Иммунопатогене з сердечной недостаточности у пациентов с инфекционно - иммунным миокардитом

Цель. Изучить количественные параметры, особенности функционального состояния основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови больных инфекционно-иммунным миокардитом (ИИМ) и миокардитическим кардиосклерозом (МК) и особенности цитокинового профиля у этих больных.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 35 больных ИИМ и 39 больных МК. У 17 больных ИИМ отмечались выраженные симптомы сердечной недостаточности (СН) — III функциональный класс (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), у 18 пациентов с ИИМ признаки СН отсутствовали или были умеренно выражены (0-II ФК по NYHA). У 18 больных МК симптомы СН отсутствовали, а у 21 пациента выявлялись незначительные признаки СН (I ФК по NYHA). Контрольную группу составили 10 условно здоровых лиц. Исследование популяционного и субпопуляционного состава и активационных маркеров лимфоцитов периферической крови проводили методом четырехцветной лазерной проточной цитометрии c использованием прибора FACSCalibur и соответствующих моноклональных антител (Becton Dickinson, США). Изучали средние значения концентрации цитокинов, характеризующих Th1-, Th2- и Th17-субпопуляции хелперных лимфоцитов. Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов производства ЗАО “Вектор-Бест” (Россия). Статистическую обработку результатов выполняли с помощью программы PASW Statistics 18.

Результаты. Воспалительные заболевания миокарда характеризуются изменениями как врожденного, так и адаптивного иммунитета. При ИИМ и МК выявлено значительное уменьшение числа NKT-лимфоцитов, не зависящее от выраженности симптомов СН и продолжительности заболевания. Признаки иммуноактивации в группе больных ИИМ характеризовались приростом экспрессии раннего активационного маркера CD25, который отмечен в первые 2 недели от начала заболевания. В последующем, к концу 1-го месяца и на 2-м месяце от начала заболевания, регистрировали прирост числа Т- и не-Т-лимфоцитов с признаками поздней активации, выявляемой по экспрессии антигена HLA-DR. Паттерн активационных маркеров различался у пациентов с разной степенью выраженности симптомов СН. Концентрации интерферона-γ (ИФН-γ) и интерлейкина (ИЛ)-4 была более чем в 3 раза выше у пациентов с ИИМ по сравнению со здоровыми донорами. Выявлено почти 7-кратное увеличение уровня ИЛ-17А, а также концентраций эффекторных цитокинов Th17-субпопуляции — ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Уровень ИФН-γ достигал максимальных значений в первые 2 недели от начала заболевания. В последующем концентрация ИФН-γ снижалась. Напротив, сывороточная концентрация ИЛ-4 оказалась значительно повышенной к концу 1-го и на 2-м месяце от начала заболевания. Концентрации ИЛ-17А, ИЛ-8 и ГМ-КСФ в сыворотке крови были повышены во 2-ю неделю, к концу 1-го месяца и на 2-м месяце заболевания. Концентрации Th17-цитокинов оказались существенно повышенными у больных МК. Уровень ИЛ-17А превышал показатель контрольной группы почти вдвое, ИЛ-8 — на 51%, а ГМ-КСФ — на 50%. Сывороточные уровни ИЛ-4, а также ИЛ-17А, ИЛ-8 и ГМ-КСФ оказались повышенными в подгруппе больных МК со сроком заболевания менее 6 месяцев.

Заключение. Нарушения противоинфекционного иммунитета и механизмов самоограничения иммунных реакций играют важную роль в возникновении и прогрессировании поражений миокарда воспалительной природы.

1. Blauwet LA, Cooper LT. Myocarditis. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 52(4): 274-88.

2. Paleev NR, Paleev FN. Immunopathology of myocarditis. Kreativnaya kardiologiya. 2007; (1-2): 46-55. Russian (Палеев НР, Палеев ФН. Иммунопатология миокардитов. Креативная кардиология. 2007; (1-2): 46-55).

3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013; 62(16): e147-239.

4. Schultheiss HP, Kühl U, Cooper LT. The management of myocarditis. Eur Heart J. 2011; 32(21): 2616-25.

5. Kindermann I, Barth C, Mahfoud F et al. Update on myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(9): 779-92.

6. Qian Q, Xiong S, Xu W. Manipulating intestinal immunity and microflora: an alternative solution to viral myocarditis? Future Microbiol. 2012; 7(10): 1207-16.

7. Frustaci A, Russo MA, Chimenti C. R andomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study. Eur Heart J. 2009; 30(16): 1995-2002.

8. Salmasi ZhM, Sanina NP, Makarkov AI, et al. The role of Th17-mediated mechanisms of immune regulation in pathogenesis of inflammatory heart disease. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2012; 6(3): 211-22. Russian (Салмаси ЖМ, Санина НП, Макарков АИ, и др. Роль Тh17-опосредованных механизмов иммунорегуляции в патогенезе воспалительных поражений миокарда. Российский иммунологический журнал. 2012; 6(3): 211–22).

9. Krueger GRF, Rojo J, Buja LM, et al. Human Herpes virus-6 (HHV-6) is a possible cardiac pathogen: an immune-histological and ultra-structural study. Hosp Gen. 2008; 71: 187–91.

10. Nikitin VYu, Sukhina IA, Tsygan VN, et al. The immunologic characteristic of the stages of chronic hepatitis C and an assessment of immune system factors as prognostic criteria of

11. a current disease. Zhurnal infektologii. 2009; (1): 30–40. Russian (Никитин ВЮ, Сухина ИА, Цыган ВН, и др. Иммунологическая характеристика стадий хронического гепатита С и оценка факторов иммунной системы как прогностических критериев течения заболевания. Журнал инфектологии. 2009; (1): 30–40).

12. Simoni Y, Diana J, Ghazarian L, et al. Therapeutic manipulation of natural killer (NK) T cells in autoimmunity: are we close to reality? Clin Exp Immunol. 2013; 171(1): 8–19.

13. Liu W, Huber SA. Cross-talk between CD1d-restricted NKT cells and γδ cells in T regulatory cell response. Virol J. 2011; 8: 32.

14. P aleev FN, Sanina NP, Makarkov AI. Immunopathology of inflammatory heart disease of viral etiology, Almanac of clinical medicine 2014; 35: 12-21. Russian (Палеев ФН, Санина НП, Макарков АИ. Иммунологическая характеристика воспалительных заболеваний миокарда вирусной этиологии, Альманах клинической медицины 2014; 35: 12-21).

15. Baldeviano GC, Barin JG, Talor MV, et al. Interleukin-17A is dispensable for myocarditis but essential for the progression to dilated cardiomyopathy. Circ Res. 2010; 106(10): 1646–55.

16. Sanina NP, Paleev FN, Makarkov AI, et al. Cytokine profile of Th1-, Th2- and Th17-lymphocytes subpopulation in viral myocarditis. Almanac of clinical medicine 2014; 35: 22-29. Russian (Санина НП, Палеев ФН, Макарков АИ и др. Цитокиновый профиль Th1-, Th2- и Th17-субпопуляций лимфоцитов при вирусных миокардитах. Альманах клинической медицины 2014; 35: 22-29).