Новый взгляд на процессы фиброза миокарда: «холодный» и «горячий» фенотипы. Особенности патогенеза и потенциальные терапевтические стратегии

Фиброз — это процесс, характеризующийся чрезмерным накоплением компонентов внеклеточного матрикса в ответ травму, ишемию, хроническое метаболическое и иммунное воспаление. В норме гомеостаз внеклеточного матрикса регулируется за счет поддержания баланса между интенсивностью фиброгенеза и фибролиза. В данном обзоре впервые в отечественной литературе освещается новая концепция «холодного» и «горячего» фиброза, основанная на особенностях взаимодействия внеклеточного матрикса и иммунной системы. Наряду с этим обсуждается роль целого ряда биологически активных веществ, выступающих в роли биомаркеров-кандидатов фиброза и антифибротического ответа. Разработка подобной биомаркерной концепции может рассматриваться как основа для создания стратегий антифибротической терапии, актуальной для лечения различных кардиологических заболеваний

1. Zawadzki A, Leeming DJ, Sanyal AJ, et al. Hot and Cold Fibrosis: The Role of Serum Biomarkers to assess the Immune Mechanisms and ECM-Cell Interactions in Human Fibrosis. J Hepatol. 2025: S0168-8278(25)00148-5. doi:10.1016/j.jhep.2025.02.039.

2. Miyara S, Adler M, Umansky KB, et al. Cold and hot fibrosis define clinically distinct cardiac pathologies. Cell Syst. 2025;16(3):101198. doi:10.1016/j.cels.2025.101198.

3. Henderson NC, Rieder F, Wynn TA. Fibrosis: from mechanisms to medicines. Nature. 2020;587(7835):555-66. doi:10.1038/s41586-020-2938-9.

4. Alon U. Systems Medicine, Physiological Circuits and the Dynamics of Disease (1st ed.) Chapman and Hall/CRC. 2023;270. doi:10.1201/9781003356929.

5. Jiang W, Xiong Y, Li X, Yang Y. Cardiac Fibrosis: Cellular Effectors, Molecular Pathways, and Exosomal Roles. Front Cardiovasc Med. 2021;8:715258. doi:10.3389/fcvm.2021.715258.

6. Соломахина Н. И., Беленков Ю. Н., Варшавский В. А. Фиброз миокарда при систолической и диастолической хронической сердечной недостаточности: монография. М.: ИД "Медпрактика-М", 2014, 64 с. ISBN: 978-5-98803-315-8.

7. Ye L, D’Agostino G, Loo SJ, et al. Early regenerative capacity in the porcine heart. Circulation 2018;138:2798-808. doi:10.1161/circulationaha.117.031542.

8. Haubner BJ, Schneider J, Schweigmann U, et al. Functional recovery of a human neonatal heart after severe myocardial infarction. Circ. Res. 2016;118:216-21. doi:10.1161/circresaha.115.307017.

9. Tzahor E, Poss KD. Cardiac regeneration strategies: Staying young at heart. Science. 2017;356:1035-9. doi:10.1126/science.aam5894.

10. O’Reilly S, Tsou PS, Varga J. Senescence and tissue fibrosis: opportunities for therapeutic targeting. Trends Mol Med. 2024;30(12):1113-25. doi:10.1016/j.molmed.2024.05.012.

11. Maruyama K, Imanaka-Yoshida K. The pathogenesis of cardiac fibrosis: a review of recent progress. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2617. doi:10.3390/ijms23052617.

12. de Castro Brás LE, Frangogiannis NG. Extracellular matrix-derived peptides in tissue remodeling and fibrosis. Matrix Biol. 2020;91-2:176-87. doi:10.1016/j.matbio.2020.04.006.

13. Espeland T, Lunde IG, H Amundsen B, et al. Myocardial fibrosis. Tiedsskr Nor Laegeforen. 2018;138(16). English, Norwegian. doi:10.4045/tidsskr.17.1027.

14. Hilgendorf I, Frantz S, Frangogiannis NG. Repair of the Infarcted Heart: Cellular Effectors, Molecular Mechanisms and Therapeutic Opportunities. Circ Res. 2024;134(12):1718-51. doi:10.1161/CIRCRESAHA.124.323658.

15. Pakshir P, Hinz B. The big five in fibrosis: Macrophages, myofibroblasts, matrix, mechanics, and miscommunication. Matrix Biol. 2018;68:81-93. doi:10.1016/j.matbio.2018.01.019.

16. Buechler MB, FuW, Turley SJ. Fibroblast-macrophage reciprocal interactions in health, fibrosis, and cancer. Immunity. 2021;54:903-15. doi:10.1016/j.immuni.2021.04.021.

17. Rao W, Li D, Zhang Q, et al. Complex regulation of cardiac fibrosis: insights from immune cells and signaling pathways. J Transl Med. 2025;23(1):242. doi:10.1186/s12967-025-06260-5.

18. Adler M, Mayo A, Zhou X, et al. Principles of cell circuits for tissue repair and fibrosis. iScience. 2020;23(2):100841. doi:10.10.16/j.isci.2020.100841.

