Изучение динамики и прогностической взаимосвязи маркеров кардиотоксичности, эндотелиальной дисфункции, воспаления, диастолического ремоделирования левого желудочка у пациентов с лимфомами при длительном мониторинге

Несмотря на достижения в использовании современных методов скрининга, ранней диагностики и лечения онкологической патологии, наблюдается увеличение числа пациентов с сердечно-­сосудистыми заболеваниями (ССЗ), ассоциированными с противо­опухолевым лечением [1].

Согласно базе данных GLOBOCAN, представленной Международным агентством по изучению рака Всемирной организации здравоохранения, лимфомы занимают значимую часть в структуре первичной заболеваемости среди 36 различных видов злокачественных новообразований: 83 тыс. новых случаев Ходжкинской лимфомы (ХЛ) и >540 тыс. новых случаев неходжкинских лимфом (НХЛ) за 2020г; количество смертей за указанных промежуток составило >23 тыс. и ~260 тыс., соответственно [2]. В России распространенность ХЛ — 2,2 случая на 100 тыс. населения; НХЛ — 1,63% от общего числа онкологических заболеваний [3].

При долгосрочном мониторинге, несмотря на эффективное лечение, тяжесть состояния онкологических больных нередко осложняется развитием и/или прогрессией ССЗ. Данный процесс может являться как самостоятельным, так и следствием кардиоваскулярной токсичности (КВТ) специфической противо­опухолевой терапии [4]. Сердечно-­сосудистые осложнения остаются одними из лидирующих причин смерти при длительном наблюдении за пациентами, перенесшими лимфому [5]. В этой связи, согласно Европейским клиническим рекомендациям по кардио­онкологии 2022г, всем пациентам, перенесшим противоопухолевое лечение, рекомендован отдаленный мониторинг состояния сердечно-­сосудистой системы. Кратность мониторинга определяется на основании стратификации пациентов по группам риска [6][7].

На данный момент рекомендованными маркерами КВТ являются высокочувствительный тропонин I (вч-­ТнI) и N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP). Однако для формирования более эффективной стратегии мониторинга онкологических пациентов после завершения противоопухолевого лечения одной из наиболее актуальных задач кардиоонкологии остается поиск новых, более ранних биомаркеров КВТ противоопухолевой терапии [6][7].

Оценка эндотелиальной дисфункции (ЭД) является потенциально эффективным методом детекции КВТ, индуцированной химиотерапией. В этой связи маркер повреждения эндотелия, эндотелин-1 (ЭТ-1), представляет особый научно-­клинический интерес. Известно, что повреждение клеток эндотелия приводит к развитию каскада реакций с высвобождением ЭТ-1. ЭД потенциально может способствовать ремоделированию коронарного русла с последующей вазоконстрикцией, метаболическими нарушениями с дисфункцией миокарда левого желудочка (ЛЖ) и дальнейшим развитием сердечной недостаточности (СН), ассоциированной с противоопухолевым лечением [8].

В рамках исследований патологических механизмов ССЗ особое внимание уделяют маркерам системного воспаления, в частности: С-реактивному белку (СРБ), интерлейкину-6 (ИЛ-6). В исследовании CANTOS было показано, что подавление провоспалительных реакций ведет к статистически значимому снижению частоты развития сердечно-­сосудистых осложнений [9]. Воспаление рассматривается в качестве потенциального механизма развития КВТ, в связи с чем оценка маркеров воспаления может стать эффективным методом дополнительной оценки риска ее развития [10].

Материал и методы

В одноцентровое проспективное исследование было включено 30 пациентов в возрасте старше 18 лет с впервые выявленной лимфомой, подтвержденной гистологическим, иммуногистохимическим, цитогенетическим методами. В критерии включения также входили: отсутствие ранее проводимой полихимио- и/или лучевой терапии по поводу других онкологических заболеваний. Основные критерии невключения: наличие другого онкологического заболевания, противоопухолевого лечения в анамнезе; ишемическая болезнь сердца, хроническая СН; эпизоды острого нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки в течение 3 мес. до начала исследования; другие хронические неинфекционные заболевания в стадии декомпенсации. Критерии исключения: низкая комплаентность и отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании, соответствие критериям невключения, летальный исход. Исследование проводилось на базе гематологического отделения Университетской клинической больницы № 1 Сеченовского Университета.

