Оптимизация соблюдения клинических рекомендаций с использованием сервиса поддержки принятия врачебных решений у пациентов с артериальной гипертензией и фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике: кластерное многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование ИНТЕЛЛЕКТ-2

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, охватывает 30-45% населения Российской Федерации старше 18 лет, достигая распространенности 60% среди лиц старше 60 лет [1]. Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) составляет 2,04%, при этом с возрастом отмечается увеличение заболеваемости до 9,6% [2], при этом заболеваемость удваивается каждые несколько десятилетий [3]. Наличие АГ, ФП повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [4][5].

Несмотря на наличие детально разработанных клинических рекомендаций для лечения пациентов с АГ и ФП, их соблюдение в реальной клинической практике остается недостаточным. В странах Европейского союза только 60,6% пациентов с ФП получают терапию согласно актуальным рекомендациям [6]. Последствия такой недостаточной приверженности существенны: увеличивается риск сердечно-сосудистых событий, а по данным 10-летнего наблюдения регистра "РЕКВАЗА ФП — Ярославль", цереброваскулярные осложнения остаются ведущей причиной летальных исходов у пациентов с ФП [7].

Особую озабоченность вызывает проблема назначения правильной дозировки антикоагулянтов при ФП. В США только 43% пациентов, получающих сниженную дозу антикоагулянтов, имели показания к такому назначению [8]. Российские данные демонстрируют схожую картину: среди пациентов с ФП, имеющих показания к антикоагулянтной терапии, её получают лишь 54,1%, при этом 17,7% пациентов получают необоснованно сниженные дозы [9].

В условиях цифровизации здравоохранения и расширения доступности электронных медицинских данных активно развиваются сервисы поддержки принятия врачебных решений (СППВР), призванные оптимизировать выбор терапии в соответствии с клиническими рекомендациями [10]. Эффективность СППВР в реальной клинической практике продолжает изучаться, ряд исследований показывает положительное влияние СППВР на практику ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [11-13]. Систематический обзор и метаанализ 2019г продемонстрировал повышение приверженности врачей к назначению антитромботической терапии при использовании СППВР и тенденцию к снижению частоты кровотечений, без значимых различий в частоте тромбоэмболических осложнений [14]. Более поздний метаанализ рандомизированных клинических исследований не выявил значимых различий в частоте назначения антикоагулянтной терапии, однако показал снижение частоты церебральных и системных тромбоэмболических осложнений в группе применения СППВР [15]. Эффективность применения СППВР при АГ показывает противоречивые результаты [16-18]. Необходимо продолжить исследования эффективности СППВР в реальной клинической практике. Это позволит повысить качество оказания медицинской помощи и снизить частоту нежелательных событий у пациентов с АГ и ФП.

Цель — оценить влияние СППВР на соответствие назначений антикоагулянтной, антиаритмической и антигипертензивной терапии клиническим рекомендациям и сравнить частоту нежелательных событий при использовании СППВР и в рутинной клинической практике у пациентов с АГ и ФП в период наблюдения 12 мес.

Материал и методы

Многоцентровое проспективное кластер-рандомизированное исследование ИНТЕЛЛЕКТ-2 (NCT05367141) проводилось на базе 8 кардиологических отделений (3 амбулаторных и 5 стационарных). Методом кластерной рандомизации отделения были распределены на две группы: основную (2 стационара и 1 поликлиника), где применялась СППВР для назначения антикоагулянтной, антиаритмической и антигипертензивной терапии, и контрольную (3 стационара и 2 поликлиники) с рутинной клинической практикой без доступа к функционалу СППВР. В общей сложности 20 врачей кардиологов приняли участие в исследовании — 7 кардиологов применяли СППВР, основная группа, и 13 кардиологов не использовали СППВР, контрольная группа. В группе СППВР после внесения врачами ключевых клинических параметров пациентов сервис генерировал персонализированные рекомендации, включающие автоматизированный расчет шкал рисков, медикаментозную терапию с учетом противопоказаний и показаний и инвазивные вмешательства при показаниях. Сервис предоставлял врачам ссылки в виде соответствующих положений клинических рекомендаций и актуальных данных государственного реестра лекарственных средств. Применение и функционал СППВР (ООО "Медикбук", РУ № РЗН 2022/17344 от 03.06.2022) был подробно описан ранее в публикациях [13, 19-21]. Контрольная группа врачей использовала СППВР только в качестве электронной формы для документирования клинических данных пациентов. Набор пациентов осуществлялся с мая 2022г, последний телефонный визит завершен в августе 2023г. Средний период наблюдения пациентов составил 11,5±5,7 мес. Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, наличие АГ и ФП, подписанное информированное согласие. Критерии исключения: неспособность следовать процедурам исследования, тяжелые заболевания клапанов сердца, инсульт в течение 14 дней или тяжелый инсульт в течение 6 мес. до скрининга, активное кровотечение, заболевания щитовидной железы, беременность, вторичная гипертензия. В исследование включены 272 пациента, соответствующие критериям включения. Из них 131 пациент вошел в основную группу и 141 — в контрольную. 75 пациентов были исключены из анализа вторичных конечных точек из-за отсутствия повторного визита. После включения проведена сравнительная оценка антикоагулянтной, антиаритмической и антигипертензивной терапии в обеих группах на момент включения последнего пациента в исследование.

