Липопротеин(а) как фактор тяжести сосудистых катастроф у пациентов, перенесших ишемический инсульт, с артериальной гипертензией 3 стадии и мультифокальным атеросклерозом

Инсульт является одной из основных причин инвалидности и смертности в Российской Федерации. Среди инсультов 25,5% составляют повторные инсульты [1], риск развития которых увеличивается до 11% в течение 1 года и 26% в течение 5 лет [2]. После перенесенного инсульта уровень смертности значительно выше, что подчеркивает важность выявления факторов риска и профилактики повторного инсульта. Среди факторов риска как первого, так и повторного церебрального события наиболее значимыми являются артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, атеросклероз, сахарный диабет, курение. Однако в последние годы появляется все больше данных о вкладе системы гемостаза в развитие повторных ишемических событий. Локальная гиперкоагуляция является одной из основных причин повторного ишемического инсульта (ИИ) [3]. При этом состояние протромботической готовности наблюдается еще до появления симптомов инсульта [4]. После перенесенного инсульта в окружающей неишемизированной ткани сохраняется высокая концентрация тромбина [5], который является ключевым фактором гемостаза, опосредуя превращение фибриногена в фибрин. Кроме того, при инсульте тромбин способствует прямой клеточной токсичности, окислительному стрессу и воспалительной реакции [6]. Еще одним фактором, который может приводить к возникновению или рецидиву ИИ, является повышенный уровень липопротеина(a) (Лп(а)) [7]. Как Лп(а), так и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) являются представителями семейства apoB-содержащих липопротеинов. Аpo(a), входящий в состав Лп(а), обладает протромботической или антифибринолитической активностью, а связанные с Лп(а) окисленные фосфолипиды являются ключевыми медиаторами провоспалительных эффектов этих частиц, а также оказывают дестабилизирующее влияние в отношении атеросклеротических бляшек [8]. Несмотря на высокую распространенность, вклад повышенного уровня Лп(а) в развитие сердечно-сосудистых осложнений остается недооцененным в клинической практике. В исследовании BIOSIGNAL установлено, что уровень Лп(a) >100 нмоль/л связан с повторным инсультом [9]. Анализ подгрупп из исследования ARIC показал более высокий риск ИИ после коррекции липидного профиля у пациентов с Лп(a) >50 мг/дл [10]. В другом исследовании не обнаружено связи между Лп(а) и ИИ у лиц, ранее перенесших сердечно-сосудистые события [11]. Повышенный Лп(a) может усиливать выработку цитокинов, таких как интерлейкины и фактор некроза опухоли, способствующих воспалению [12].

Цель: выявить особенности нарушения липидного спектра, системы коагуляционного гемостаза, маркеров воспаления и тяжести неврологического статуса у пациентов, перенесших ИИ и имеющих повышенный уровень Лп(а).