Всем пациентам было проведено 6 курсов рекомендованной полихимиотерапии (ПХТ), что соответствовало периоду в среднем 6 мес. Оценка лабораторных и инструментальных параметров проводилась исходно и через 12 мес. от момента начала первого курса. У 86,7% (n=26) пациентов курсы ПХТ включали антрациклиновые антибиотики, средняя кумулятивная доза которых составила: 300 [ 285; 360] мг после 3 курсов, 570 [ 555; 585] — после 6 курсов, что соответствует критериям кардиотоксической дозы [6].

Всем пациентам исходно и через 12 мес. от начала ПХТ проводилась оценка лабораторных маркеров в сыворотке крови иммуноферментным методом (вч-­ТнI, NT-proBNP, ЭТ-1, СРБ, ИЛ-6) и трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) с оценкой глобальной продольной деформации (ГПД) ЛЖ методом speckle-­tracking. Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программы SPSS Statistics (MacOS). Статистическая обработка данных включала несколько этапов. На первом этапе был проведён описательный анализ: категориальные переменные представлены в виде частот и процентов. Для сравнения значений показателей между двумя временными точками применялись статистические тесты для связанных выборок: t-тест Стьюдента с проверкой различий средних для нормально распределённых переменных и тест Вилкоксона с проверкой различий медиан для переменных с отклонением от нормального распределения. Также была проведена корреляционная оценка взаимосвязей между количественными переменными с использованием коэффициента Пирсона. Для оценки прогностической значимости исходного уровня ЭТ-1 был выполнен анализ ROC-кривых. Во всех статистических проверках использовался 95% доверительный интервал (ДИ) в качестве критерия значимости.

Исследование проводилось в соответствии с положениями Хельсинкской декларации, одобрено локальным этическим комитетом Сеченовского Университета. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

Все 30 пациентов завершили исследование; случаев исключения из исследования не было. Средний возраст пациентов составил 52 [ 36; 64] лет. В выборке превалировали мужчины (n=18; 60%). У 26,7% (n=8) пациентов был установлен диагноз ХЛ, у 73,3% (n=22) — один из вариантов НХЛ. На момент включения в исследование у части пациентов были зарегистрированы сопутствующие ССЗ и их факторы рис­ка (табл. 1). Всем пациентам был оценен исходный КВТ-риск, согласно актуальным клиническим рекомендациям [8], для решения вопроса о необходи­мости инициации/интенсификации кардиопротективной терапии: низкий риск регистрировался у 15 (50%) пациентов, промежуточный — у 13 (43,3%), высокий — у 2 (6,7%) пациентов.

Часть пациентов исходно получала медикаментозную терапию по поводу сопутствующей кардиологической патологии. После окончания ПХТ (6 курсов = 6 мес.) наблюдалось увеличение количества пациентов, принимающих медикаментозную терапию. В таблице 2 продемонстрированы данные об исходной кардиальной терапии пациентов и ее изменениях после 6 курсов ПХТ, сохраняющейся и через 12 мес. после начала ПХТ.

Через 12 мес. от начала ПХТ клинических признаков КВТ, согласно критериям Европейских клинических рекомендаций, отмечено не было [6][7].

Биомаркеры повреждения и дисфункции миокарда (вч-­ТнI, NT-proBNP) не проявили значимую динамику через 12 мес. в отличие от маркеров системного воспаления — статистически значимое снижение уровня СРБ (p=0,002) и ИЛ-6 (p=0,05) через 12 мес. после ПХТ. Также было отмечено значимое повышение медианного уровня ЭТ-1. Подробные данные о динамике лабораторных показателей представлены в таблице 3.

Динамика морфофункциональных параметров сердца, оцененных с помощью ЭхоКГ, представлена в таблице 4. Статистически значимого снижения уровня фракции выброса ЛЖ в исследуемой группе в конечной точке выявлено не было.

