Изучение динамики и прогностической взаимосвязи маркеров кардиотоксичности, эндотелиальной дисфункции, воспаления, диастолического ремоделирования левого желудочка у пациентов с лимфомами при длительном мониторинге

Цель. Изучить профиль и долгосрочную динамику рекомендованных маркеров кардиотоксичности (высокочувствительный тропонин I (вч-ТнI), N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP)), маркеров повреждения эндотелия (эндотелин-1 (ЭТ-1)), системного воспаления (С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6)) и структурно-функциональных характеристик левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с лимфомами через 12 мес. после начала полихимиотерапии (ПХТ); оценить взаимосвязь полученных данных.

Материал и методы. В исследовании приняли участие пациенты с впервые выявленными лимфомами (n=30): 18 мужчин (60%); средний возраст — 52 [36; 64] лет. Лимфома Ходжкина была установлена у 8 (26,7%) пациентов, неходжкинские лимфомы — у 22 (73,3%). Всем пациентам проводилась оценка лабораторных маркеров (вч-ТнI, NT-proBNP, ЭТ-1, СРБ, ИЛ-6) и параметров структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ c помощью эхокардиографии в режиме speckle tracking исходно и через 12 мес. от начала лечения.

Результаты. Через 12 мес. от начала ПХТ не было отмечено значимой динамики уровней вч-ТнI и NT-proBNP. Наблюдалось статистически значимое снижение уровней СРБ и ИЛ-6: с 5,94 [2,98; 34,00] мг/л до 1,31 [0,85; 5,98] мг/л (p=0,002) и с 12,20 [9,95; 12,75] пг/мл до 5,87 [4,7; 7,04] пг/мл (p=0,05), соответственно. Также отмечено значимое повышение медианного уровня ЭТ-1: 3,46 [2,39; 4,12] нг/мл исходно и 11,26 [7,02; 15,5] нг/мл через 12 мес. (p<0,001). При оценке морфофункциональных характеристик ЛЖ, по данным эхокардиографии, выявлена достоверная динамика параметров диастолической функции ЛЖ: снижение E/A (p<0,001), увеличение E/e’ (p<0,001), увеличение времени изоволюмического расслабления ЛЖ (p<0,001) и индексированного объема левого предсердия (иОЛП) (p<0,001). Установлено наличие умеренных корреляционных связей между уровнем ЭТ-1 и значениями иОЛП (r=0,5; p=0,031), E/A (r=0,6; p=0,02). Анализ ROC-кривых продемонстрировал значимость исходного уровня ЭТ-1 в качестве предиктора снижения пара­метра E/A (AUC — 0,827±0,096; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,638-1,000) и глобальная продольная деформация ЛЖ (AUC — 0,747±0,094; 95% ДИ: 0,563-0,932) через 12 мес. наблюдения.

Заключение. Полученные данные позволяют говорить о формировании диастолической дисфункции (ДД) в течение первого года после инициации ПХТ у пациентов с лимфомами. Выявленная взаимосвязь между уровнем ЭТ-1 и параметрами нарушения диастолы позволяет рассматривать ЭТ-1 как потенциальный предиктор развития ДД ЛЖ у данных пациентов, обуславливает важность их мониторинга до и длительно после ПХТ. В рамках поиска наиболее эффективных методов профилактики и прогнозирования развития кардио­васкулярной токсичности противоопухолевой терапии представляется целесообразным дальнейшее изучение взаимосвязи эндотелиальной дисфункции, ДД, хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса ЛЖ и других отдаленных сердечно-сосудистых событий у онкологических пациентов после лечения.

1. Wang L, Wang F, Chen L, et al. Long-term cardiovascular disease mortality among 160 834 5-year survivors of adolescent and young adult cancer: an American population-based cohort study. Eur Heart J. 2021;42(1):101-9. doi:10.1093/eurheartj/ehaa779.

2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209-49. doi:10.3322/caac.21660.

3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. Под­дубная И. В., Савченко В. Г. Российская медицинская академия непрерывного профес­сионального образования Минздрава России, 2018. 356 с. ISBN: 978-5-4465-1990-3. EDN: YNNVSH.

4. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(36):2768-801. doi:10.1093/eurheartj/ehw211.

5. Bryne A, Lambert J, Yellon D, et al. Cardio-oncology Issues in Lymphoma Patients. Isr Med Assoc J. 2022;24(3):159-64.

6. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al.; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-361. doi:10.1093/eurheartj/ehac244.

