мм рт.ст. был достигнут через 2 нед. у 74 (12%), через 1 мес. — у 209 (34%), через 3 мес. — у 344 (55,9%) пациентов. Через 3 мес. лечения наилучшие показатели достижения целевого САД отмечены у пациентов 55-59 лет (95% достигли уровня <140 мм рт.ст., 61% — уровня <130 мм рт.ст.), наихудшие — у лиц старше 80 лет (79% и 31%, соответственно).

Значимое снижение ПД во время лечения наблюдалось во всех возрастных группах и через 3 мес. составило 24,0±11,1 мм рт.ст. в группе 55-59 лет, 25,6±11,0 мм рт.ст. в группе 60-69 лет, 26,4±11,8 мм рт.ст. в группе 70-79 лет и 25,5±8,4 мм рт.ст. в группе ≥80 лет (р<0,01 для всех категорий). Через 3 мес. лечения у 82% пациентов было достигнуто ПД <60 мм рт.ст.

Переносимость

В исследовании АРБАЛЕТ в целом отмечена хорошая переносимость ФК индапамид/амлодипин. Зарегистрировано 28 нежелательных явлений у 20 из 2217 пациентов (0,90%). Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 4 (0,18%) пациентов: одна госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, одно плановое хирургическое вмешательство по поводу катаракты и одна установка кардиостимулятора. Из несерьезных побочных эффектов наиболее частым был отек ног у 7 пациентов. 9 пациентов досрочно завершили участие в исследовании из-за нежелательных явлений: 1 пациент с нестабильной стенокардией, 6 с отеками нижних конечностей, 1 с головокружением и 1 с тахикардией. В рамках дополнительного анализа пациентов с ИСАГ сообщалось о двух случаях (0,32%) побочных эффектов, связанных с лечением (отеки ног). Ни одно из этих событий не привело к прекращению участия пациента в исследовании.

Обсуждение

Согласно последним Рекомендациям Международного общества по гипертонии, ИСАГ является наиболее распространенной формой эссенциальной гипертонии у молодых лиц, и часто встречается у людей среднего возраста и пожилых [3][17]. Для лиц пожилого возраста достаточно хорошо изучены механизмы изолированного повышения САД: это повышение жесткости артерий, нарушения циркадного ритма, высокая вариабельность АД, снижение активности ренина в плазме крови, и как следствие развитие объем-зависимой АГ [18]. Неблагоприятное прогностическое значение ИСАГ у пожилых не вызывает сомнений: ИСАГ связана со значительным повышением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, включая ИБС, цереброваскулярные заболевания и ХСН [19][20].

В последние десятилетия отмечается рост бремени ССЗ и экономических потерь, связанных с ранним началом и неконтролируемым течением АГ у молодых лиц: за период с 1990 по 2019гг в данной когорте отмечен рост смертей и лет, прожитых с инвалидностью, вследствие ССЗ на фоне АГ на 43% и 86,6%, соответственно [21]. У молодых лиц наиболее вероятными механизмами развития ИСАГ являются не усиление амплификации центрального АД, а гиперкинетический фенотип с повышением сердечного выброса и ЧСС, отражающими вовлечение симпатической и парасимпатической нервных систем. Среди других наиболее значимых факторов — ожирение и метаболический синдром, избыточное потребление соли и повышенная солечувствительность, а также низкая физическая активность [22][23]. Если раньше ИСАГ у молодых в основном рассматривалась как доброкачественное состояние, не связанное с повышением центрального АД (так называемая "ложная АГ"), то в последние годы накоплено много данных о ее неблагоприятном прогностическом значении [4, 11, 12, 24-27]. Тем не менее вопрос необходимости назначения таким пациентам АГТ и выбор оптимальных препаратов остается предметом дискуссий.

Большинство современных рекомендаций поддерживают назначение комбинации диуретика и БКК для лечения ИСАГ [1][2], что подкреплено результатами крупных исследований, в т.ч. с индапамидом и амлодипином, подтвердивших высокую антигипертензивную эффективность, и благоприятный профиль безопасности данного подхода [28-32]. Помимо эффективности в снижении высокого АД и уменьшении повреждения органов-мишеней, индапамид и амлодипин также продемонстрировали преимущества в отношении снижения заболеваемости и общей и сердечно-сосудистой смертности (исследования HYVET, PATS, PROGRESS, ADVANCE, ALLHAT, ASCOT-BPLA, VALUE, COMPLETE, CAMELOT, PREVENT, Syst-EUR, STOP Hypertension-2, Syst-China) [29][33-42].

