Спорный вопрос о значимости предиабета как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Мнение по проблеме

В настоящее время в обновленных европейских рекомендациях по изучению сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) не отражены вопросы лечения предиабета [1][2]. Данные европейских специалистов показали, что нет четких данных о том, что предиабет является независимым фактором риска (ФР) развития ССЗ и их осложнений. С другой стороны, в европейских рекомендациях по ведению пациентов с СД и ССЗ о предиабете представлена расширенная информация.

Эксперты утверждают, что риск развития осложнений при предиабете связан с возникновением макро- и микрососудистых осложнений СД. В обновленных рекомендациях по стратификации сердечно-сосудистого риска (ССР), скринингу, диагностике и лечению ССЗ у больных СД лица без ССЗ, но с предиабетом не всегда относятся к категории повышенного риска ССЗ, требуя оценки риска ССЗ в соответствии с общепопуляционным подходом.

Известно, что предиабет — состояние, предшествующее развитию СД 2 типа, при котором показатель гликемии уже превышает актуальный уровень верхней границы нормы, но не достигает значения, позволяющего верифицировать СД 2 [3].

Цель исследования — проанализировать литературу по определению значимости предиабета в развитии ССЗ и их осложнений.

Методология исследования

Статья подготовлена на основе материалов из рецензируемых статей, опубликованных в PubMed, eLIBRARY.RU, КиберЛенинка и других исследовательских платформах с 2016 по 2024гг. Использовались такие поисковые термины, как: "предиабет", "европейские рекомендации", "риск", "сердечно-сосудистые заболевания", "сахарный диабет 2 типа".

Результаты

Теория о роли предиабета в формировании СД 2 сформировалась в 70-х годах XXв. Речь шла о ранней стадии нарушений углеводного обмена (НУО), характеризующейся уровнями глюкозы в плазме, которые были промежуточными между нормальной толерантностью к глюкозе и СД. В 1979г National Diabetes Data Group был применен термин "предиабет" для обозначения нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), определяемой с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе через 2 ч после нагрузки глюкозой. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила НТГ в классификацию НУО, позже была включена дополнительная категория — нарушенная гликемия натощак (НГН), которая была основана на высоком уровне глюкозы в плазме крови натощак. В 2011г ВОЗ одобрила использование для диагностики НУО определение гемоглобина A1C (гликированный гемоглобин, HbA_1C) в крови. В настоящее время предиабет диагностируется с помощью трех маркеров: лабораторного измерения уровня глюкозы в крови натощак, HbA_1C и уровня глюкозы в крови после 2-часовой нагрузки глюкозой (пероральный тест толерантности к глюкозе) [4].

Распространенность предиабета как предшественника CД 2 типа является важным индикатором распространенности диабета. Это обусловлено высокой конвертацией этого промежуточного состояния в СД.

В начале XXIв проводились крупные эпидемиологические исследования по выявлению разновидностей предиабета. Согласно данным Международной диабетической Федерации распространенность НТГ во всем мире составляет 7,5% среди взрослых. Примерно 374 млн. мужчин и женщин в возрасте 18-99 лет имеют ранние НУО. Из них около половины (48,1%) моложе 50 лет и около 1/3 (28,3%) — в возрастной группе 20-39 лет. Было показано, что подавляющее большинство лиц с предиабетом (72,2%) проживают в странах с низким и средним уровнем дохода [5][6].

В России, в рамках национального популяционного исследования ЭССЕ (10268 мужчин и 16150 женщин в возрасте 25-64 лет), изучалась частота гипергликемии во взрослой популяции. Согласно полученным данным, распространенность СД 2 типа в российской популяции 25-64 лет составила 6,9% (мужчины — 7,1%, женщины — 6,7%), частота предиабета, оцененная по НГН, составила 6,2% и была выше среди мужчин в сравнении с женщинами — 7,7 vs 5,0% [7]. По мнению экспертов Международной диабетической Федерации, к 2045г число взрослых с НТГ составит 548 млн., что соответствует 8,4% взрослого населения мира [6].