Материал и методы

В исследование включены 109 больных (средний возраст 61±7,5 года) после перенесенного ИИ с мультифокальным атеросклерозом (МФА) и АГ 3 стадии. Средний возраст развития инсульта составил 59±7,8 лет, при этом 17 человек (15,6%) перенесли инсульт в возрасте до 50 лет, повторные инсульты зарегистрированы у 5 человек (4,6%). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено этическим комитетом УГМУ (протокол от 19.11.2021 № 10) и соответствовало принципам Хельсинкской декларации. Критерии невключения в исследование: пациенты с клиническими проявлениями атеросклеротического заболевания (ишемическая болезнь сердца и/или заболевания сосудов нижних конечностей). Кальцинированные атеросклеротические бляшки в коронарных артериях были случайной находкой при проведении мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной полости по другим показаниям. У всех обследованных пациентов отсутствовали жалобы и симптомы, типичные для поражения коронарных артерий, всем пациентам проведена оценка предтестовой вероятности ишемической болезни сердца с полученным значением ≤5%, что предполагает отсрочку проведения дальнейших диагностических тестов. Также критерием невключения являлось наличие АГ 1-2 стадии, воспалительных заболеваний миокарда, сахарного диабета, фибрилляции предсердий, геморрагического инсульта в анамнезе. Не включались пациенты с другими тяжелыми и декомпенсированными заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, врожденные и приобретенные пороки, кардиомиопатии), печени и почек, тяжелым и декомпенсированным течением эндокринных заболеваний, аутоиммунными заболеваниями, психическими заболевания, соматическими заболеваниями в острой стадии. Диагноз АГ устанавливали согласно клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества (РКО, 2020) [13]. Все пациенты имели сопоставимые значения артериального давления и получали антигипертензивную терапию. Диагноз МФА устанавливался при наличии поражения двух и более артериальных бассейнов по данным ультразвукового дуплексного сканирования. В исследование включали пациентов с МФА с гемодинамически незначимыми стенозами (до 50%). Диагноз ИИ был установлен врачом-неврологом на основании жалоб, анамнеза заболевания, данных неврологического статуса, инструментальных методов исследования. Тяжесть и клинический исход у пациентов с ИИ оценивались по шкале инсульта Национального института здравоохранения (NIHSS) [14]. Интерпретация результатов данной шкалы по критериям Brott T, et al. [15]: 0 баллов — состояние удовлетворительное; 1-4 баллов — легкий инсульт; 5-15 баллов — инсульт средней степени тяжести; 16-20 баллов — состояние между среднетяжелым и тяжелым инсультом; 21-42 баллов — тяжелый инсульт. Анализ липидного спектра включал определение общего холестерина, ХС ЛНП, холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов. Для пациентов, включенных в наше исследование и соответствующих категории очень высокого риска [16], применяли целевой уровень ХС ЛНП <1,4 ммоль/л. Все пациенты получали гиполипидемическую терапию: 93 человека (85,3%) — в виде монотерапии, 16 человек (14,5%) — комбинацию статина и эзетимиба. На высокодозовой терапии статинами (розувастатин 20-40 мг, аторвастатин — 40-80 мг) находилось только 35 пациентов, что составило 32,1%. Уровень Лп(а) определяли иммунохемилюминесцентным методом с помощью автоматизированной модульной платформы Roche Cobas 8000 с биохимическим модулем c702, Roche Diagnostics, Швейцария (аналитическая чувствительность тест-системы: 0,83 мг/дл). В настоящее время целесообразно и возможно измерять уровень Лп(а) как в нмоль/л, так и в мг/дл [17]. В качестве нормального значения Лп(а) рассматривается уровень <30 мг/дл или <75 нмоль/л. Согласно рекомендациям "Нарушения липидного обмена" (РКО, 2023) уровень Лп(а) >50 мг/дл (ему соответствует уровень Лп(а) >125 нмоль/л) связан с повышенным сердечно-сосудистым риском (ССР). Значения 30-50 мг/дл (75-125 нмоль/л) трактуются как "серая зона". В зависимости от уровня Лп(а) все пациенты были распределены на 2 группы. У 85 пациентов (78%) (группа 1) уровень Лп(а) составил ≤50 мг/дл, у 24 пациентов (22%) (группа 2) Лп(а) — >50 мг/дл. Всем пациентам определяли уровень высокочувствительного С-реактивного белка и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Для выявления нарушений гемостаза определяли стандартные показатели гемостазиограммы с помощью локальных (рутинных) тестов: протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, Д-димер, антитромбин III. Одновременно со стандартной коагулограммой выполнялся глобальный тест тромбодинамики с использованием лабораторной диагностической системы "Регистратор тромбодинамики Т-2" (OOO "ГемаКор", Москва, Россия). Все статистические анализы проводились с использованием программы IBM SPSS Statistics 27.0.1.0 версии. Нормальность распределения данных проверялась с помощью теста Шапиро-Уилка. При нормальном распределении данные представлены в виде среднего арифметического (М) и среднеквадратичного отклонения (σ), если данные не соответствовали нормальному распределению, они описывались с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей [Q1-Q3]. Для сравнения частот категориальных переменных использовали χ-квадрат, для парного сравнения независимых выборок — U-критерий Манна-Уитни. Значение p<0,05 считалось значимым.

Результаты

Социально-демографические характеристики пациентов обеих групп представлены в таблице 1.

Разницы между исследуемыми группами не выявлено ни по одному параметру, однако возраст развития инсульта был ниже у пациентов группы 2. Также в этой группе была несколько выше частота развития инсульта у лиц молодого возраста.

Уровень Лп(а) <30 мг/дл регистрировался у 72 пациентов (66,1%), 30-50 мг/дл — у 13 пациентов (11,9%), 50-75 мг/дл — у 8 пациентов (7,3%), 75-100 мг/дл — у 14 (12,8%) и уровень Лп(а) >100 мг/дл — у 2 пациентов (1,8%).

Показатели липидного спектра у пациентов с АГ и МФА в зависимости от уровня Лп(а) представлены в таблице 2.

В исследуемой популяции все показатели липидного спектра не отличались между группами. Целевой уровень ХС ЛНП <1,4 ммоль/л не был достигнут ни в одной группе.

Показатели коагуляционного гемостаза, определенные с помощью локальных и глобальных тестов, представлены в таблице 3.

Такой показатель локальных тестов, как международное нормализованное отношение, был значимо ниже (в пределах нормальных значений), а параметры глобальных тестов системы гемостаза значимо выше у пациентов в группе 2, что свидетельствует о наличии гиперкоагуляции, несмотря на постоянный прием антиагрегантов. Скорость роста сгустка и стационарная скорость роста сгустка отражают фазу распространения свертывания, а размер сгустка — интегральную характеристику плазменного звена свертывания. Уровень антитромбина III был ниже у пациентов группы 1, не выходя за пределы референсных значений.

