Эффективность ацетилсалициловой кислоты с содержанием буфера и ацетилсалициловой кислоты в кишечнорастворимой оболочке по воздействию на агрегацию тромбоцитов у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа (КАСКАД): одноцентровое наблюдательное сравнительное исследование

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности во всем мире и основным фактором развития инвалидности [1]. Известно, что модифицируемыми факторами риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний являются артериальная гипертония, сахарный диабет, дислипидемия, образ жизни, включающий в себя множественные факторы [2], и так называемые "гиперреактивные" тромбоциты [3][4]. Несмотря на то, что до сих пор не существует ни одного надежного биомаркера, отражающего состояние тромбоцитов, необходимость антитромбоцитарной терапии для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий не вызывает сомнений, а возможно, даже в некоторых группах целесообразно ее использование и для первичной профилактики [5]. Таким образом, мишенями лекарственного воздействия являются повышенные цифры артериального давления, холестерин липопротеинов низкой плотности, триглицериды, липопротеин(а), гликированный гемоглобин и тромбоциты. Все мишени кроме тромбоцитов имеют рекомендованные целевые уровни [6]. Тем не менее несмотря на то, что в реальной клинической практике антитромбоцитарная терапия назначается "вслепую" [7], есть большое количество данных о том, что при определенных условиях она может быть неэффективна [8-16]. В ситуациях, когда назначается двойная антитромбоцитарная терапия (а именно острый коронарный синдром) значительные успехи в борьбе с этой неэффективностью были достигнуты с помощью назначения "мощных" ингибиторов рецепторов P2Y₁₂ [17-19]. Однако в то же время проблемам эффективности назначения ацетилсалициловой кислоты (АСК), которая является золотым стандартом и требуется гораздо большему количеству пациентов, не уделяется должного внимания в рекомендательных документах, в т. ч. такому явлению, как отсутствие ответа на стандартные низкие дозы АСК. По результатам многочисленных исследований показано, что ~20-30% пациентов устойчивы к терапии стандартными низкими дозами АСК, а в некоторых из них частота не ответа на стандартные низкие дозы АСК может достигать 60% в определенных популяциях пациентов [20-25]. Известно, что у таких пациентов в 3 раза повышается риск развития сердечно-сосудистых событий [24][26][27]. Это же подтверждают исследования, демонстрирующие значительное увеличение риска развития инфаркта миокарда, инсульта/транзиторной ишемической атаки и смерти у пациентов с отсутствием ответа на стандартные низкие дозы АСК [28][29]. Одним из потенциальных факторов развития отсутствия ответа на стандартные низкие дозы АСК может быть кишечнорастворимое покрытие, которое может снижать биодоступность и соответственно антитромбоцитарное действие АСК [4], особенно в некоторых группах пациентов, например у пациентов с ожирением [30][31] или с сахарным диабетом 2 типа (СД2) (у пациентов с СД2 описана повышенная реактивность тромбоцитов и сниженная фармакодинамическая реакция на АСК по сравнению с лицами, не страдающими диабетом [32-34]).

Исследование КАСКАД представляет собой одноцентровое наблюдательное сравнительное исследование, целью которого была оценка эффективности АСК в буферной форме по отношению к АСК в кишечнорастворимой форме на основании данных частоты развития высокой остаточной реактивности тромбоцитов (ВОРТ) по результатам клинического теста VerifyNow Aspirin Test у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) и СД2.

Материал и методы

Дизайн исследования и популяция

Дизайн исследования был опубликован ранее [35]. Вкратце, исследование КАСКАД было проспективным одноцентровым наблюдательным сравнительным исследованием в параллельных группах, целью которого было оценить эффективность АСК в буферной форме по отношению к АСК в кишечнорастворимой форме на основании данных частоты развития ВОРТ по результатам клинического теста VerifyNow Aspirin Test у пациентов со стабильной ИБС и СД2. Пациенты были набраны из одного центра. В исследование были включены пациенты в возрасте 44-91 лет, предварительно отобранные случайным образом из базы пациентов консультативно-диагностического отделения больницы, которые имели в анамнезе СД2 и доказанную обструктивную ИБС (только те, у которых в анамнезе была выполнена коронарная ангиография), которая на момент включения в исследование подходила под определение "стабильной" и не требовала назначения двойной антитромбоцитарной терапии. В исследование отбирались пациенты, получающие только монотерапию АСК (в качестве желудочнорастворимой АСК выбрана буферная форма Кардиомагнил 75 мг/сут., кишечнорастворимая форма АСК представлена 2 наиболее часто встречающимися в практике препаратами: Тромбо АСС^® 100 мг/сут., Аспирин^® Кардио 100 мг/сут.). Пациенты исключались, если у них была явная непереносимость АСК, необструктивная или недоказанная ИБС. Все критерии включения/невключения/исключения представлены в Приложении, в таблице 1. После начала исследования в протокол один раз были внесены изменения: срок исследования сократился со 180 до 90 дней (телефонный контакт) (поправка к протоколу 1: 17 мая 2024г) в связи с тем, что раньше были получены межгрупповые различия и решено было сократить период наблюдения. Протокол доступен в Интернете на сайте ClinicalTrials.gov, идентификатор исследования NCT06716255. Перед началом включения пациентов в исследование оно было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 2 от 29.02.2024). Все пациенты дали письменное информированное согласие.