Мы провели ретроспективный анализ подгруппы пациентов с ИСАГ, участвовавших в исследовании АРБАЛЕТ. Показано, что прием ФК индапамида с амлодипином в дозе 1,5/5 мг или 1,5/10 мг однократно в течение 3 мес. взамен или совместно с исходной АГТ сопровождался статистически значимым снижением АД в диапазоне от –28,9 до –32,5 мм рт.ст. во всех возрастных категориях. Эффективность и безопасность лечения в подгруппе с ИСАГ были сопоставимы с результатами, наблюдавшимися в общей группе участников программы [15, 16]. Снижение клинического АД наблюдалось уже через 2 нед. и продолжало снижаться, так что к концу исследования средние значения соответствовали целевым значениям АД [1, 2]. Целевое САД <140 мм рт.ст. было достигнуто у 43,1% пациентов через 2 нед. и у 92,5% через 3 мес., а САД <130 мм рт.ст. — у 12% пациентов через 2 нед. и у 55,9% через 3 мес. Применение фиксированной комбинации индапамида с амлодипином позволило сократить количество других классов сопутствующих антигипертензивных препаратов.

Степень снижения АД остается основным фактором, определяющим снижение сосудистого риска как у молодых, так и у пожилых пациентов [43, 44]. Хотя наибольший процент пациентов, достигших целевого уровня АД, отмечен у лиц в возрасте 55-59 лет, замена или добавление ФК в план лечения пошло на пользу всем возрастным группам. Следует отметить, что, хотя у большинства пациентов ФК либо заменила предыдущую АГТ (73,5%), либо была назначена в качестве начальной терапии (13,7%), у 12,8% препарат был добавлен к уже прописанному лечению, что могло повлиять на общий результат.

Влияние терапии индапамидом/амлодипином на САД ранее было продемонстрировано в двух открытых исследованиях. В исследовании NATIVE (средний возраст участников 51 год) индапамид ретард был добавлен к фоновой АГТ [45]. У пациентов, получавших индапамид и амлодипин, САД снизилось на 33 мм рт.ст. В исследовании EFFECTIVE (средний возраст участников 52 года) приём комбинации индапамида и амлодипина 1,5 мг/5 мг в течение 45 дней приводил к снижению САД на 29 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем [46]. Помимо преимуществ в лечении ИСАГ у лиц среднего возраста, диуретики и БКК обладают высокой эффективностью при назначении пожилым пациентам, что впервые было продемонстрировано 30 лет назад в исследовании SHEP (средний возраст 72 года), где активное лечение диуретиками с бета-блокаторами или без них снижало среднее САД на 12 мм рт.ст. больше, чем плацебо. Кроме того, у получавших диуретики отмечено значимое снижение частоты инфаркта миокарда на 27%, сердечной недостаточности на 55% и инсульта на 37% [47]. В исследовании Syst-EUR комбинация БКК с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента или диуретиком снижали САД на 10 мм рт.ст. по сравнению с плацебо, что ассоциировалось с уменьшением риска сердечно-сосудистых исходов аналогично исследованию SHEP [40].

Наши результаты, полученные в когорте пациентов с ИСАГ, соответствуют результатам похожих исследований, проведенных среди пожилых людей. В исследовании SHEP среднее снижение САД составило 26 мм рт.ст. на фоне терапии диуретиками или бета-адреноблокаторами [47], что сопоставимо со снижением на 32,5 мм рт.ст. в подгруппе исследования АРБАЛЕТ в возрасте 70-79 лет. В другом исследовании, проведенном с участием пожилых пациентов с АГ, около четверти из которых страдали ИСАГ, сравнивалась антигипертензивная эффективность индапамида замедленного действия в дозе 1,5 мг и амлодипином 5 мг и гидрохлоротиазидом 25 мг. У пациентов с ИСАГ индапамид, как правило, более выраженно снижал САД, чем гидрохлоротиазид (-24,7 vs 18,5 мм рт.ст., соответственно; эквивалентность p=0,117). Аналогичные результаты получены для амлодипина (-23 мм рт.ст., эквивалентность p<0,001) [48]. Еще в одном исследовании пациенты 65-74 лет с систолической АГ, с или без диастолической АГ были рандомизированы на диуретики, бета-адреноблокаторы или плацебо. АД снизилось во всех группах, причем наибольшее снижение САД наблюдалось в группе диуретиков в течение первых 3 мес. [49]. Учитывая снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с возрастом и распространенность объем-зависимых форм АГ у пожилых пациентов, применение амлодипина и тиазидоподобных диуретиков представляет собой подходящий вариант при выборе схемы АГТ.