На рисунке 1 представлена средняя концентрация провоспалительного цитокина ИЛ-6 у пациентов в двух исследуемых группах.

Уровень ИЛ-6 был значимо выше у пациентов с повышенным уровнем Лп(а) (19,9 пг/мл (7,1;31,4), vs 7,4 пг/мл (1,7;10,6), p<0,01). По уровню высокочувствительного С-реактивного белка разницы между группами не зафиксировано.

В настоящее время шкала NIHSS является одним из наиболее часто используемых методов стратификации риска для пациентов с острым ИИ во всем мире. Баллы по шкале NIHSS у пациентов обеих групп представлены на рисунке 2.

У пациентов с повышенным уровнем Лп(а) регистрировалась более высокая балльная оценка по шкале NIHSS в сравнении с пациентами группы 1, что отражает тяжесть неврологической симптоматики.

Обсуждение

Среди пациентов, включенных в исследование и перенесших ИИ, повышенный уровень Лп(а), который является генетически обусловленным независимым фактором риска ИИ, регистрировался в 22% случаях. Дислипидемия является ключевым фактором ССР у пациентов, перенесших инсульт. В представленном исследовании показатели липидного спектра значимо не отличались между группами. Другие авторы сообщали о более высоких уровнях общего холестерина и ХС ЛНП в группах с повышенным уровнем Лп(а) [18]. Лечение пациентов с перенесенным инсультом включает гиполипидемическую терапию. Приверженность к терапии статинами после перенесенного события, как правило, выше, чем у больных с неосложненным течением АГ. Однако, независимо от уровня Лп(а), пациенты не достигали целевых уровней ХС ЛНП, что согласуется с результатами, описанными в похожих работах [19]. Высокодозовую терапию статинами получала только треть пациентов, комбинированную терапию статин + эзетимиб — 14,5%. В настоящем исследовании выявлены нарушения системы гемостаза с тенденцией к гиперкоагуляции в группе 2, что подтверждается работами других авторов. Так, по данным Ugovšek S, et al. (2024), у пациентов с уровнем Лп(а) >50 мг/дл были выявлены значимые изменения, характеризующие гиперкоагуляцию, при использовании как локальных, так и глобальных тестов системы гемостаза [20]. Лп(a) связывается с ингибитором пути тканевого фактора и инактивирует его, а также стимулирует экспрессию тканевого фактора моноцитами. Из-за своего структурного сходства с плазминогеном, Лп(а) ингибирует превращение плазминогена в плазмин, а также увеличивает выработку ингибитора активатора плазминогена-1 [21]. Ингибирование фибринолиза, вызванное Лп(а), может повышать риск тромбоза, который в местах разрыва бляшки сопровождается повышенным риском ИИ [22]. Лп(a) приводит к изменению структуры фибриновой сети, делая ее менее проницаемой и более устойчивой к лизису [23]. При наличии повышенного уровня Лп(а) может усиливаться выработка цитокинов и прогрессировать воспалительная реакция [24], что соответствует полученным нами результатам в отношении ИЛ-6, который был значимо выше в группе 2. У пациентов с перенесенным инсультом высокие показатели ИЛ-6 сопровождаются плохим функциональным исходом [25]. ИИ приводит к гибели нейронов, что может сопровождаться выраженным неврологическим дефицитом. У пациентов с уровнем Лп(а) <50 мг/дл средний балл по шкале NIHSS при госпитализации составил 3,3 балла, что расценивается как легкая степень тяжести инсульта, в то время как средний балл по шкале NIHSS у пациентов с повышенным уровнем Лп(а) был значимо выше и составил 5,7 баллов. Эти данные согласуются с исследованием, в котором у пациентов с повышенным уровнем Лп(a) наблюдался более высокий балл по шкале NIHSS (5-25 баллов) [26]. Таким образом, частота встречаемости повышенного уровня Лп(а) у пациентов с перенесенным ИИ соответствовала среднепопуляционной (приблизительно, у 1 из 5 человек), при этом течение инсульта было более тяжелым у пациентов с уровнем Лп(а) >50 мг/дл, что могло быть обусловлено Лп(а)-опосредованным влиянием.

Заключение

Пациенты, перенесшие ИИ, относятся к категории очень высокого ССР. Этот риск определяется как традиционными, так и специфическими факторами, в частности, повышенным уровнем Лп(а). Повышенный уровень Лп(а) у пациентов с АГ и МФА, перенесших ИИ, является фактором риска, который может оказывать независимое влияние на тяжесть неврологических проявлений ИИ и связан с развитием гиперкоагуляции и воспаления. Учитывая разнообразные патогенетические эффекты, связанные с повышенным уровнем Лп(а), необходимо проводить исследование Лп(а) у всех пациентов после перенесенного ИИ и стремиться выявлять таких пациентов как можно раньше, чтобы обеспечить более интенсивную коррекцию других факторов ССР за счет изменения образа жизни и/или с помощью гиполипидемической терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.