Процедура включения в исследование

После подписания информированного согласия пациенты в течение 7 дней продолжали принимать препараты АСК (Кардиомагнил 75 мг/сут., Тромбо АСС^® 100 мг/сут., Аспирин^® Кардио 100 мг/сут.) с оценкой комплаенса, и при 100% комплаенсе им была проведена лабораторная оценка эффективности АСК.

Процедура определения ВОРТ на фоне приема АСК

Определение ВОРТ на фоне АСК проводилось двумя тестами: клиническим тестом VerifyNow Aspirin Test (Werfen, США) и световой трансмиссионной агрегометрией (СТА) на приборе Solar AP 2110 (СОЛАР, Беларусь).

Для анализа VerifyNow Aspirin Test взятие крови выполнялось напрямую в вакуумную пробирку 2 мл пробирки Greiner Bio-One с концентрацией цитрата натрия 3,2%. Интерпретация значений теста выполнялось на основании инструкции: при ARU (aspirin reactive units) ≥550 — тест считался положительным, т. е. подтверждалось отсутствие лабораторного ответа на АСК, при ARU <550 тест считался отрицательным, а лабораторный ответ на терапию АСК считался оптимальным.

Для экспериментов по исследованию агрегации тромбоцитов методом СТА на приборе Solar AP 2110 из цельной крови, взятой в 10 мл пробирки S-Monovette^® с цитратом натрия 3,2%, выделялась богатая тромбоцитами плазма (БТП) при помощи центрифугирования 200 g 5 мин. Регистрация образования агрегатов из тромбоцитов проводилась при равномерном перемешивании 310 мкл БТП магнитным якорем со скоростью 800 оборотов в минуту. Тромбоциты активировались арахидоновой кислотой в концентрации 1 ммоль/л, различными концентрациями аденозиндифосфата (АДФ) (1-20 мкмоль/л), либо добавлением смеси серотонина (20 мкмоль/л) и адреналина (200 нмоль/л), либо пептидом, активирующим рецептор тромбина PAR-1 (TRAP-6 — 10 мкмоль/л) в присутствии ингибитора рецептора к АДФ P2Y₁₂ — ARC-69931MX, либо коллагеном в концентрации 1 мкг/мл (полный протокол агрегометрии в Приложении, в таблице 2). В качестве референтного образца с полным светопропусканием использовалась плазма, обедненная тромбоцитами (центрифугирование цельной крови пациента проводится на скорости 2000 g в течение 15 мин). Хлорид кальция до финальной концентрации 2 мМ добавлялся в суспензию тромбоцитов перед измерениями, в которых указано наличие ионов кальция. В измерениях, в которых не указано наличие ионов кальция, к БТП добавлялся соответствующий объем дистиллированной воды для обеспечения контроля. Рекальцификация проводилась для более физиологичного исследования агрегации тромбоцитов, а также наблюдения обратимой агрегации тромбоцитов [36]. Наблюдение явления обратимой агрегации тромбоцитов (произвольного развала агрегатов после их формирования в присутствии ионов кальция в среде) позволяло оценить такой параметр, как "индекс необратимости", показывающий, какая доля тромбоцитов осталась в агрегате через 600 с после его формирования в ответ на добавление активатора. Для исключения наблюдения работы плазменного звена перед рекальцификацией суспензии тромбоцитов в неё добавлялся гирудин в концентрации 10 ед./мкл. Сигнал регистрировался каждую секунду. Анализируемыми параметрами при исследовании агрегации тромбоцитов методом СТА были: максимум агрегации (максимальное светопропускание суспензии в относительных единицах по отношению к референсному образцу, измеряется в %); время достижения максимума агрегации (время достижения максимального % светопропускания суспензии за счёт агрегации тромбоцитов, измеряется в секундах); скорость агрегации (максимальный тангенс угла наклона агрегационной кривой, измеряется в относительных единицах); индекс необратимости (отношение % светопропускания суспензии на 600-й секунде к максимальному % светопропускания суспензии, измеряется в относительных единицах, 1 — полная необратимость агрегации, 0 — полная обратимость процесса агрегации); площадь под кривой (площадь под агрегационной кривой, измеряется в относительных единицах). Значение максимума агрегации ≥20% и необратимый характер агрегационной кривой в ответ на стимуляцию арахидоновой кислотой считалось полным отсутствием лабораторного ответа на прием АСК, значение максимума агрегации от 10 до 20% и/или обратимый характер агрегационной кривой в ответ на стимуляцию арахидоновой кислотой считалось сниженным лабораторным ответом на прием АСК. Остальные ответы считались ожидаемым лабораторным ответом на прием АСК (Приложение, рис. 1).

