Эффективность ацетилсалициловой кислоты с содержанием буфера и ацетилсалициловой кислоты в кишечнорастворимой оболочке по воздействию на агрегацию тромбоцитов у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа (КАСКАД): обоснование и дизайн одноцентрового наблюдательного сравнительного исследования

Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) эффективны для профилактики тромботических событий [1]. АСК ингибирует агрегацию тромбоцитов путем необратимого ацетилирования и инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Это не позволяет тромбоцитам и эндотелию преобразовывать арахидоновую кислоту в простагландины и активирующий тромбоциты тромбоксан (ТХ) [2]. Известно, что АСК вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, в первую очередь диспепсию или язвенный дефект слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки [3]. Поэтому было разработано несколько разных форм АСК, которые должны были снизить риск желудочно-кишечных осложнений. Это форма в оболочке (кишечнорастворимая), с антацидом (буферная) и липидная форма с модифицированным высвобождением (PL2200). В некоторых ранних исследованиях было показано, что АСК с кишечнорастворимой оболочкой вызывает меньше незначительных бессимптомных поражений слизистой желудка по сравнению с простой формой АСК по данным эндоскопии после кратковременного курса лечения [4-10], однако кишечнорастворимое покрытие АСК не уменьшает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия [4][7][8] или желудочно-кишечные кровотечения [11]. Это подтверждает, что воздействие, достаточно серьезное, чтобы вызвать кровотечение, возникает из-за системного, а не местного влияния АСК [12]. При этом именно местным действием АСК авторы объясняли более частое незначительное бессимптомное поражение слизистой желудка, выявленное при эндоскопии при приеме простых форм АСК, и бессимптомное поражение слизистой тонкой кишки при приеме кишечнорастворимых форм АСК, также выявленное по данным эндоскопии [13][14]. В 2021г в систематическом обзоре Kedir HM, et al. [15] собрали данные 6 клинических исследований общей численностью >15 тыс. пациентов, по результатам анализа которых сделали вывод о том, что применение АСК в кишечнорастворимой оболочке не является эффективным механизмом защиты желудочно-кишечного тракта и даже ее кратковременный прием связан с повреждением слизистой тонкой кишки. Кроме того, есть многочисленные данные, оформленные в виде экспертного мнения [16][17], нашедшего отражение в российских клинических рекомендациях [18], что кишечнорастворимое покрытие может иметь негативные последствия для биодоступности и антитромбоцитарного действия АСК, особенно в определенных группах пациентов. Другой разработанный подход к снижению гастротоксичности — это использование буферных форм АСК, имеющих в своем составе небольшую дозу антацида. Использование буферных форм АСК по данным одних исследований снижало частоту развития незначительных бессимптомных поражений слизистой желудка, выявленной при эндоскопическом исследовании, по сравнению с простой АСК [19], но не отличалось по частоте развития язв и кровотечений [12]. Однако по сравнению с кишечнорастворимой формой было показано явное преимущество буферной формы АСК по безопасности: меньшая частота диспепсии и симптомного поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки [20-23], бессимптомного поражения тонкого кишечника [24] и скрытых кровотечений [25].

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) характеризуются повышенной реактивностью тромбоцитов и сниженной фармакодинамической реакцией на АСК по сравнению с лицами, не страдающими диабетом [26][27]. Это объясняется множественными механизмами, которые участвуют в различных профилях фармакодинамического ответа на антитромбоцитарную терапию у пациентов с СД2. Предполагается, что среди них важную роль играют сокращение продолжительности жизни и повышенная скорость смены тромбоцитов у пациентов с СД2, что приводит к усиленной регенерации тромбоцитов. Предпринимались различные подходы к решению проблемы резистентности к АСК в группе пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и СД2, проводились небольшие исследования со сменой режима дозирования с обнадеживающими результатами, однако крупных рандомизированных исследований, которые могли бы изменить существующую практику, не было. Существует заключение экспертов о том, что пациентам, у которых снижена биодоступность препарата (а именно люди с индексом массы тела >35 кг/м² или весом >120 кг), предпочтительнее назначение АСК без оболочки [16-18]. Из этого утверждения кажется рациональным проверить гипотезу о предпочтительном назначении АСК без оболочки пациентам в группе СД2 и стабильной ИБС, у которых также может быть снижена биодоступность к АСК.

Чаще всего для подтверждения резистентности к АСК используют определение активности ЦОГ (метаболиты ТХА2 — ТХВ2 в сыворотке крови или 11-дегидротромбоксана В2 в моче). В исследовании Gurbel PA, et al. [28] показали нелинейную связь между ингибированием тромбоксана B2 (TХB2) в сыворотке и показателями агрегометрии тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов не наблюдалась, когда ингибирование TХB2 достигало >49%. Более того, авторы сделали вывод: определение ингибирования TХB2 в сыворотке >95% для указания уровня ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов, необходимого для оценки клинической эффективности, могут быть переоценены, и это должно быть пересмотрено в будущих трансляционных исследованиях, которые пытаются связать клиническую эффективность АСК с порогом лабораторных измерений. Таким образом, для оценки клинической эффективности препарата, по мнению авторов исследования [28], наиболее целесообразно использовать метод агрегометрии. Основываясь на изложенных данных, предлагается использовать метод агрегометрии в основе исследования КАСКАД для оценки состояния свертывания крови.

Исходя из всех описанных данных, было организовано одноцентровое наблюдательное сравнительное клиническое исследование КАСКАД, чтобы оценить эффективность и безопасность применения буферной формы АСК у пациентов со стабильной ИБС и СД2 по сравнению с кишечнорастворимой формой АСК на основании воздействия на агрегацию тромбоцитов.