Приверженность врачей к клиническим рекомендациям оценивалась на двух уровнях. Первый уровень — это назначение лекарственного препарата при наличии показаний и отсутствии противопоказаний. Второй уровень — оценка соответствия доз назначенных лекарственных препаратов индивидуальным особенностям пациента.

Для сравнения частоты нежелательных событий при использовании СППВР (острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда (ИМ), тромбоз периферических артерий, большие кровотечения, смертность от сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых причин) осуществлялись телефонные визиты пациентам через 6-12 мес. после включения в исследование.

Дизайн исследования изображён на центральной иллюстрации.

Статистический анализ. Ожидаемое снижение абсолютного риска несоблюдения рекомендаций при выборе терапии составило 25% (с 50% до 25%). Исходя из этого, расчетный объем выборки для индивидуального рандомизированного клинического исследования был определен как 110 участников, при мощности 80% и уровне ошибки первого рода 5%.

С учетом внутрикластерной корреляции (ρ), равной 0,03, и среднего размера кластера (m) — 30, был вычислен коэффициент дисперсионного эффекта (DE), который отражает отношение дисперсии оценки в кластерном исследовании к дисперсии в индивидуальном рандомизированном исследовании эквивалентного размера. Он рассчитывался по формуле: DE=1+(m-1)ρ=1,87.

Соответственно, скорректированный размер выборки составил: DE×110=206.

Таким образом, в каждой группе требовалось не менее 103 участников.

Кластерная рандомизация проводилась с использованием специализированного онлайн-сервиса sealedenvelope.com и была выбрана с целью минимизации межгрупповой вариабельности, а также повышения точности сравнения исследуемых параметров.

Анализ данных выполнялся в среде R (версия 4.4.0) с использованием пакета tidyverse. Для описания базовых характеристик выборки и показателей нежелательных явлений применялись следующие методы: среднее значение и стандартное отклонение — для оценки центральной тенденции и разброса количественных показателей; доля (%) — для представления распределения категориальных переменных; критерий суммы рангов Уилкоксона — для сравнения распределений в группах при отсутствии нормальности.

Для стандартизации оценки частоты исследуемых событий был выбран показатель на 10 пациенто-лет, что позволяет нивелировать различия в продолжительности наблюдения между пациентами и обеспечить сопоставимость данных.

Сравнительный анализ терапий проводился с использованием аналогичных методов описательной статистики. Для оценки статистической значимости различий между группами применялись: критерий χ² Пирсона — для проверки гипотез о равенстве частот категориальных переменных; точный критерий Фишера — для анализа частотных данных в случае небольших объемов выборки, что обеспечивало точную оценку вероятностей событий.

Все статистические критерии применялись с двусторонним уровнем значимости p=0,05.

Исследование одобрено этическим комитетом ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В. П. Полякова", Самара, Россия. Протокол заседания этического комитета № 1B от 14 февраля 2022 г. Все пациенты, включенные в исследование, подписали добровольное информированное согласие. Протокол исследования соответствует стандартам GCP (Good Clinical Practice) и опубликован на сайте clinicaltrials.gov, номер NCT05367141.