САД и ПД тесно взаимосвязаны, и их повышенные значения признаны независимыми факторами риска ССЗ. Среди пациентов-участников программы АРБАЛЕТ с ИБС прием индапамида/амлодипина сопровождался значимым снижением ПД до рекомендованного уровня <60 мм рт.ст. во всех возрастных группах. В некоторых случаях лечение может повлиять на ДАД, а следовательно, и на ПД, однако в данном исследовании среднее снижение ДАД за 3 мес. было в пределах 6 мм рт.ст. по сравнению со средним снижением САД на 32 мм рт.ст.

Необходимость назначения АГТ молодым пациентам с ИСАГ до сих пор остается предметом споров [22, 50]. Однако, с учетом исследований последних лет, подтверждающих "истинный" характер АГ у части пациентов и ее связь с неблагоприятным прогнозом, актуальным является вопрос выбора наилучшей схемы АГТ. Поскольку молодые пациенты чаще не являются объектом изучения крупных исследований, мы все еще не до конца уверены, можно ли экстраполировать их результаты среди пациентов среднего и пожилого возраста на когорту молодых лиц. Тем не менее несомненная ассоциация ИСАГ у молодых пациентов с ожирением, метаболическим синдромом, а также объем-зависимый вариант АГ свидетельствуют о потенциальной эффективности диуретиков и БКК. Косвенным свидетельством эффективности данной комбинации могут служить результаты многоцентрового индийского исследования TOPSPIN с участием ~2000 человек в возрасте 30-70 лет, доложенные в 2024г¹ [51]. Пациенты бы- ли разделены на 3 группы и получали пилюлю, содержащую комбинацию 2 из 3 наиболее часто применяемых антигипертензивных препаратов — блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, БКК или тиазидного диуретика. Первичной конечной точкой была динамика 24-часового САД через 6 мес. Не выявлено различий в эффективности и безопасности между тремя режимами терапии: >70% пациентов достигли цели <140/90 мм рт.ст., >40% — цели <130/80 мм рт.ст. Особенности популяции (преобладание (59,7%) пациентов моложе 55 лет) косвенно подтверждают эффективность АГТ, в т.ч. комбинации БКК и тиазидного диуретика у молодых пациентов. Таким образом, отмечается расширение популяции для эффективного и безопасного применения данной комбинации. Тем не менее для более обоснованного выбора оптимальной терапии и оценки ее влияния на исходы у молодых лиц с ИСАГ необходимо проведение проспективных исследований в данной когорте.

Ограничения исследования. Это был ретроспективный анализ открытого наблюдательного исследования без участия контрольной группы, и поэтому результаты требуют подтверждения в дальнейших клинических испытаниях. Были использованы методы обычной клинической практики, включая аускультативный метод измерения АД. У 13% пациентов к существующей АГТ был добавлен ФК, что могло оказать некоторое влияние на итоговые результаты. Еще одним ограничением является то, что не проводился анализ распределения по дозам индапамида/амлодипина в разных возрастных группах. Наконец, в анализ включены только результаты измерения офисного АД, в то время как основное исследование АРБАЛЕТ включало и домашние измерения АД.

Заключение

Высокие показатели контроля САД в популяции пациентов исследования АРБАЛЕТ с ИСАГ на фоне ФК индапамида/амлодипина позволяют рассматривать ее как эффективную замену или дополнение к существующей терапии, или как стартовую терапию. В целом ФК индапамида/амлодипина может представлять собой эффективное и хорошо переносимое средство снижения АД у широкого круга пациентов всех возрастов.