Изменение уровней интерлейкина 6 в зависимости от индекса массы тела у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности

Избыточный вес и ожирение широко распространены у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Как известно, наличие сопутствующих заболеваний способствуют прогрессированию ХСН, уменьшению эффективности лечения и ухудшению прогноза больных. Ожирение отрицательно влияет на структуру и функцию сердечно-сосудистой системы и часто рассматривается в качестве причины развития ХСН [1]. Многочисленные исследования установили, что увеличение индекса массы тела (ИМТ) связано с повышенным риском развития сердечной недостаточности [2]. Однако при изучении влияния ИМТ на прогноз пациентов с уже установленной ХСН было выявлено, что риск смертности у пациентов с избыточным весом или лёгкой и умеренной стадией ожирения ниже, чем у больных с нормальным весом [3][4].

Причины и механизмы такого феномена остаются неясными и требуют тщательного изучения [5].

Большое количество данных свидетельствует, что ХСН ассоциируется с активацией воспалительных процессов. Увеличение уровней воспалительных цитокинов коррелирует с неблагоприятными клиническими исходами у пациентов с ХСН. Важная роль в патогенезе ХСН принадлежит провоспалительному интерлейкину-6 (ИЛ-6), длительное повышение уровня которого приводит к хроническому воспалению [6][7]. Как известно, ожирение сопровождается воспалением жировой ткани низкой степени выраженности, поддерживающимся в течение долгого времени. Увеличение массы тела вызывает изменение жировой ткани, которое характеризуется появлением дисфункциональных адипоцитов и инфильтрацией иммунных клеток, секретирующих различные провоспалительные биомаркеры [8]. Одним из наиболее важных цитокинов, которые высвобождаются воспалительными клетками, инфильтрирующими жировую ткань, является ИЛ-6.

Учитывая, что ИЛ-6 играет важную роль в инициации и прогрессировании воспаления, целью настоящего исследования было выяснение влияния ожирения на уровни ИЛ-6 у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности (ОДСН).

Материал и методы

В исследование были включены 110 пациентов, госпитализированных в стационар по поводу ОДСН. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и было одобрено Комитетом по этике в клинической кардиологии при ФГБУ "НМИЦ кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России (протокол № 240 от 29 октября 2018г). Все пациенты подписывали информированное согласие. В исследование не включали больных со злокачественными новообразованиями, больных с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (ЛЖ), пациентов с острыми воспалительными заболеваниями сердца, при которых требовалось назначение противовирусной терапии, иммуномодуляторов, глюкокортикостероидов, больных с рестриктивными заболеваниями сердца, пациентов с выраженными нарушениями функции почек, больных с нарушениями функции печени, пациентов с клинически выраженными острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, при которых требовалось назначение специфической терапии, потенциально влияющей на изучаемые параметры. Пациентам проводили стандартные общеклинические и биохимические исследования (табл. 1). Следует отметить, что для гомогенизации выборки в исследование вошли только те пациенты, у которых через 12 мес. наблюдения состояние оценивалось как "клинически стабильное".

Образцы венозной крови у пациентов брали при поступлении в стационар и через 1 год. До проведения исследования образцы плазмы и сыворотки хранили при температуре -70 ^C.

Уровни ИЛ-6 определяли иммуноферментным методом (ELISA) с использованием наборов реактивов фирмы "R&D Systems" (США). Определение мозгового натрийуретического пептида (BNP) проводили иммунохимическим способом на анализаторе Architect i1000SR ("Abbot", США).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 23.0. Результаты представлены в виде медианы с указанием межквартильного интервала [ 25-й процентиль; 75-й процентиль] для показателей, имеющих распределение, отличное от нормального. При сравнении групп по количественному признаку использовали непараметрический критерий Манна-Уитни для независимых выборок. Для выявления различий между качественными переменными в двух независимых выборках использовался критерий χ² Пирсона и точный критерий Фишера. Для выявления значимых различий между количественными переменными двух взаимосвязанных выборок использовали критерий Уилкоксона. Для оценки связи между исследуемыми параметрами применен корреляционный анализ с использованием ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали результаты при p<0,05.

Результаты

В зависимости от ИМТ пациенты были отнесены к 4 группам. В первую группу вошли 17 пациентов с нормальной массой тела — ИМТ <25 кг/м², во вторую — 29 пациентов с избыточным весом и ИМТ от 25 до 29 кг/м², в третью 33 пациента с ожирением I степени и ИМТ от 30 до 34 кг/м², в четвертую 31 пациент с ожирением II степени и выше с ИМТ ≥35 кг/м² (табл. 1).