Результаты

Характеристики врачей и пациентов

Группы врачей с применением и без применения СППВР были сопоставимы по уровню квалификации и включали 3 стационарных и 4 амбулаторных врача кардиолога в основной группе, 11 стационарных и 2 амбулаторных врача в контрольной группе. В исследование включены 272 пациента с АГ и ФП: 131 (48,2%) в группе СППВР и 141 (51,8%) в контрольной группе. Основные характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Антикоагулянтная терапия

Частота назначения антикоагулянтов составила 94% (123/131) в группе СППВР и 100% (141/141) в контрольной группе (p=0,003). В группе СППВР среди 8 пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию, у 5 были выявлены абсолютные противопоказания к ее назначению. У остальных 3 пациентов был зафиксирован 1 балл по шкале CHA₂DS₂-VASc, и антикоагулянтная терапия не назначалась в связи с индивидуальными особенностями и предпочтениями пациентов.

В основной группе сниженная доза апиксабана была назначена 0,8% (1) пациентов, в контрольной группе 4,4% (6) пациентов, p<0,001. При этом показания для снижения дозы апиксабана были выявлены лишь у 1 из 6 пациентов контрольной группы, остальным 5 пациентам должна была назначаться полная доза апиксабана. Сниженную дозу ривароксабана получали 4,2% (5) пациентов основной группы, 15% (20) пациентов контрольной группы, p<0,001. Показания для снижения дозы ривароксабана выявлены у всех 5 пациентов основной группы и лишь у 4 из 20 пациентов контрольной группы (20%). Результаты исследования демонстрируют значимое уменьшение случаев неоправданного снижения дозы ривароксабана в основной группе.

При этом в группе СППВР чаще назначался дабигатран в дозе 110 мг — 2,5% (3) vs 0% в группе контроля, p<0,001 (табл. 2). В основной группе отмечена более высокая частота использования дабигатрана, в т.ч. в обоснованно сниженных дозах.

Антиаритмическая терапия, контроль ритма при ФП

Пациентам с пароксизмальной и персистирующей формами ФП (120 (61%) и 131 пациент (64%) в контрольной и основной группах, соответственно) антиаритмическая терапия назначалась с сопоставимой частотой: 64% (84) в основной группе и 61% (73) в контрольной (p=0,6). В группе СППВР реже назначался амиодарон — 3,6% (3) vs 30% (22) в контрольной группе (p<0,001), и лаппаконитина гидробромид — 2,4% (2) vs 9,6% (7) в контрольной группе (p<0,001). Чаще назначались: пропафенон — 45% (38) vs 30% (22), соталол — 48% (40) vs 30% (22), диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазина гидрохлорид — 1,2% (1) vs 0% (p<0,001 для всех сравнений). Катетерная аблация по поводу ФП рекомендовалась чаще в группе СППВР — 16% (21) vs 5% (7) в контрольной группе (p=0,014).

Антигипертензивная терапия

Антигипертензивная терапия была назначена у 100% (131) пациентов основной группы и у 99% (139) пациентов контрольной группы, p=0,5. В основной группе монотерапию получали 14% (18), двойную 31% (41), тройную 23% (30) и четырёхкомпонентную и более терапию 32% (42) пациентов. В контрольной группе монотерапию получали 16% (22), двойную 31% (43), тройную 22% (30) и четырёхкомпонентную и более терапию 32% (44) пациентов. Достоверной разницы между группами по назначению антигипертензивной терапии обнаружено не было (табл. 2).

ССО

В период наблюдения 11,5±5,7 мес. в группе СППВР доля пациентов с ССО составила 4,2% (4), тогда как в контрольной группе этот показатель достиг 13,9% (14), p<0,001 (табл. 3). После пересчета частоты ССО на 10 пациенто-лет показатель в основной группе составил 0,39, тогда как в контрольной группе — 1,71, p<0,001. В группе СППВР зарегистрировано два эпизода нарушения мозгового кровообращения и 2 летальных исхода. В контрольной группе выявлены 1 случай ИМ, 3 эпизода нарушения мозгового кровообращения, 2 случая тромбоза периферических артерий, 1 случай большого кровотечения и 7 летальных исходов.