Процедура наблюдения в исследовании

С пациентами, включенными в исследование, связывались по телефону через 90 дней (после проведения теста определения лабораторной эффективности АСК) для оценки жизненного статуса, частоты госпитализаций, изменения в терапии. Любое нежелательное явление (НЯ), включая госпитализацию по любому поводу, кровотечение по BARC (Bleeding Academic Research Consortium) 1-5 типов, любое тромботическое (ишемическое) событие или смерть, в период между датой проведения теста оценки лабораторной эффективности АСК и 90-м днем регистрировались.

Конечные точки и исходы

Первичной конечной точкой в исследовании КАСКАД была частота развития ВОРТ при приеме АСК в буферной форме (Кардиомагнил) по сравнению с приемом АСК в кишечнорастворимой оболочке (Тромбо АСС^®/Аспирин^® Кардио) по данным клинического теста VerifyNow Aspirin Test, она оценивалась на 7 день исследования. Вторичными целями исследования были: частота развития ВОРТ при приеме АСК по данным СТА и оценка влияния формы АСК на 90-дневную летальность от всех причин, 90-дневную госпитализацию по любому поводу и 90-дневное развитие тромботического (ишемического) события. Вторичными конечными точками, отвечающие этим целям, являлись: определение ВОРТ при приеме АСК по данным СТА в ответ на активацию арахидоновой кислотой, а также измерение степени агрегации тромбоцитов в ответ на другие различные индукторы в присутствии физиологической концентрации ионов кальция; количество и доля (%) пациентов, у которых за период наблюдения возникло любое тромботическое (ишемическое) событие любой локализации, госпитализация по любой причине, летальный исход.

Безопасность и переносимость оценивались на визите 2 и визите 3 (по телефону): пациентам задавался вопрос о возникновении любых НЯ (в т. ч. кровотечение по BARC 1-5 типов) и серьезных НЯ (СНЯ), и они регистрировались с момента подписания информированного согласия на участие в исследовании до 90 дней после включения в исследование. Все СНЯ были поданы и рассмотрены локальным этическим комитетом, а при необходимости и вышестоящими инстанциями. Конечными точками безопасности и переносимости считались: количество и частота (%) и тип любых НЯ у пациентов, принимающих Кардиомагнил 75 мг/сут. или Аспирин^® Кардио/Тромбо АСС^® 100 мг/сут.; количество и частота (%) и тип нежелательной реакции (т. е. НЯ, расцененных как связанные с препаратом) у пациентов, принимающих Кардиомагнил 75 мг/сут. или Аспирин^® Кардио/Тромбо АСС^® 100 мг/сут.; количество и доля (%) пациентов, прекративших прием (самостоятельно или по рекомендации врача) препарата Кардиомагнил или Аспирин^® Кардио/Тромбо АСС^® по причине НЯ, любое кровотечение по BARC 1-5 типов.

Статистический анализ. Статистическая оценка данных была проведена с использование программного обеспечения Stata/MP 16.0 (для Windows 64-bit), Prism (GraphPad, США) и Excel 2016 (Microsoft, США) с валидированными алгоритмами для применения статистических методов и надлежащим документальным оформлением.

Для описания количественных переменных использовалось среднее арифметическое значение (М) и стандартное отклонение среднего значения (SD) (для параметрических данных) или медиана (Me) и интерквантильный размах [IQR] (для непараметрических данных). С целью оценки нормальности распределения применялся тест Колмогорова-Смирнова и Skewness тест. Значимость различий между двумя группами по количественным переменным оценивалась при помощи U-критерия Манна-Уитни (для непараметрических данных) и t-теста Стьюдента (для параметрических данных). Качественные переменные описывались абсолютными (n) и относительными (%) значениями. Для определения значимости различий качественных показателей использовались критерии: хи-квадрат (χ²) и точный критерий Фишера. Статистическая значимость определялась при значении двустороннего р<0,05. Все переменные, для которых была продемонстрирована значимость межгрупповых различий, были включены в многофакторный регрессионный анализ, где при помощи логистической регрессии определялось отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Пороговые значения для количественных предикторов устанавливались на основе соотнесения маржинальных вероятностей с выбранным баллом отсечения. Балл отсечения был выбран при оптимальном соотношении чувствительности и специфичности. Корреляционный анализ проведен с расчетом коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена, последний рассчитывался при переменных, имеющих ненормальное распределение. Корреляционная связь определялась как слабая при 0,01> r ≤0,29, умеренная положительная — при 0,30> r ≤0,69, сильная положительная — при 0,70> r ≤1,00, слабая отрицательная — при -0,01> r ≤-0,29, умеренная отрицательная — при -0,30> r ≤-0,69, сильная отрицательная — при -0,70> r ≤-1,00. Первичным критерием свободы от тромботических событий, госпитализаций, развития ВОРТ на фоне приема АСК и комбинированной конечной точки была установлена кумулятивная свобода от тромботических событий, госпитализаций, развития ВОРТ на фоне приема АСК и комбинированной конечной точки — промежуток между датой начала приема АСК и датой окончания исследования и промежуток между началом и окончанием исследования. Оценка статистически значимых различий кривых выживаемости проводилась с помощью log-rank-теста. На основании показателей выживаемости по каждому исследованию были построены графические изображения — кривые выживаемости. Также интерес исследователей представляла дополнительная подгруппа — пациенты не ответчики на стандартные низкие дозы АСК по сравнению с пациентами ответчиками на стандартную низкую дозу АСК по данным теста VerifyNow Aspirin Test. Промежуточный анализ выполнялся один раз, после которого было решено досрочно прекратить исследования из-за выявления значимых межгрупповых различий.

