Синдром Огдена — ультраредкий вариант заболевания с риском внезапной смерти (первое описание в России). Клинический случай

Введение

Синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) — одна из самых частых каналопатий, встречающихся в детском возрасте, диагностика которого строится на критериях P. Schwartz, основным диагностическим критерием является продолжительность интервала QT [1]. Согласно представлениям о генетике СУИQT от 75% до 95% выявленных мутаций сосредоточены в 3 основных генах KCNQ1, KCNH2 и SCN5A [2][3]. Длительно занимаясь этой проблемой у детей, мы впервые столкнулись со случаем сочетанного течения множественных пороков развития опорно-двигательной системы, мозга и СУИQT, который сопровождался нарушением проводимости на электрокардиограмме (ЭКГ) и остановкой сердца с последующей успешной реанимацией.

Клинический случай

Мальчик 9 лет, от женщины, страдающей алкогольной и наркотической зависимостью. Роды срочные, самостоятельные на 40 неделе. С рождения наблюдается неврологом по поводу задержки моторного и психоречевого развития, умственной отсталости; ортопедом по поводу сколиоза, деформации стоп. С 4-х лет — кратковременные приступы потери сознания, провоцируемые стрессом и физической нагрузкой, купирующиеся самостоятельно, расценивались как эпилептические припадки. Периодически получал антиконвульсанты, без эффекта. Случаи внезапной смерти в семье отрицают.

В декабре 2020г при магнитно-резонансной томографии тазобедренных суставов пережил остановку сердца, после успешной реанимации обратили внимание на удлинение интервала QT на ЭКГ. Ребенок направлен на консультацию в Центр синкопальных состояний и сердечных аритмий ФНКЦ детей и подростков ФМБА России.

При осмотре: физическое развитие очень низкое, дисгармоничное с дефицитом массы (рост 124 см, вес 19 кг), задержка психического развития. Множественные стигмы дизэмбриогенеза (микроцефалия, низко посаженные уши, широкая и плоская переносица, гипертелоризм, широкие передние зубы с большими промежутками, неполная синдактилия 3 и 4 пальцев; сколиоз), множественный кариес (рис. 1). Тоны сердца четкие, ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 95 уд./мин, шумов нет. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги.

На ЭКГ покоя — резкое отклонение электрической оси сердца (ЭОС) влево (угол α=-30^), синусовый ритм, ЧСС 94 уд./мин. PQ — 140 мсек. QRS — 90 мсек, QT — 410 мсек, QTc — 522 мсек, умеренная тахикардия, блокада передней ветви левой ножки, удли-
нение интервала QT (рис. 2).

При холтеровском мониторировании — синусовый ритм, умеренная тахикардия, редкие (<1%) одиночные и парные мономорфные желудочковые экстрасистолы, удлинение интервала QT (QT на минимальной ЧСС 49 уд./мин — 592 мсек, среднесуточный интервал QTс — 524 мсек). Зарегистрированы эпизоды альтернации зубца Т (изменение полярности Т волны в следующих друг за другом сокращениях) — грозный предвестник опасных желудочковых аритмий (рис. 3). По результатам эхокардиографии размеры сердца и сократительная способность в норме.

Молекулярно-генетическое исследование выявило миссенс мутацию p.Tyr43Ser в гене NAA10 (вероятно, патогенная, класс IV) в гемизиготном состоянии, которая ранее была описана у пациентов с синдромом Огдена. Других патологических мутаций у пациента не выявлено. Каскадный семейный скрининг выявил носительство этой мутации у матери и клинически здоровой сестры 18 лет, подтверждено капиллярным секвенированием по Сенгеру (рис. 4).

Клинический диагноз

Синдром Огдена: СУИQT, синкопальная форма, редкая желудочковая экстрасистолия, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, задержка физического и психического развития, S-образный сколиоз грудного отдела позвоночника.

Динамика заболевания

На протяжении 3-х лет состояние ребенка оставалось стабильное, обмороков не было, получал бета-адреноблокаторы в дозе 2 мг/кг. Через 3 года, при лечении кариеса под общей анестезией, развилась критическая брадикардия и остановка сердца, потребовавшая реанимационных мероприятий. После восстановления сердечной деятельности кроме удлинения интервала QT на ЭКГ появилась атриовентрикулярная блокада 1 степени и транзиторная полная блокада левой ножки пучка Гиса (рис. 5).

После перенесенной остановки сердца пациент направлен на постановку имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), которая проведена ему в декабре 2024г.

В последнее время у ребенка появилась дилатация левого желудочка и снижение сократительной способности миокарда (фракция выброса 43-44%), в крови повысился уровень тропонина I и N-концевого промозгового натрийуретического пептида, в терапию добавлены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и спиронолактон.