Обсуждение

В современном здравоохранении активно внедряются СППВР, направленные на анализ клинических данных, однако их функционал часто ограничен базовыми задачами: скрининг заболеваний, мониторинг лабораторных показателей и выявление противопоказаний к терапии. Хотя лишь небольшая часть СППВР прошла строгую клиническую валидацию, анализ 162 рандомизированных исследований показал улучшение качества медицинской помощи в 52-64% случаев и положительное влияние на клинические исходы в 15-31% исследований [22]. Цифровые инструменты показывают эффективность, сопоставимую с работой врачей экспертов [23]. Комплексное ведение пациентов с ФП и АГ, особенно при наличии сопутствующих заболеваний (почечная недостаточность, перенесенный ИМ), требует сложных решений по выбору и дозированию терапии, что представляет значительные трудности для врачей первичного звена. СППВР может улучшить качество медицинской помощи, поддерживая принятие врачебных решений в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [24]. Преимуществом исследуемого СППВР является многоуровневый подход к анализу электронных медицинских карт пациентов. На основе входных данных СППВР демонстрирует достижение или недостижение целевых показателей здоровья в зависимости от выявленной степени сердечно-сосудистого риска, а также предоставляет рекомендации по дополнительному обследованию. Ключевой особенностью данного сервиса выступает возможность формирования персонализированных терапевтических рекомендаций, соответствующих актуальным клиническим рекомендациям. Таким образом, СППВР функционирует в качестве интеллектуального помощника, обеспечивая врачу возможность получения "второго мнения" как по вопросам диагностики, так и по оптимизации лечебной тактики. Основной целью исследования было продемонстрировать улучшение качества назначения терапии в соответствии с клиническими рекомендациями.

Антикоагулянтная терапия

Настоящая работа показала уменьшение частоты применения сниженной дозы апиксабана и ривароксабана. Результаты по снижению назначения антикоагулянтов пациентам с низким тромбоэмболическим риском и улучшение назначения адекватных доз в соответствии с показаниями, полученные в проведенном исследовании, согласуются с данными других исследований, демонстрирующих повышение приверженности врачей клиническим рекомендациям при использовании СППВР. Так, в исследовании, проведенном в Китае в 2020-2021гг, корректное назначение антикоагулянтной терапии наблюдалось в 75,5% случаев при использовании СППВР vs 38,7% в группе рутинной практики (p<0,001) [25]. Исследование, охватившее 43 клиники в Швеции, также продемонстрировало улучшение приверженности врачей первичного звена рекомендациям при назначении антикоагулянтной терапии: 73% корректных назначений в группе СППВР vs 71,2% в контрольной группе (p=0,013) [26].

Антиаритмическая терапия

В данном исследовании не выявлено значимых различий в частоте назначения антиаритмической терапии между группами СППВР и контроля у пациентов, подходящих для стратегии контроля ритма. Однако структура назначаемых антиаритмических препаратов существенно различалась. В группе СППВР отмечено значительное снижение частоты назначения амиодарона (3,6% vs 30% в контрольной группе, p<0,001) в пользу препаратов IC класса и соталола. Это согласуется с современными рекомендациями, которые позиционируют амиодарон как препарат второй линии у большинства пациентов с ФП из-за значительного количества внесердечных побочных эффектов [27].

Примечательно, что в группе СППВР значительно чаще рекомендовалось проведение радиочастотной аблации (16% vs 5% в контрольной группе, p=0,014). Это может отражать более систематизированный подход к выявлению кандидатов для интервенционного лечения ФП при использовании СППВР. По данным масштабного регистра ORBIT-AF, своевременное направление подходящих пациентов на катетерную аблацию ассоциировано с лучшими исходами заболевания и более высоким качеством жизни [28]. Эти данные подтверждаются результатами исследования СЕЛЕКТ ФП, которое продемонстрировало эффективность СППВР в оптимизации отбора пациентов как для первичной, так и для повторной процедуры катетерной аблации [21]. Использование СППВР позволяет проводить более качественный отбор кандидатов для интервенционного лечения, что потенциально может улучшить долгосрочные результаты вмешательства.

Полученные результаты подчеркивают потенциал СППВР в оптимизации выбора методов контроля ритма у пациентов с ФП, способствуя более рациональному использованию антиаритмических препаратов и своевременному направлению пациентов на интервенционное лечение.

Антигипертензивная терапия

В нашем исследовании не выявлено достоверных различий в назначении антигипертензивной терапии между группами СППВР и контроля. Это контрастирует с существенными различиями, обнаруженными в подходах к лечению ФП, что заслуживает отдельного анализа.