Результаты

В период с 28 февраля 2024г по 17 мая 2024г 200 пациентов прошли скрининг и 84 пациента были успешно включены в исследование, из них 42 получали кишечнорастворимую форму АСК (Тромбо АСС^® 100 мг/сут., n=21; Аспирин^® Кардио 100 мг/сут., n=21) и 42 получали буферную форму АСК, которая всасывается в желудке (Кардиомагнил 75 мг/сут.), все пациенты находились 90 дней после подписания информированного согласия под наблюдением (рис. 1). Набор в исследование был остановлен 17 мая 2024г в связи с более значительной, чем ожидалось, разницей выявления первичной конечной точки между группами на основании промежуточного анализа.

На момент окончания набора пациентов в исследование заключительный визит не был завершен ни у одного из пациентов. Клинико-демографическая характеристика представлена в таблице 1. Данные обо всей популяции в целом приведены в Приложении, в таблице 3. Всего 84 пациента, средний возраст составил 68,9±10,2 лет, 50 (59,5%) мужчин, 34 (40,5%) женщины, 1 пациент (1,2%) был монголоидной расы, остальные 83 пациента — европеоидной (98,8%).

Первичная конечная точка (частота развития ВОРТ на фоне приема АСК) по данным клинического теста VerifyNow Aspirin Test, где было установлено увеличенное светопропускание в единицах ARU >550, наблюдалась у 3 пациентов (7%) в группе буферной формы АСК, что было достоверно ниже частоты выявления ВОРТ на фоне АСК в группе, получающей кишечнорастворимую форму АСК, которая наблюдалась у 10 пациентов (24%), (p=0,035), т. е. частота развития ВОРТ на 22% чаще встречалась в группе пациентов, получающих кишечнорастворимую форму АСК. Все данные, характеризующие тромбоциты в зависимости от принимаемой формы АСК, представлены в таблице 2.

При дополнительном анализе (логит-регрессия), на основании полученных данных по первичной конечной точке, было выявлено, что факторами, ассоциированными с развитием ВОРТ на фоне АСК, в исследовании были: кишечнорастворимая форма АСК (ОШ 7,02; 95% ДИ: 1,10-2,36; p=0,013), индекс Чарльсон (ОШ 1,54; 95% ДИ: 1,12-2,12; p=0,009) и ширина распределения эритроцитов (ОШ 1,32; 95% ДИ: 1,02-1,72; p=0,038) (для модели из трех предикторов — площадь под кривой 0,8597). При этом пороговое значение для индекса Чарльсон составило 8,7 балла, а для ширины распределения эритроцитов пороговое значение составило 16% (см. Приложение, рис. 2), т. е. выше полученных значений увеличивался шанс развития ВОРТ на фоне АСК. Полная клинико-демографическая характеристика, лекарственная терапия и лабораторные параметры популяции пациентов не ответчиков на стандартные низкие дозы АСК, а также корреляционный анализ взаимосвязей степени активности тромбоцитов на фоне приема АСК представлены в Приложении, в таблицах 3-6.

Результаты по вторичной конечной точке — развитие ВОРТ на фоне приема АСК по данным СТА на агрегометре Solar 2110 по ответу на стимуляцию арахидоновой кислотой (значение максимума агрегации ≥20% и необратимый характер агрегационной кривой считалось полным отсутствием ответа на терапию АСК, максимум агрегации от 10 до 20% и обратимый характер агрегационной кривой считался сниженным ответом на терапию АСК) представлены в таблице 3.