Дискуссия

Представленный нами клинический случай интересен сочетанием СУИQT с различными нарушениями психического развития и патологией опорно-двигательной системы. Занимаясь много лет проблемой СУИQT, мы не встречались ранее с такими больными. Мы предполагали, что эти изменения существуют у пациента в контексте нескольких диагнозов, т.к. особенности его анамнеза позволяли предполагать наличие фетального алкогольного синдрома, который имеет схожий симптомокомплекс (грубое лицо, нарушение строения зубов, врожденные пороки развития, включая врожденные пороки сердца и скелетные аномалии) [5]. Но выявленная мутация в гене NAA10 позволила нам предположить крайне редкий, ранее не описанный в России, фенотип СУИQT — синдром Огдена.

Синдром Огдена, также известный как синдром нарушения развития нервной системы, является редким генетическим заболеванием, связанным с патологией в гене NAA10, генетические поломки приводят к дефициту N-терминальной ацетилтрансферазы. Синдром характеризуется целым рядом неврологических симптомов, включая умственную отсталость и судороги, задержку психического развития, врожденные пороки сердца, гипотонию и др. Синдром Огдена был назван в честь родного города первой семьи, наблюдаемой John M Opitz, с Х-сцепленным рецессивным заболеванием, характеризующимся ранней летальностью из-за структурных аномалий сердца и/или аритмий, тяжелой задержкой развития, постнатальной задержкой роста, прогерией с уменьшенной подкожной жировой тканью и избыточной кожей [6, 7].

Спектр клинических проявлений синдрома очень широкий, начиная от тяжелого фенотипа у мужчин с мутациями p.Ser37Pro в гене NAA10, первоначально описанного как синдром Огдена, до более легкой умственной отсталости, обнаруживаемой как у мужчин, так и у женщин. Задержка развития, интеллектуальные расстройства являются характерными признаками болезни (а в некоторых случаях и единственным проявлением), однако у многих пациентов выявляются и различные сердечно-сосудистые проявления [7]. В одном из недавно опубликованных обзоров отмечается, что нарушения ритма сердца у таких больных могут проявляться как внутриутробно, так и манифестировать после рождения [8]. Их спектр — обширный, как тахи-, так и брадиаритмии: суправентрикулярные или желудочковые экстрасистолы, тахикардия "torsades de pointes", атриовентрикулярная блокада 1 степени, удлинение интервала QT и др. Кроме нарушений ритма могут быть врожденные пороки сердца: открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, стеноз легочной артерии и др. Эти описания позволяют предположить, что выявленные изменения у нашего пациента существуют в рамках единого заболевания NAA10 синдрома или синдрома Огдена.

В литературе нам встретилось лишь одно наблюдение за семьей, где у двоих братьев и их матери была выявлена схожая мутация (p.Tyr43Ser) в гене NAA10 [9]. На фотографиях двух братьев в этом исследовании те же лицевые аномалии, что и у нашего пациента. У обоих сыновей и у их матери наблюдалось выраженное удлинение интервала QT (QTc >500 мсек). Одному из братьев и его матери после остановки сердца имплантирован ИКД. У другого брата выявлена гипертрофическая кардиомиопатия.

Генез сердечной недостаточности, наблюдаемой у нашего пациента, остается неясен, ее первые проявления выявлены после перенесенной вирусной инфекции и могли стать проявлением активного воспалительного процесса в миокарде. В связи с чем было бы целесообразно проведение магнитно-резонансной томографии сердца, однако выполнение его требует анестезии, что было невозможно в связи с остановкой сердца на фоне наркоза. Мы надеемся, что это станет реально после имплантации ИКД.

В одном из самых крупных обзоров по оценке фенотипических проявлений у больных с NAA10 синдромом показано, что в 17,9% случаев имелось удлинение интервала QTс, в таком же количестве — дефект межпредсердной перегородки, у 13,7% — дефект межжелудочковой перегородки, у 9,5% — гипертрофическая кардиомиопатия и различные нарушения ритма, у 6,3% — случаи остановки сердца [10]. В этой работе, как и в большинстве других, обсуждается возможная остановка сердца у таких пациентов по причине тахикардии типа "torsades de pointes". Однако в нашем случае зафиксированная остановка сердца произошла вследствие асистолии, что не типично не только для таких больных, но и в целом для пациентов с СУИQT, генез данного состояния остается для нас не ясен. Возможная причина — сочетание СУИQT и прогрессирующего поражения проводящей системы сердца, т.к. блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса регистрировалась уже на первой ЭКГ. В литературе нам не встретилось описаний нарушений проводимости у больных с мутациями в гене NAA10, хотя в некоторых обзорах упоминается о возможных брадиаритмиях у таких пациентов [8].

Заключение

Синдром Огдена — заболевание, ассоциированное с мутациями в гене NAA10, является редким мультисистемным заболеванием, которое может оставаться нераспознанным. Выраженные психоневрологические симптомы могут длительное время маскировать кардиологические проявления заболевания, которые включают СУИQT, нарушения ритма и проводимости, проявляющиеся опасными жизнеугрожающими аритмиями и внезапной смерти.