Отсутствие значимых различий в тактике лечения АГ может быть обусловлено несколькими факторами. Во-первых, участвовавшие в исследовании специалисты были квалифицированными кардиологами со значительным клиническим опытом. По данным регистра РЕГАТА-ПРИМА, врачи кардиологи демонстрируют более высокий уровень приверженности клиническим рекомендациям по лечению АГ по сравнению с врачами других специальностей [29, 30]. Во-вторых, большая часть включенных кардиологических отделений были из стационара. Можно предположить, что эффективность СППВР в оптимизации антигипертензивной терапии может быть выше в практике врачей терапевтов амбулаторного звена. Это подтверждается результатами исследования китайских авторов, где использование СППВР врачами первичного звена привело к значимому улучшению качества антигипертензивной терапии и повышению частоты достижения целевых значений артериального давления [31]. Применение инструмента СППВР может быть полезным для терапевтов и позволит улучшить качество назначения терапии до сопоставимого с назначениями кардиологов.

Нежелательные события

В данном исследовании продемонстрировано значимое снижение доли пациентов с ССО в группе применения СППВР. Примечательно, что в группе СППВР не было зарегистрировано случаев ИМ, тромбоза периферических артерий и больших кровотечений.

Наблюдаемое снижение частоты нежелательных событий может объясняться более рациональной стратегией дозирования антикоагулянтов с меньшей частотой необоснованного снижения доз в группе СППВР. Это согласуется с результатами исследования Proietti M, et al., продемонстрировавшего, что интегрированный подход к лечению ФП с соблюдением рекомендованных алгоритмов ассоциирован со значимым снижением общей смертности (отношение рисков (ОР) 0,35; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,17-0,75), сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,39; 95% ДИ: 0,15-0,97) и первого сердечно-сосудистого события (ОР 0,35; 95% ДИ: 0,18-0,67) [32].

Улучшение клинических исходов также может быть связано с трендом изменения спектра применения антиаритмических препаратов в пользу первой линии и своевременным направлением на катетерную аблацию в группе СППВР. По данным исследования EAST-AFNET 4, ранняя стратегия контроля ритма с достижением синусового ритма ассоциирована со снижением риска смерти, госпитализаций и нежелательных событий на 27% (ОР 0,73; 95% ДИ: 0,59-0,90; p=0,004) по сравнению со стандартной терапией. Особенно важно, что пациенты, достигшие синусового ритма в первый год лечения, имели значительно лучшие клинические исходы [33].

Полученные результаты подчеркивают важность систематического подхода к лечению пациентов с ФП и потенциал СППВР в повышении приверженности клиническим рекомендациям. Это особенно важно в контексте оптимизации баланса эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии.

Ограничения исследования. Анализ клинических исходов проведен на выборке из 197 пациентов, поскольку 75 (27,5%) пациентов были потеряны для наблюдения. Относительно небольшой размер выборки и короткий период наблюдения 11,5±5,7 мес. могут ограничивать статистическую мощность исследования для оценки влияния СППВР на нежелательные события. Кластерный дизайн исследования мог привести к систематическим ошибкам из-за различий между центрами и потенциального влияния локальных факторов на результаты. Для более надежной оценки влияния СППВР на клинические исходы необходимы крупномасштабные проспективные исследования с длительным периодом наблюдения. Поскольку в исследовании участвовали только врачи кардиологи, требуются дополнительные исследования эффективности СППВР в практике врачей первичного звена.

Заключение

Исследование ИНТЕЛЛЕКТ-2 демонстрирует эффективность применения СППВР в реальной клинической практике врачей кардиологов при ведении пациентов, страдающих АГ и ФП, повышая приверженность врачей к назначению медикаментозной терапии в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Полученные данные показывают улучшение качества назначения антикоагулянтной терапии пациентам с ФП за счет оптимального выбора дозировок препаратов.

В группе СППВР снизилась частота назначения амиодарона при выборе антиаритмической терапии. Пациенты чаще направлялись на радиочастотную аблацию устьев лёгочных вен. Отмечалось снижение частоты ССО при использовании СППВР.

Полученные результаты демонстрируют эффективность применения СППВР в практическом здравоохранении для повышения качества медицинской помощи и приверженности клиническим рекомендациям. Внедрение СППВР в первичное звено здравоохранения может способствовать снижению частоты ССО.