По данным СТА при стимуляции арахидоновой кислотой частота отсутствия/сниженного/отсутствия+сниженного ответа на терапию АСК была ниже в группе пациентов, получающих буферную форму АСК (17% vs 29%, 19% vs 21%, 36% vs 50%), однако найденные различия не имели статистической достоверности (табл. 3). По данным СТА было выявлено, что агрегация тромбоцитов в ответ на стимуляцию арахидоновой кислотой у пациентов с кишечнорастворимой формой АСК по показателю максимума агрегации тромбоцитов была достоверно выше, чем в группе пациентов с буферной формой АСК (рис. 2). В ответ на стимуляцию АДФ в концентрациях 2 мкмоль/л (2 мкМ), 3 мкмоль/л (3 мкМ), 5 мкмоль/л (5 мкМ) агрегаты у пациентов с буферной формой АСК формировались медленнее (было выше время образования агрегатов (рис. 3)), при этом скорость агрегации тромбоцитов, рассчитанная как максимальное значение тангенса угла наклона кривой агрегации, значимо между группами не различалась (рис. 4). Агрегаты в ответ на стимуляцию АДФ в концентрациях 2 мкмоль/л (2 мкМ), 3 мкмоль/л (3 мкМ), 5 мкмоль/л (5 мкМ) у пациентов с буферной формой АСК были более стабильны (разваливались к 10-й минуте реже, индекс необратимости в данной группе ближе к единице) (рис. 5). Агрегация тромбоцитов в ответ на стимуляцию TRAP-6 в концентрации 10 мкмоль/л в присутствии ингибитора рецептора к АДФ P2Y₁₂ — ARC-69931MX у пациентов с буферной формой АСК по показателю площадь под кривой была достоверно ниже (рис. 6).

При анализе полученных данных по частоте отсутствия/сниженного/отсутствия+сниженного ответа на терапию АСК по результатам СТА и ее связи с клинико-демографическими данными показано, что во всех группах, не соответствующих ожидаемому ответу на терапию АСК, уровень гликированного гемоглобина был выше и реже назначался метформин, уровень триглицеридов и общего белка в сыворотке крови в группе отсутствия ответа на терапию АСК был ниже, а уровень лейкоцитов и моноцитов выше, по остальным параметрам группы не различались (Приложение, табл. 7, 9). Полная клинико-демографическая характеристика, лекарственная терапия и лабораторные параметры популяции пациентов, отвечающих и не отвечающих на стандартные низкие дозы АСК, представлены в Приложении, в таблицах 7-9. Анализ параметров агрегометрии в зависимости от ответа на терапию АСК представлен в Приложении на рисунках 3-7.

При анализе данных частоты развития тромботических (ишемических) событий любой локализации за период наблюдения 90 дней было получено: у 1 (2,4%) пациента из группы кишечнорастворимой формы АСК было зарегистрировано тромботическое (ишемическое) событие (острый тромбоз подколенной артерии с развитием гангрены и последующей ампутацией), что выше чем в группе буферной формы АСК (тромботические (ишемические) события в данной группе не регистрировались), но различия недостоверны (p=0,314). Частота госпитализаций по любому поводу за период наблюдения 90 дней в группе буферной формы АСК составила 7,1% (n=3), что ниже, чем в группе кишечнорастворимой формы АСК — 16,7% (n=7), но различия недостоверны (p=0,178). За 90 дней наблюдения ни в одной группе ни один пациент не умер. Частота комбинированной конечной точки (любое тромботическое (ишемическое) событие любой локализации + госпитализация по любой причине + летальный исход) за период наблюдения 90 дней в группе буферной формы АСК составила 7,1% (n=3), что ниже, чем в группе кишечнорастворимой формы АСК, — 16,7% (n=7), но различия недостоверны (p=0,178). Кривые выживаемости Каплана-Мейера представлены на рисунках 7, 8.

При анализе частоты развития тромботических (ишемических) событий любой локализации за период наблюдения 90 дней в зависимости от наличия/отсутствия ответа на терапию АСК было получено: у 1 (7,7%) пациента из группы не ответчиков на АСК было зарегистрировано тромботическое (ишемическое) событие (острый тромбоз подколенной артерии с развитием гангрены и последующей ампутацией), что выше чем в группе ответчиков на АСК (тромботические (ишемические) события в данной группе не регистрировались), различия достоверны (p=0,019). Частота госпитализаций по любому поводу за период наблюдения 90 дней в группе не ответчиков на АСК составила 23,1% (n=3), что выше, чем в группе ответчиков на АСК — 9,9% (n=7), но различия недостоверны (p=0,176). За 90 дней наблюдения ни в одной группе ни один пациент не умер. Частота комбинированной конечной точки (любое тромботическое (ишемическое) событие любой локализации + госпитализация по любой причине + летальный исход) за период наблюдения 90 дней в группе не ответчиков на АСК составила 23,1% (n=3), что выше, чем в группе ответчиков на АСК — 9,9% (n=7), но различия недостоверны (p=0,176). Кривые выживаемости Каплана-Мейера представлены в Приложении на рисунке 8.