На распространенность предиабета влияют несколько факторов. Наиболее значимыми из них являются возраст и индекс массы тела (ИМТ). Доказано, что между возрастом и предиабетом имеется прямая корреляционная связь. Согласно анализу NHANES 2011-2012гг, распространенность предиабета составила 28,2% у взрослых в возрасте 20-44 лет и 49,5% у взрослых ≥65 лет [8].

Частота заболеваемости предиабета значительно выше у лиц с ожирением по сравнению со взрослыми с нормальным весом. Более 80% лиц с предиабетом, о котором они сообщают сами, имеют избыточный вес или страдают ожирением различной степени [9].

Необходимо подчеркнуть, что расовые различия в распространенности предиабета сопоставимы с данными по СД. Американские исследования показывают, что периодичность предиабета значительно чаще наблюдается среди афроамериканцев и латиноамериканцев неиспаноязычного происхождения, чем среди американцев азиатского происхождения [8]. Хотя распространенность предиабета у азиатского населения ниже, чем у их белых сверстников, у них был значительно более низкий ИМТ [8]. Более высокая распространенность предиабета и более высокий риск неблагоприятных кардиометаболических исходов в точках отсечения ИМТ у азиатов и американцев азиатского происхождения имеют различия, поэтому рекомендуется использование более низких точек отсечения ИМТ в этой группе населения [10].

По данным российского эпидемиологического исследования с наличием предиабета, кроме возраста и ожирения, в т.ч. абдоминального типа, значимо ассоциировались: низкий уровень образования, артериальная гипертония, тахикардия, гиперурикемия и нарушения липидного обмена, для мужчин дополнительно — хронический стресс [7].

Развитие предиабета необходимо рассматривать в ракурсе континуума СД 2 типа. В развитии предиабета ключевую роль играют два механизма — инсулинорезистентность (ИР) и дисфункция островкового аппарата поджелудочной железы (нарушение секреции инсулина и гиперсекреция глюкагона). Ожирение традиционно рассматривается в качестве плацдарма для развития предиабета, что обусловлено наличием взаимосвязи с повышенной концентрацией циркулирующих свободных жирных кислот (СЖК). Высокий уровень СЖК является одним из механизмов формирования резистентности к инсулину и дисфункции островковых клеток поджелудочной железы. Это нарушение было обозначено термином "липотоксичность". На этапе формирования предиабета основным механизмом метаболических нарушений рассматривается тканевая ИР, которая сопровождается компенсаторным повышенным синтезом эндогенного инсулина, т.е. гиперинсулинемией. На начальных этапах НУО организм компенсирует ИР в органах мишенях. При этом уровень глюкозы натощак может находиться в пределах нормы или быть ближе к верхней границе нормы. С другой стороны, после приема пищи гипергликемия сохраняется несколько часов, что связано с нарушением (замедлением) усвоения углеводов тканями. Вследствие снижения чувствительности гепатоцитов к инсулину (ИР печени) и эффектов избыточной секреции глюкагона дисфункциональными альфа-клетками поджелудочной железы формируется гипергликемия натощак за счет избыточного образования глюкозы в печени. В целом, на этапе перехода предиабета в СД 2 типа эти механизмы являются доминирующими. Одновременное воздействие высокого уровня глюкозы, т.е. глюкотоксичности после манифестации НУО (предиабет) и токсический эффект СЖК приводят к формированию феномена глюколипотоксичности. По мнению экспертов, ИР развивается на ранних стадиях НУО, и играет важную роль в формировании и клинической манифестации СД 2 типа, при котором имеет максимальную выраженность. При сохранении максимально низкой чувствительности к инсулину снижение эндогенной продукции инсулина на фоне избыточной секреции глюкагона способствует дальнейшему увеличению постпрандиальной гипергликемии и гликемии натощак вплоть до явной декомпенсации углеводного обмена с развитием СД 2 типа. Необходимо подчеркнуть, что в патогенезе СД 2 типа участвуют и другие центральные и периферические механизмы: повышенная почечная реабсорбция глюкозы, нарушение эффектов и/или секреции инкретинов, нарушения функционирования оси микробиом-кишечник-мозг, нарушения центральной регуляции гликемии и пищевого поведения. Эти звенья патогенеза не только включены в формирование ИР и дисфункции островковых клеток, но и имеют самостоятельное значение [11].