7. Беленков Ю. Н., Ильгисонис И. С., Кириченко Ю. Ю. и др. Кардиоонкология сегодня: анализ первых европейских клинических рекомендаций 2022 года. Кардиология. 2023;63(7):3-15. doi:10.18087/cardio.2023.7.n2445.

8. Boutin G, Yuzugulen J, Pranjol MZI. Endothelin-based markers for endothelial dysfunction in chemotherapy-induced cardiotoxicity. J Mol Cell Cardiol Plus. 2023;6:100053. doi:10.1016/j.jmccpl.2023.100053.

9. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-31. doi:10.1056/NEJMoa1707914.

10. Фомина Е. В., Карданова С. А., Бочкарникова О. В. и др. Изучение активности системного воспаления и структурно-функционального состояния миокарда, их взаимосвязь у пациентов с множественной миеломой на фоне бортезомибсодержащей противоопухолевой терапии. Кардиология. 2023;63(10):29-38. doi:10.18087/cardio.2023.10.n2489.

11. Tsang TSM, Abhayaratna WP, Barnes ME, et al. Prediction of cardiovascular outcomes with left atrial size: is volume superior to area or diameter? Journal of the American College of Cardiology. 2006;47(5):1018-23. doi:10.1016/j.jacc.2005.08.077.

12. Serrano MJ, González I, Del Castillo S, et al. Diastolic Dysfunction Following Anthracycline-Based Chemotherapy in Breast Cancer Patients: Incidence and Predictors. Oncologist. 2015;20(8):864-72. doi:10.1634/theoncologist.2014-0500.

13. Upshaw JN, Finkelman B, Hubbard RA, et al. Comprehensive Assessment of Changes in Left Ventricular Diastolic Function With Contemporary Breast Cancer Therapy. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(1):198-210. doi:10.1016/j.jcmg.2019.07.018.

14. Brouwer CA, Postma A, Vonk JM, et al. Systolic and diastolic dysfunction in long-term adult survivors of childhood cancer. Eur J Cancer. 2011;47(16):2453-62. doi:10.1016/j.ejca.2011.05.023.

15. Bruserud Ø, Aarstad H, Tvedt T. Combined C-Reactive Protein and Novel Inflammatory Parameters as a Predictor in Cancer — What Can We Learn from the Hematological Experience? Cancers. 2020;12(7):1966. doi:10.3390/cancers12071966.

16. Liposits G, Skuladottir H, Ryg J, et al. The Prognostic Value of Pre-Treatment Circulating Biomarkers of Systemic Inflammation (CRP, dNLR, YKL-40, and IL-6) in Vulnerable Older Patients with Metastatic Colorectal Cancer Receiving Palliative Chemotherapy-The Randomized NORDIC9-Study. J Clin Med. 2022;11(19):5603. doi:10.3390/jcm11195603.

17. Paulus WJ, Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol. 2013;62(4):263-71. doi:10.1016/j.jacc.2013.02.092.

18. Franssen C, Chen S, Unger A, et al. Myocardial Microvascular Inflammatory Endothelial Activation in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2016;4(4):312-24. doi:10.1016/j.jchf.2015.10.007.

19. Terwoord JD, Beyer AM, Gutterman DD. Endothelial dysfunction as a complication of anti-cancer therapy. Pharmacol Ther. 2022;237:108116. doi:10.1016/j.pharmthera.2022.108116.

20. Anastasiou M, Oikonomou E, Theofilis P, et al. Prolonged impact of anti-cancer therapy on endothelial function and arterial stiffness in breast cancer patients. Vasc Pharm. 2023;152:107195. doi:10.1016/j.vph.2023.107195.

21. Kochegura T, Ovchinnikov A, Makarevich P, et al. Circulating level of endothelin-1 in patients with chronic systolic heart failure correlates with the degree of diastolic dysfunction and type 2 diabetes co-morbidity. European Heart Journal. 2023;34:2470. doi:10.1093/eurheartj/eht308.P2470.

22. Gaggin HK, Truong QA, Gandhi PU, et al. Systematic Evaluation of Endothelin 1 Measurement Relative to Traditional and Modern Biomarkers for Clinical Assessment and Prognosis in Patients With Chronic Systolic Heart Failure: Serial Measurement and Multimarker Testing. Am J Clin Pathol. 2017;147(5):461-72. doi:10.1093/ajcp/aqx014.