Частота возникновения НЯ, связанных с лечением той или иной формой АСК, представлена в Приложении в таблице 10. НЯ до 90-го дня наблюдались у 10 (23,8%) пациентов из 42 пациентов в группе буферной формы АСК и у 19 (45,2%) пациентов из 42 пациентов в группе кишечнорастворимой формы АСК (разница между группами была достоверной — p=0,039). Наиболее часто наблюдаемыми НЯ были диспепсия у 2 (4,8%), кровоточивость десен у 2 (4,8%), головокружение у 2 (4,8%), декомпенсация хронической сердечной недостаточности у 2 (4,8%) пациентов из 42 пациентов в группе буферной формы АСК и декомпенсация хронической сердечной недостаточности у 3 (7,1%), диспепсия у 2 (4,8%), спонтанные гематомы у 2 (4,8%), шум в ушах у 2 (4,8%) пациентов из 42 пациентов в группе кишечнорастворимой АСК (рис. 9; Приложение, табл. 11). При этом частота развития геморрагических осложнений у пациентов со стабильной ИБС и СД2 при приеме буферной формы АСК и кишечнорастворимой формы АСК составила 3 (7,1%) и 4 (9,5%), соответственно (p=0,693). СНЯ наблюдались у 3 (7,1%) пациентов в группе буферной формы АСК и у 7 (16,7%) пациентов в группе пациентов с кишечнорастворимой формой АСК (разница между группами недостоверна — p=0,178).

Обсуждение

АСК в настоящее время является основным препаратом для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями и остается самым часто назначаемым антитромбоцитарным препаратом в мире [37]. Несмотря на то, что существуют разные формы АСК (простая желудочная форма, форма в оболочке (кишечнорастворимая), желудочная форма с антацидом (буферная) и липидная форма с модифицированным высвобождением (PL2200)), предпочтительное применение тех или иных форм долгое время не было подтверждено надежными доказательствами. Тем не менее знание о связи АСК с развитием желудочно-кишечных кровотечений и ряд некрупных исследований, проведенных более 20 лет назад [38-46], привели к тому, что в восприятии многих практикующих врачей сложился устойчивый паттерн о наиболее безопасной форме АСК той, которая содержит кишечнорастворимую оболочку. В то же время последние два десятилетия постепенно накапливались данные о явлении "аспиринорезистентности", её возможных причинах, распространенности, прогностическом значении, потенциальных путях преодоления [20][26][29][47-50], хотя некоторые эксперты и считают данный термин некорректным в контексте того, что под лекарственной устойчивостью (резистентностью) обычно понимают потерю эффективности лекарственного препарата даже при увеличении дозы, в случае же с АСК степень реакции на лекарственный препарат может зависеть от формы и дозы АСК и в таком случае более корректным термином был бы термин "препарат с выраженной межиндивидуальной вариабельностью" [51], также иногда данное явление называют "псевдорезистентностью" [52].

Одной из возможных причин отсутствия ответа на низкие дозы АСК, которые применяются для профилактики сердечно-сосудистых событий, обсуждалась в т. ч. сниженная биодоступность кишечнорастворимой формы АСК в определенных группах пациентов, результатом данных обсуждений Европейским обществом кардиологов были 2 документа в 2018 и 2024гг [30, 31], в которых упоминалось, что пациентам с индексом массы тела >35 кг/м² или массой >120 кг предпочтительнее назначение АСК без оболочки или смена режима назначения АСК с однократного на двухкратный, в 2024г эта информация также появилась в клинических рекомендациях Минздрава России по стабильной ИБС [53]. Однако в группе пациентов с СД2, которая характеризуется повышенной реактивностью тромбоцитов и известным снижением фармакодинамической реакции на АСК по сравнению с лицами, не страдающими диабетом, таких рекомендаций нет.

Под "резистентностью к АСК" (отсутствием ответа на АСК) понимают или "клиническую резистентность", при которой у пациента, получающего стандартную дозу АСК 75-100 мг в стандартном режиме (однократный прием), развивается сердечно-сосудистое событие [54], или "лабораторную резистентность", при которой у пациента, получающего стандартную дозу АСК 75-100 мг в стандартном режиме (однократный прием), не получают ожидаемого результата лабораторных тестов: нет увеличения времени кровотечения, снижения синтеза тромбоксана А2 или подавления агрегации тромбоцитов [20][26][47-50]. В проведенном исследовании первичной конечной точкой являлась "лабораторная резистентность", выявленная по данным клинического теста VerifyNow Aspirin test. По результатам выполненного исследования, куда были включены взрослые пациенты обоего пола с установленным диагнозом стабильной ИБС и СД2 и которые до включения в исследование получали АСК, было выявлено отсутствие ответа на терапию АСК у 15,5% пациентов (13 из 84 обследованных), что подтверждает высокую частоту данного явления и соответствует литературным источникам, которые публиковали частоту 15-60% [20-24][55-58].