Предиабет как ФР ССЗ

В 80-90-х гг XXв были представлены результаты серии клинических исследований, которые свидетельствуют о том, что предиабет может выступить в качестве независимого ФР атеросклеротических ССЗ (АССЗ).

Обзор 95 метаанализов проспективных исследований продемонстрировал, что предиабет связан с повышенным риском общей смертности (6-10%) и высокой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений (ССО), а также ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий [12]. В другой аналитической статье показано, что при 10-летнем наблюдении предиабет ассоциировался с повышенным риском смертности от всех причин (отношение рисков (ОР) 1,13, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,10-1,17), комбинированных ССЗ (ОР 1,15, 95% ДИ: 1,11-1,18), ИБС (ОР 1,16, 95% ДИ: 1,11-1,21) и мозгового инсульта (ОР 1,14, 95% ДИ: 1,08-1,20). По сравнению с нормогликемией при предиабете риск смерти от всех причин, вследствие комбинированных ССЗ, ИБС и инсульта составил 7,4 (95% ДИ: 9,6-12,5), 8,8 (95% ДИ: 6,4-10,5), 6,6 (95% ДИ: 4,5-8,7) и 3,7 (95% ДИ: 2,1-5,3) в расчете на 10 тыс. человеко-лет, соответственно. В китайском проспективном исследовании было показано, что предиабет связан с риском развития мозгового инсульта (ОР 1,33 [ 1,18-1,52]) у лиц без наличия артериальной гипертензии. Однако у пациентов с артериальной гипертензией такая тенденция не наблюдалась [13]. Необходимо подчеркнуть, что у лиц с НТГ установлен риск смерти от всех причин, ИБС и инсульта выше по сравнению с группой лиц с НГН [14].

В датском национальном исследовании было показано, что за год наблюдения риск основных сердечно-сосудистых событий (MACE) и смертности от всех причин постепенно увеличивался с повышением уровня HbA_1C. У лиц с уровнем HbA_1C в диапазоне 6,4%-6,5% относительный риск сердечно-сосудистых событий составил 2,21 (95% ДИ: 1,67-2,92) по сравнению с группой лиц с уровнем HbA_1C в диапазоне 5,8%-5,9%. Однако у лиц с HbA_1C в диапазоне 6,5-6,6% относительный риск основных сердечно-сосудистых событий оказался не таким большим и составил 1,33 (95% ДИ: 0,87-2,05). Следовательно, в этой популяции, прошедшей скрининг на диабет с использованием HbA_1C, высокий риск основных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин был диагностирован у лиц с предиабетом [15].

В метаанализе The Emerging Risk Factor Collaboration, в который включены результаты 102 проспективных исследований с участием 698782 пациентов, было показано, что сахар натощак был нелинейно связан с ССР: при гликемии 3,90-5,59 ммоль/л влияние не обнаруживалось, при гликемии <3,90 ммоль/л риск ИБС составил 1,07 (95% ДИ: 0,9-1,2), при гликемии 5,6-6,1 ммоль/л — 1,11 (95% ДИ: 1,0-1,2) и при гликемии 6,1-6,99 ммоль/л — 1,17 (95% ДИ: 1,1-1,3) [16].

Необходимо подчеркнуть, что предиабет, определенный по критериям АДА, имеет меньший риск АССЗ, чем предиабет, соответствующий критериям ВОЗ [17]. Huang Y, et al. проанализировав риск ССЗ при различных критериях диагностики предиабета, подтвердили эти предположения (табл. 1) [18].

Среди лиц с ИБС распространенность ранних НУО составляет от 19% до 36% [19]. У пациентов с периферическим атеросклерозом частота предиабета выявляется от 26% до 28% случаев. Среди пациентов, которые недавно перенесли ишемический инсульт, распространенность предиабета составляет от 31% до 53% в течение первых 3 мес. и в среднем 32%, в постострой фазе эти показатели выше по сравнению с общей популяцией [20].