Медианный показатель ГПД ЛЖ, оцененный с помощью ЭхоКГ в режиме speckle tracking, статистически значимо изменился на 10,18%: с -17,63 [-16,6; -18,66] исходно до -15,84 [-15,07; -16,6] в конечной точке (p=0,014). Умеренное, хотя и статистически достоверное снижение этого показателя, отражающего динамику биомеханической функции миокарда, однако, не соответствует критериям асимптомной КВТ, представленным в Европейских клинических рекомендациях по кардиоонкологии 2022 г.

Через 12 мес. после ПХТ были продемонстрированы достоверные изменения показателей диастолической функции ЛЖ: снижение соотношения ранней и поздней скоростей диастолического митрального потока (E/A), увеличение соотношения раннедиастолических скоростей митрального потока и смещения митрального кольца (E/e’), увеличение времени изоволюмического расслабления ЛЖ и увеличение максимального объема левого предсердия, индексированного к площади поверхности тела (indexed maximum left atrial volume, LAVi_max).

Последующий анализ полученных данных выявил статистически значимые корреляции: умеренную положительную связь между уровнем ЭТ-1 и показателем LAVi_max (r=0,5; p=0,031) (рис. 1) и умеренную положительную связь между уровнем ЭТ-1 и параметром E/A (r=0,6; p=0,02) (рис. 2).

Анализ ROC-кривых показал, что снижение параметра E/A независимо от его конечного значения предсказывалось исходным уровнем ЭТ-1. AUC составила 0,827±0,096 (95% ДИ: 0,638-1,000), модель была статистически значимой (p=0,038) (рис. 3). Пороговое значение ЭТ-1 в точке cut-off составило 4,35 нг/мл, чувствительность модели — 88,5%, специ­фичность — 75%.

ROC-анализ выявил, что снижение ГПД ЛЖ также предсказывалось исходным уровнем ЭТ-1. AUC составила 0,747±0,094 (95% ДИ: 0,563-0,932), модель была статистически значимой (p=0,036) (рис. 4). Пороговое значение ЭТ-1 составило 3,81 пг/мл, чувствительность — 80%, специфичность — 66,7%.

Обсуждение

При оценке результатов исследования, в т.ч. динамики маркеров повреждения и дисфункции миокарда (вч-TnI, NT-proBNP), не было зарегистрировано критериев КВТ, согласно актуальным клиническим рекомендациям [6][7]. Наиболее вероятной причиной этого является наличие исходной рациональной кардиальной терапии у пациентов с ССЗ и/или факторами риска ССЗ, включающей кардиопротективные препараты. Помимо этого, 50% пациентов из общего числа включенных в исследование исходно имели низкий КВТ-риск.

Результаты представленного исследования продемонстрировали, что спустя 12 мес. после начала ПХТ у пациентов с лимфомами отсутствовали клинические признаки КВТ по критериям Европейских клинических рекомендаций 2022г. Тем не менее, несмотря на отсутствие динамики параметров систолической функции, были зарегистрированы достоверные изменения параметров диастолической функции ЛЖ. Наиболее значимому изменению подверглось медианное значение LAVi_max. Известно, что данный показатель является одним из наиболее ранних предикторов развития ССЗ и рассматривается в качестве маркера диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ [11]. Это свидетельствует о вероятном развитии ДД ЛЖ в когорте онкогематологических пациентов в отдаленном периоде после ПХТ.

Полученные данные соответствуют научным литературным данным, в которых ДД ЛЖ рассматривается как одно из возможных проявлений КВТ у онкологических больных. Serrano JM, et al. в исследовании пациентов с раком молочной железы после антрациклин-­содержащей химиотерапии отметили, что к концу срока наблюдения в 1 год у 49 (57,6%) пациентов развилась ДД [12]. В рамках исследования, проведенного Upshaw JN, et al., у пациентов с раком молочной железы, которым проводилась терапия доксо­рубицином, трастузумабом или комбинацией этих препаратов, также проводилась оценка параметров диастолической функции. ДД той или иной степени была выявлена исходно у 94 (26%) пациентов. В течение медианного периода наблюдения в 2,1 года ДД развилась у 184/258 (71%) участниц с исходно нормальной или неопределенной диастолической функцией ЛЖ [13]. Имеются также данные, свидетельствующие о развитии ДД у онкологических пациентов после химио- и лучевой терапии спустя 18 лет наблюдения: Brouwer CAJ, et al. установили, что у 32/273 (12%) пациентов из исследуемой группы имеются признаки ДД vs 1/129 (1%) в контрольной группе; критерием установления ДД в исследовании считали значение скорости движения фиброзного кольца митрального клапана в диастолу <8 см/сек [14].