Исследование КАСКАД было разработано для того, чтобы проверить гипотезу, является ли буферная форма АСК, которая всасывается в желудке, более эффективной у пациентов с СД2 и стабильной ИБС по сравнению с кишечнорастворимой формой по воздействию на агрегацию тромбоцитов, может ли она уменьшить количество пациентов, не отвечающих на стандартную низкую дозу АСК в этой группе, безопасна ли она и может ли оказывать влияние на прогноз. Так, по результатам исследования пациенты с ИБС и СД на 22% чаще отвечали на терапию Кардиомагнилом 75 мг по сравнению с кишечнорастворимой формой аспирина 100 мг (Тромбо АСС^®/Аспирин^® Кардио). Однако, т. к. исследование было запланировано наблюдательное, а не интервенционное с перекрестной сменой формы АСК у одного и того же пациента, у которого было выявлено отсутствие ответа на стандартную низкую дозу АСК, то на основании полученных данных можно констатировать, что не ответчики на стандартную низкую дозу АСК были выявлены в обеих группах с любой формой АСК, однако в группе с кишечнорастворимой формой АСК достоверно чаще (10 (23,8%) vs 3 (7,1%) пациентов, p=0,035). По данным исследования Bhatt DL, et al. [59], частота не ответчиков на стандартные низкие дозы АСК составила 15,8% для простой желудочной формы АСК, 8,1% для липидной формы АСК (PL2200) и 52,8% для кишечнорастворимой формы АСК (p<0,001 для обоих сравнений по сравнению с кишечнорастворимой АСК; p=0,30 для сравнения между простой желудочной формой АСК и PL2200). Таким образом, в группе пациентов, получающих АСК в кишечнорастворимой оболочке, частота отсутствия лабораторного ответа на АСК самая высокая по сравнению с другими формами АСК, что подтверждается и данными выполненного исследования. А при проведении регрессионного анализа было получено, что наличие кишечнорастворимой оболочки увеличивает шанс развития нечувствительности к стандартной низкой дозе АСК.

Отсутствие лабораторного ответа на терапию АСК может определяться двумя основными методами: оценкой агрегации тромбоцитов и оценкой синтеза тромбоксана А2. В настоящий момент ни один тест для определения оценки эффективности ответа на АСК не является "золотым стандартом" и каждый тест имеет как преимущества, так и серьезные ограничения к применению и по данным литературы результаты различных тестов могут не совпадать между собой [52]. Несмотря на это, по мнению некоторых авторитетных экспертов (Clerici B, et al. [60]), наиболее точным методом изучения ответа на АСК является измерение степени снижения синтеза тромбоксана А2 путем определения его стабильного метаболита тромбоксана В2 в сыворотке крови в специальных контролируемых условиях. В то же время, по мнению других авторитетных экспертов (Cofer LB, et al. [4]), тесты, оценивающие агрегацию тромбоцитов, более доступны и накопили более длительный опыт применения в клинической практике, а их модификации даже рекомендованы экспертами для мониторинга антитромбоцитарной терапии [61]. Авторы исследования при выборе методологии учитывали доступность лабораторных методов в исследовательском центре, опыт команды и опирались на рекомендации экспертов по мониторингу антитромбоцитарной терапии. Результат клинического теста VerifyNow Aspirin test, учитывая его простоту и быстроту выполнения, а также однозначную интерпретацию полученных значений, был выбран в качестве первичной конечной точки исследования. В дополнение к клиническому тесту VerifyNow Aspirin test, в т. ч. для контроля полученных результатов, было решено вторичной конечной точкой оценивать результаты классической СТА на агрегометре Solar 2110. При проведении СТА было получено, что у пациентов выявляется разная степень ответа на терапию АСК: ответ на терапию АСК мог полностью отсутствовать или быть сниженным, при этом любой ответ, не соответствующий ожидаемому при приеме АСК, был выявлен в обеих группах с любой формой АСК, но чаще в группе пациентов, получающих кишечнорастворимую форму АСК (50% (n=21) vs 36% (n=15) пациентов, p=0,196), но без достоверных различий. Таким образом, оба теста выявляли не ответчиков на терапию АСК, при этом классическая СТА с активацией тромбоцитов арахидоновой кислотой выявила их большее количество и мощности исследования не хватило, чтобы получить достоверные различия. Кроме того, протокол агрегометрии с различными индукторами позволил глубже разобраться в состоянии популяции тромбоцитов и подавления их функции в зависимости от формы АСК: у пациентов, которые получали буферную форму АСК, агрегаты образовывались медленнее по параметру времени достижения максимальной агрегации тромбоцитов, однако данный эффект не был заметен по параметру скорости образования агрегатов. Это может быть связано с методологией расчета, заложенной в формулу скорости образования агрегатов тромбоцитов: она высчитывается как максимум всех мгновенных скоростей на кривой агрегации. Таким образом, несмотря на отсутствие значительных различий в максимальных мгновенных скоростях между группами с разными формами терапии АСК, эффект замедления формирования агрегатов в ответ на АДФ в группе, получавшей буферную форму АСК, был зафиксирован в лабораторных условиях благодаря оценке времени агрегации.

Также было отмечено, что по показателю индекса необратимости агрегаты у пациентов, которые получали буферную форму АСК, были более стабильны при стимуляции разными концентрациями АДФ. Однако, учитывая методику расчета данного параметра, можно заключить, что это свидетельствует лишь о более стабильном состоянии агрегатов на 10-й минуте теста. Связывая этот результат с более медленным формированием агрегатов в ответ на те же индукторы, мы можем предположить, что времени проведения теста могло быть недостаточно для регистрации распада агрегатов, как это было зафиксировано в группе пациентов, получавших кишечнорастворимую форму АСК.