Вышеперечисленные факты требуют раскрытия возможных механизмов взаимосвязи ранних НУО и ССЗ. В качестве основных нарушений могут рассматриваться сосудистое воспаление и ранняя эндотелиальная дисфункция. Эти процессы способствуют субинтимальному накоплению моноцитов и Т-лимфоцитов и образованию жировых депозитов. В дальнейшем прогрессирование атеросклеротической бляшки приводит к острым сердечно-сосудистым событиям, усугубляемым тем фактом, что гипергликемия может индуцировать нарушение коагуляции. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют, что транзиторная гипергликемия может ускорить атеросклеротический процесс за счет усиления продукции моноцитов и активации миелопоэза. Было показано, что умеренное повышение уровня сахара в крови может приводить к развитию ССЗ [21].

В развитии ССЗ и их осложнений у лиц с предиабетом важное значение имеет ИР, т.к. она запускает целый комплекс метаболических нарушений. При предиабете также наблюдается повышение концентрации СЖК, увеличение окислительного стресса и нарушение фибринолитической активности крови. Другими словами, при предиабете между сосудистыми нарушениями и ИР прослеживается тесная взаимосвязь. Доступ к инсулину определяется реактивностью сосудов, микроциркуляторной гемодинамикой, а также проницаемостью капилляров для инсулина. Провоспалительное предиабетическое состояние ассоциируется с увеличением количества коллагенов в скелетных мышцах и других белков во внеклеточном матриксе (ВКМ), что приводит к ремоделированию ВКМ. В свою очередь, ремоделирование ВКМ мышц и жировой ткани вызывает изменения в передаче сигналов через внеклеточное микроокружение [22].

Еще одним важным фактором является связь предиабета с субклиническим атеросклерозом. Китайские ученые провели анализ возможной связи предиабета и маркеров субклинического атеросклероза. В исследовании среди лиц с субклиническим атеросклерозом в субгруппе (3105 участников) в возрасте 40-59 лет в 49,3% случаев был установлен предиабет, тогда как среди лиц в возрасте старше 60 лет (1534 участников) он выявлен в 64,3% случаев. Было обнаружено, что предиабет был связан с повышенным риском субклинического атеросклероза у взрослых среднего возраста, но у пожилых людей эта связь существенно ослабевала. В ходе исследования было установлено, НТГ по сравнению с нормальной толерантностью к глюкозе ассоциировано со снижением риска повышения скорости распространения пульсовой волны на 39%, преимущественно у пожилых людей. Авторы пришли к выводу, что предиабет может быть в меньшей степени связан с субклиническим атеросклерозом у пожилых людей, чем у пациентов среднего возраста [23].

В исследовании с участием 6948 пациентов с предиабетом по критериям ВОЗ и с использованием китайской модели прогнозирования риска развития АССЗ в течение 10 лет было продемонстрировано, что предиабет, выявленный с помощью теста толерантности к глюкозе, имеет сильную связь с ССЗ среди лиц в возрасте 20-40 лет по сравнению с более старшим возрастом (старше 40 лет). Возрастные различия оказались более выраженными серди мужчин по сравнению с женщинами [24].

Очевидно, что начало предиабета в более раннем возрасте может выступать в качестве предиктора ССО. В то время как предиабет, выявленный в более позднем возрасте, меньше влияет на увеличение риска ССО [25]. Таким образом, возраст является важным фактором в определении тактики терапевтического вмешательства при предиабете. Очевидно, что в более молодом возрасте требуется более активное вмешательство.

Лечение предиабета в профилактике и снижении смертности от ССЗ

При коррекции предиабета основным критерием эффективности является снижение частоты СД. Накоплена доказательная база о том, что ранние терапевтические вмешательства, включающие коррекцию образа жизни, могут снизить риск развития СД. Возникает логичный вопрос о том насколько эффективны эти меры в плане уменьшения долгосрочных исходов, включающих смертность от всех причин, риск сердечно-сосудистых и возникновение микрососудистых осложнений.

Конечные цели при предиабете идентичны с СД, а именно основное внимание раннего вмешательства должно быть направлено на снижение риска ССО.