При ОДСН уровни ИЛ-6 в крови пациентов с нормальной массой тела были значительно выше, чем у пациентов с повышенным весом и пациентов с ожирением. В стабильном состоянии уровни ИЛ-6 понизились у пациентов всех исследуемых групп и мало различались между собой. При этом у пациентов первой группы с нормальной массой тела и в третьей группе с ожирением I степени наблюдалось значительное снижение уровней ИЛ-6 по сравнению с ОДСН. В остальных группах уменьшение ИЛ-6 было менее выраженным (табл. 2).

Кроме того, при ОДСН статистически значимые различия выявлены для показателей BNP, триглицеридов (ТГ) и фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Концентрации BNP значительно снижались, в то время как уровни ТГ и показатели ФВ ЛЖ повышались по мере увеличения ИМТ (табл. 1).

Следует отметить, что при ОДСН распределение пациентов с сохраненной (СНсФВ) и низкой (СНнФВ) ФВ в исследуемых группах менялось в зависимости от ИМТ — при увеличении ИМТ возрастал процент пациентов с СНсФВ (рис. 1).

При корреляционном анализе выявлена отрицательная зависимость между уровнями ИЛ-6 и ИМТ, ИЛ-6 и ФВ ЛЖ, а также концентрациями BNP и ИМТ у всех исследованных пациентов при ОДСН. Положительная связь установлена между уровнями ИЛ-6 и BNP, показателями ФВ ЛЖ и ИМТ, а также концентрациями ТГ и ИМТ у пациентов при ОДСН (табл. 3).

Обсуждение

Уровни ИЛ-6 значительно повышаются при воспалении. В настоящем исследовании у пациентов с ОДСН уровни ИЛ-6 были повышены по сравнению со стабильным состоянием. Вероятно, это связано с защитными механизмами в ответ на состояние острой декомпенсации. Наиболее высокие концентрации ИЛ-6 наблюдались у пациентов с нормальной массой тела. У этих пациентов наблюдается классическая цитокиновая реакция на воспаление, что подтверждается последующим двукратным снижением уровней ИЛ-6 в стабильном состоянии.

В настоящем исследовании выявлена обратная зависимость концентрации ИЛ-6 от величины ИМТ. Эти результаты отличаются от представленных в научной литературе данных. Показано, что циркулирующие уровни ИЛ-6 у лиц с ожирением значительно выше, чем у индивидуумов с нормальным весом [9-12]. Возможно, эти различия связаны с тем, что данные литературы описывают пациентов в стабильном состоянии. В настоящем исследовании представлены данные, полученные у пациентов в состоянии ОДСН. Можно предположить, что в условиях ОДСН биохимические процессы в жировой ткани меняются, что отражается на поступлении ИЛ-6 в кровоток. В частности, могут нарушаться механизмы, связанные с транспортом или диффузией крупных молекул из жировой ткани в кровь. Как известно, содержание ИЛ-6 в интерстициальной жидкости жировой ткани в сотни раз больше, чем в плазме крови. Кроме того, при ожирении жировая ткань подвергается патологическому ремоделированию, приводящему к нарушениям ангиогенеза, вследствие чего снижается ее васкуляризация. Это также может способствовать снижению поступления ИЛ-6 в кровоток. Также следует отметить, что в большинстве исследований принимали участие пациенты с метаболическими нарушениями. У таких больных жировая ткань характеризуется наличием гипертрофированных адипоцитов с высокой инфильтрацией провоспалительных макрофагов экспрессирующих в большом количестве ИЛ-6 [13].

Снижение уровней ИЛ-6 при повышении ИМТ, возможно, отчасти связано с тем, что возрастание ИМТ сопровождалось увеличением количества пациентов с СНсФВ в исследованных группах. Ранее мы показали, что при ОДСН у пациентов с СНсФВ уровни ИЛ-6 значительно ниже, чем у пациентов с СНнФВ [14].

Жировая ткань оказывает большое влияние на показатели многих диагностически и прогностически значимых маркеров. В настоящем исследовании выявлена обратная корреляция между ожирением и циркулирующими уровнями BNP, что согласуется с данными других исследователей [15]. На сегодняшний день нет единого мнения, объясняющего обратную связь между ожирением и циркулирующими уровнями BNP.

Заключение

Таким образом, при ОДСН циркулирующие уровни ИЛ-6 изменяются в зависимости от ИМТ. Наиболее высокие показатели ИЛ-6 наблюдаются у пациентов с ИМТ <25 кг/м², а низкие — у пациентов с ИМТ ≥35 кг/м². Дальнейшие исследования помогут более детально изучить патофизиологические механизмы воспаления при ожирении и объяснить отрицательную связь между ИМТ и ИЛ-6 при ОДСН.