Однако судить о сопоставимости данных обоих тестов и их диагностической ценности сложно и не входило в задачи данного исследования, что, однако, безусловно необходимо сделать в будущих исследованиях.

Помимо "лабораторного ответа на терапию АСК", ключевым результатом подобных исследований должен быть "клинический ответ на терапию АСК" и развитие новых сердечно-сосудистых событий у пациентов, получающих АСК, т. к. известно, что отсутствие ответа на терапию АСК увеличивает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий почти в 3 раза в различных популяциях (значительное увеличение риска развития инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых событий и смерти) [28, 29], поэтому клинические исходы также представляли интерес исследователей. Учитывая непродолжительный период исследования (3 мес. наблюдения), стабильный характер пациентов (стабильная ИБС), небольшую популяцию пациентов (один исследовательский центр) — исследователи не ожидали развития большого количества клинических конечных точек, поэтому решено было в качестве вторичной конечной точки оценивать комбинированный показатель, который включал в себя летальность от всех причин, госпитализацию по любой причине; тромботические (ишемические) события любой локализации. Так, было получено, что у пациентов, получающих буферную форму АСК, на 57,5% частота развития комбинированной конечной точки была ниже по сравнению с пациентами, получающими АСК в кишечнорастворимой форме, однако без статистической значимости (p=0,178). Несмотря на то, что за 3 мес. наблюдения не ожидалось развития тромботических событий и тромботические события изолированно не планировались конечными точками исследования, у одного пациента с отсутствием ответа на терапию АСК было зафиксировано одно такое событие (ишемия нижней конечности, потребовавшая экстренной госпитализации и последующей ампутации), что оказалось достоверно чаще по сравнению с пациентами, отвечающими на терапию АСК (1 (7,7%) vs 0 (0,0%), p=0,017), и данный пациент получал кишечнорастворимую форму АСК.

Кроме эффективности исследуемых препаратов в проведенном исследовании оценивалась также безопасность и переносимость различных форм АСК. Было получено, что на фоне лечения Кардиомагнилом НЯ встречались на 47,3% реже по сравнению с группой, получающей кишечнорастворимую форму аспирина (p=0,039), при этом частота СНЯ между группами не различалась.

Ограничения исследования. Главным ограничением исследования стал его неинтервенционный характер и отсутствие перекрестного дизайна, что значительно ослабило значение полученных результатов, однако исследование КАСКАД планировалось как первый этап изучения данной проблемы и при положительном результате может быть продолжено. Следующим важным ограничением был одноцентровой характер, что ставит под сомнение воспроизводимость полученных результатов, однако полученные данные совпадали с отчетами, которые публикуют авторитетные лаборатории, имеющие опыт как проведения клинических исследований, так и интерпретации значений тестирования функции тромбоцитов, что все таки склоняет исследовательскую команду думать о достаточно верных полученных результатах и также может быть подтверждено/опровергнуто дальнейшими многоцентровыми исследованиями. Проблемы выбора метода исследования функции тромбоцитов, его достоинства и недостатки обсуждались ранее, тем не менее, возможно, в будущих исследованиях для контроля стоит применять не только другой метод оценки агрегации тромбоцитов, но и синтеза тромбоксана А2. Еще одним важным пунктом обсуждений исследовательской командой было сравнение разных не только форм АСК, но и доз (75 мг против 100 мг), однако учитывая сложившуюся практику и рекомендательные документы, исследователи посчитали, что "стандартными низкими дозами АСК" может быть выбранный диапазон от 75 до 100 мг. Кроме ограничений дизайна исследования и методологии его выполнения следует отметить, что возможно концептуально следует идти другим путем: вместо изучения эффективности различных форм АСК, стоит изучать индивидуальные режимы дозирования АСК, учитывая, что основной побочный эффект в виде повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечных кровотечений обусловлен в большей степени системными эффектами, а не местными. Тем не менее проблема биодоступности кишечнорастворимых форм обсуждается достаточно длительное время, а в Российской Федерации кроме буферной формы и кишечнорастворимой формы не зарегистрировано других стандартных низкодозированных (75-100 мг) форм АСК, поэтому в контексте существующей клинической практики данное исследование является актуальным.

Заключение

Исследование КАСКАД показало, что назначение буферной формы АСК, которая всасывается в желудке, в группе пациентов с СД2 может позволить снизить количество пациентов, не отвечающих на АСК в стандартной низкой дозе, что в дальнейшем может привести и к снижению количества значимых клинических событий без потерь в безопасности. Данное утверждение требует подтверждения в проведении интервенционных исследований с перекрестным дизайном.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке АО "Нижфарм". Мнение автора может не совпадать с мнением компании.

Приложение