В 2024г были представлены результаты систематического обзора по оценке преимуществ эффективного вмешательства в отношении микрососудистых и макрососудистых событий у пациентов с предиабетом [26]. В этой работе проанализированы результаты 7 крупных клинических исследований с участием 26389 пациентов с общей продолжительностью наблюдения 178038,6 человеко-лет. В исследование были включены мужчины и женщины с предиабетом (НГН и/или НТГ) без расовых ограничений с наличием ССЗ в анамнезе или без них. Для коррекции предиабета использовали изменения образа жизни (рекомендации по питанию и физическим упражнениям) или лекарственная терапия с применением акарбозы и метформина. Основной конечной точкой была общая смертность, вторичные конечные точки включали совокупные ССО, включая сердечно-сосудистую смертность, не смертельный инфаркт миокарда, не смертельный мозговой инсульт, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, коронарную реваскуляризацию или госпитализацию с нестабильной стенокардией, а также микрососудистые осложнения (ретинопатию, заболевания почек, периферическая нейропатия). В анализ включали следующие исследования: исследование ACE (оценка сердечно-сосудистой системы при применении акарбозы; 2014), исследование DQ (профилактика диабета, Da Qing,1997-2019), исследование DPP (программа профилактики диабета, 2009-2015), исследование DREAM-Rosiglitazone (профилактика СД с помощью рамиприла и росиглитазона, 2004-2006), исследование NAVIGATOR (оценка эффектов натеглинида и валсартана при НТГ, 2010-2017), исследование STOP (1998-2004), и исследование FDPS (Финское исследование профилактики диабета, 1999-2019). Согласно полученным результатам, эффективное вмешательство может существенно снизить смертность от всех причин у лиц с предиабетом без ССЗ в анамнезе на 17% (ОР 0,83, 95% ДИ: 0,70-0,98). Однако у лиц с ССЗ такой эффект не наблюдается. Своевременная коррекция предиабета также снижает частоту ретинопатии на 38% (ОР 0,62, 95% ДИ: 0,70-0,98) (табл. 2).

В субгруппах лиц молодого возраста, а также среди женщин смертность от всех причин, включая сердечно-сосудистую смерть, была снижена. Среди лиц с предиабетом и 10-летним ССР >10% этот эффект был более значительный с точки зрения смертности от всех причин (р=0,01). По данным исследования Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study продолжительность наблюдения является важным фактором, влияющим на долгосрочные преимущества. Так, начиная с 23 лет, преимущества в отношении смертности от всех причин и сердечно-сосудистой смертности стали значительно заметнее [26].

При предиабете, начиная с определенного порогового уровня гликемии, риск ССЗ пропорционален уровню глюкозы [17]. Необходимо подчеркнуть, что у части пациентов уже на стадии предиабета могут развиваться как АССЗ, так и микрососудистые осложнения. Это может быть обусловлено тем, что повышенный риск ССЗ определяется прогрессирующим атеросклерозом, индуцируемым многими ФР, которые в большинстве своем являются общими для пациентов с АССЗ и предиабетом [19].

Раннее комплексное вмешательство, включая изменения образа жизни и некоторых антигипергликемических препаратов, могут снизить риск развития как СД, так и смертность от всех причин у пациентов с предиабетом без ССЗ в анамнезе, но с наличием высокого ССР [27]. Поэтому в настоящее время важно включить предиабет в программу профилактики ССЗ и других хронических неинфекционных заболеваний.

Необходимо отметить, что по данным российского национального эпидемиологического исследования ЭССЕ, предиабет имеет также тесную связь с хронической болезнью почек, злокачественными новообразованиями, в частности раком печени, раком молочной железы, а также деменцией. Более того, отмечается увеличение риска общей смертности при НГН или предиабете, определяемом по глюкозе плазмы крови натощак и HbA_1C [7].

Заключение

Таким образом, предиабет выступает мишенью для первичной профилактики СД 2 типа. Однако на этапе НУО отслеживается тесная связь с разными ФР ССЗ, и в совокупности риск развития ССЗ увеличивается по сравнению с лицами с нормогликемией. На формирование ССЗ при предиабете важную роль играют сосудистое воспаление, эндотелиальная дисфункция и ИР.

Анализ литературы показал, что эффективность ранних профилактических вмешательств на этапе лечения предиабета для предупреждения ССЗ становится крайне актуальной задачей.

С учетом прогноза увеличения предиабета во всем мире, на наш взгляд, необходимо включение его в программы скрининга взрослых лиц и проведения комплексных мер для снижения ССЗ и других хронических неинфекционных заболеваний.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.