19. Adhyatmika A, Putri KS, Beljaars L, Melgert BN. The elusive antifibrotic macrophage. Front Med (Lausanne). 2015;2:81. doi:10.3389/fmed.2015.00081.

20. Kokubo K, Onodera A, Kiuchi M, et al. Conventional and pathogenic Th2 cells in inflammation, tissue repair, and fibrosis. Front Immunol. 2022;13:945063. doi:10.3389/fimmu.2022.945063.

21. Hesketh M, Sahin KB, West ZE, Murray RZ. Macrophage phenotypes regulate scar formation and chronic wound healing. Int J Mol Sci. 2017;18(7):1545. doi:10.3390/ijms18071545.

22. Yan L, Wang J, Cai X, et al. Macrophage plasticity: signaling pathways, tissue repair, and regeneration. MedComm 2024;5(8):e658. doi:10.1002/mco2.658.

23. Calcagno DM, Taghdiri N, Ninh VK, et al. Single-cell and spatial transcriptomics of the infarcted heart define the dynamic onset of the border zone in response to mechanical destabilization. Nat CardioVasc Res. 2022;1:1039-55. doi:10.1038/s44161-022-00160-3.

24. Walraven M, Hinz B. Therapeutic approaches to control tissue repair and fibrosis: Extracellular matrix as a game changer. Matrix Biol. 2018;71-72:205-24. doi:10.1016/j.matbio.2018.02.020.

25. Sharma N, Kumar P, Shukla KS, et al. AGE RAGE Pathways: cardiovascular disease and oxidative stress. Drug Res (Stuttg). 2023;73(7):408-11. doi:10.1055/a-2047-3896.

26. Ke D, Cao M, Ni J, et al. Macrophage and fibroblast trajectory inference and crosstalk analysis during myocardial infarction using integrated single-cell transcriptomic datasets. J Transl Med. 2024;22(1):560. doi:10.1186/s12967-024-05353-x.

27. Fu X, Khalil H, Kanisicak O, et al. Specialized fibroblast differentiated states underlie scar formation in the infarcted mouse heart. J Clin Invest. 2018;128(5):2127-43. doi:10.1172/JCI98215.

28. Patrick R, Janbandhu V, Tallapragada V, et al. Integration mapping of cardiac fibroblast single-cell transcriptomes elucidates cellular principles of fibrosis in diverse pathologies. Sci Adv. 2024;10(25):eadk8501. doi:10.1126/sciadv.adk8501.

29. Bastos JM, Scala N, Perpétuo L, et al. Integrative bioinformatic analysis of prognostic biomarkers in heart failure: Insights from clinical trials. Eur J Clin Invest. 2025;55(4):e70010. doi:10.1111/eci.70010.

30. Wang S, Li K, Pickholz E, et al. An autocrine signaling circuit in hepatic stellate cells underlies advanced fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Sci Transl Med. 2023;15:eadd3949. doi:10.1126/scitranslmed.add3949.

31. Higashikuni Y, Liu W, Numata G, et al. NLRP3 inflammasome activation through heart-brain interaction initiates cardiac inflammation and hypertrophy during pressure overload. Circulation. 2023;147(4):338-55. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060860.

32. Bomb R, Heckle MR, Sun Y, et al. Myofibroblast secretome and its auto-/paracrine signaling. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2016;14(5):591-8. doi:10.1586/14779072.2016.1147348.

33. Setten E, Castagna A, Nava-Sedeño JM, et al. Understanding fibrosis pathogenesis via modeling macrophage-fibroblast interplay in immune-metabolic context. Nat. Commun. 2022;13:6499. doi.10.1038/s41467-022-34241-5.

34. Подзолков В. И., Драгомирецкая Н. А., Казадаева А. В. и др. Взаимосвязи активности нейрогормональных систем и параметров внутрисердечной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью: фокус на галектин-3. Российский кардиологический журнал. 2022;27(4):4957. doi:10.15829/1560-4071-2022-4957.

35. Aghajanian H, Kimura T, Rurik JG, et al. Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells. Nature. 2019;573:430-3. doi:10.1038/s41586-019-1546-z.

36. Vagnozzi RJ, Maillet M, Sargent MA, et al. An acute immune response underlies the benefit of cardiac stem cell therapy. Nature. 2020;577:405-9. doi:10.1038/s41586-019-1802-2.

37. Alexanian M, Przytycki PF, Micheletti R, et al. A transcriptional switch governs fibroblast activation in heart disease. Nature. 2021;595:438-43. doi:10.1038/s41586-021-03674-1.

38. Драгомирецкая Н. А., Толмачева А. В., Иванников А. А. и др. Фенотипические кластеры и профиль биомаркеров у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной и умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка. Терапевтический архив. 2024;96(12):1137-43. doi:10.26442/00403660.2024.12.203003.

39. Sethi R, Vishwakarma P, Pradhan A. Evidence for aldosterone antagonism in heart failure. Card Fail Rev. 2024;10:e15. doi:10.15420/cfr.2024.10.