Результаты нашего исследования также свидетельствуют о статистически значимом снижении медианных уровней маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6) через 12 мес. от начала ПХТ. Наиболее очевидной причиной снижения уровня данных маркеров является регресс опухолевой массы на фоне лечения. Более того, протоколы ведения большинства пациентов из исследуемой группы включали использование глюко­кортикостероидов (включены в стандартные режимы ПХТ), а также, в частных случаях, использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для восстановления гемопоэза и профилактики фебрильной нейтропении. Имеется значительное число работ, свидетельствующих о снижении биомаркеров воспаления у онкологических пациентов после лечения, что позволяет авторам работ рассматривать уровни СРБ и/или ИЛ-6 в качестве прогностических маркеров для оценки вероятности достижения общего или частичного ответа на противоопухолевую терапию [10][15][16].

Следует отметить, что связь между системным воспалением и ДД ЛЖ также описана в международной научной литературе. Согласно современной концепции патогенеза хронической СН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ), ключевую роль в развитии ДД ЛЖ играет хроническое воспаление, опосредующее ЭД и ремоделирование миокарда [17][18].

Статистически значимое увеличение медианного значения ЭТ-1 в конечной точке может свидетельствовать о развитии/прогрессировании ЭД. В работе Terwoord JD, et al. была суммирована информация касательно развития ЭД после противоопухолевой терапии: отмечается, что эффекты повреждения эндотелия могут персистировать в течение как краткосрочного, так и долгосрочного периода [19]. В ходе изучения долгосрочного влияния антрациклин-­содержащей химио­терапии на эндотелиальную функцию в рамках другого исследования было отмечено, что спустя 15 мес. наблюдения после лечения в контрольной группе наблюдалась прогрессия ЭД и атеросклероза [20].

Ключевым результатом настоящего исследования является демонстрация статически значимой взаимосвязи между маркером ЭД, ЭТ-1, и параметрами диастолической функции ЛЖ у пациентов с лимфомами. Было показано, что исходный уровень ЭТ-1 статистически значимо коррелирует с LAVi_max и отношением E/A, а также предсказывает динамику E/A и ГПД ЛЖ через 12 мес. наблюдения. Это может указывать на прогностическую ценность ЭТ-1 как раннего биомаркера развития ДД ЛЖ после ПХТ.

Данный вывод имеет практическое значение, т.к. ДД ЛЖ может оставаться невыявленной при стандартном мониторинге пациентов, особенно при нормальных значениях систолической функции ЛЖ. Включение оценки маркеров ЭД, в частности — ЭТ-1, в алгоритмы наблюдения за онкологическими пациентами может способствовать более ранней идентификации пациентов с высоким риском ХСНсФВ и, возможно, обоснованию инициации кардиопротективной терапии в более ранние сроки.

К настоящему времени в научной литературе отсутствуют крупные исследования, посвященные взаимосвязи между ЭТ-1 и диастолической функции ЛЖ именно у онкогематологических пациентов после ПХТ. Исследования, ранее демонстрировавшие такую связь, касались либо пациентов с сахарным диабетом [21], либо пациентов с СН другой этиологии [22].

Ограничения исследования: малый объем выборки; отсутствие контрольной группы (пациенты с факторами риска ССЗ без онкологического процесса).

Заключение

Результаты проведенного исследования показали, что спустя 12 мес. после начала ПХТ у пациентов с лимфомами наблюдаются статистически значимые изменения в ряде лабораторных и ЭхоКГ показателей. Полученные данные свидетельствуют о развитии/прогрессировании ЭД у данной группы пациентов, а также указывают на развитие ДД ЛЖ. Выявленная корреляция между уровнем ЭТ-1 и диастолической функцией ЛЖ позволяет рассматривать ЭТ-1 в качестве возможного предиктора развития ДД и, в перспективе, ХСНсФВ. Для более глубокого понимания механизмов данных процессов и оценки их клинического значения в условиях длительного наблюдения за пациентами, перенёсшими химиотерапию, необходимы дополнительные исследования.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.