Материал и методы

Дизайн исследования (рис. 1). Исследование КАСКАД — это проспективное одноцентровое наблюдательное сравнительное исследование в параллельных группах. Исследование будет выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), принципами Хельсинской декларации и одобрено локальным этическим комитетом Университетской клинической больницы им. В. В. Виноградова (филиал) Российского университета дружбы народов им. Патриса Лумумбы (протокол № 2 от 29.02.2024) и зарегистрировано на сайте clinicaltrial.gov (NCT06716255). Участникам исследования будут выдаваться формы информированного согласия с подробным описанием процедур и рисков исследования, а перед началом процедур планируется получать письменное подтверждение информированного согласия.

Критерии включения/невключения/исключения. Представлены в таблице 1. Согласие на участие в исследовании планируется брать у пациентов, наблюдающихся в консультативно-диагностическом отделении по поводу СД2, имеющих в анамнезе диагностированную ИБС, которая на момент включения в исследование подходит под определение "стабильной" и не требует назначения двойной антитромбоцитарной терапии, получающих только монотерапию АСК (в качестве желудочнорастворимой АСК выбрана буферная форма — Кардиомагнил 75 мг/сут.; кишечнорастворимая форма АСК представлена 2 наиболее часто встречающимися в практике препаратами: Аспирин^® Кардио 100 мг/сут., Тромбо АСС^® 100 мг/сут.) и выбранных из общей базы случайным образом. После подписания информированного согласия пациенты в течение 7 дней будут продолжать принимать препараты АСК (Кардиомагнил 75 мг/сут., Аспирин^® Кардио 100 мг/сут., Тромбо АСС^® 100 мг/сут.) с оценкой комплаенса и при 100% комплаенсе будут включены в исследование. Таким образом, при соблюдении всех критериев включения/невключения/исключения и уверенности в 100% комплаенсе могут быть включены в исследование и может быть проведена лабораторная оценка эффективности АСК.

Определение высокой остаточной реактивности тромбоцитов на фоне приема АСК (резистентности к АСК). Пациенты, подписавшие информированное согласие, подходящие под критерии включения и не имеющие критериев невключения/исключения, со 100% комплаенсом в течение 7 дней будут включены в исследование и им будет проведена лабораторная оценка эффективности АСК (табл. 2).

Определение высокой остаточной реактивности тромбоцитов (ВОРТ) на фоне АСК (резистентности к АСК) будет проводиться двумя тестами: клиническим тестом VerifyNow Aspirin Test (Werfen, США) и световой трансмиссионной агрегометрией (СТА) на приборе Solar AP 2110. VerifyNow Aspirin Test используется для изменения ответа тромбоцитов на АСК (реакцией активации арахидоновой кислотой). Взятие крови планируется проводить напрямую в вакуумную пробирку 2 мл пробирки Greiner Bio-One с концентрацией цитрата натрия 3,2%. Интерпретация значений теста представлена в таблице 3.

Для экспериментов по исследованию агрегации тромбоцитов методом СТА на приборе Solar AP 2110 из цельной крови, взятой в 10 мл пробирки S-Monovette^® с цитратом натрия 3,2%, будет выделяться богатая тромбоцитами плазма (БТП) при помощи центрифугирования 200 g 5 минут. Регистрация образования агрегатов из тромбоцитов будет проводиться при равномерном перемешивании 310 мкл БТП магнитным якорем со скоростью 800 оборотов в минуту. Тромбоциты будут активироваться арахидоновой кислотой в концентрации 1 ммоль/л, при ≥20% агрегации в ответ на стимуляцию арахидоновой кислотой будет считаться полной резистентностью к АСК (рис. 2 А), при агрегации от 10 до 20% в ответ на стимуляцию арахидоновой кислотой будет считаться неполной резистентностью к АСК (рис. 2 Б). По данным нескольких исследований была установлена диагностическая граница для определения резистентности к АСК по данным СТА — это ≥20% агрегации тромбоцитов в ответ на стимуляцию арахидоновой кислотой [29-35], а также связь между агрегацией ≥20% и увеличением риска сердечно-сосудистых и тромботических (ишемических) событий [36][37].

Кроме того, тромбоциты будут активироваться различными концентрациями аденозиндифосфата (АДФ) (1-20 мкмоль/л), либо добавлением смеси серотонина (20 мкмоль/л) и адреналина (200 нмоль/л), либо пептидом, активирующим рецептор тромбина PAR-1 (TRAP-6 — 10 мкмоль/л) в присутствии ингибитора рецептора к АДФ P2Y₁₂ — ARC-69931MX, либо коллагеном в концентрации 1 мкг/мл (полный протокол агрегометрии в Приложении, таблица 1). В качестве референсного образца с полным светопропусканием будет использоваться плазма, обедненная тромбоцитами (центрифугирование цельной крови пациента проводится на скорости 2000 g в течение 15 мин). Хлорид кальция до финальной концентрации 2 мМ будет добавляться в суспензию тромбоцитов перед измерениями, в которых указано наличие ионов кальция. В измерениях, в которых не указано наличие ионов кальция, к БТП будет добавляться соответствующий объем дистиллированной воды для обеспечения контроля. Рекальцификация будет проводиться для более физиологичного исследования агрегации тромбоцитов, а также наблюдения обратимой агрегации тромбоцитов [38]. Наблюдение явления обратимой агрегации тромбоцитов (произвольного развала агрегатов после их формирования в присутствии ионов кальция в среде) позволит оценить такой параметр, как "индекс необратимости", показывающий, какая доля тромбоцитов осталась в агрегате через 600 сек после его формирования в ответ на добавление активатора. Для исключения наблюдения работы плазменного звена перед рекальцификацией суспензии тромбоцитов в неё будет добавляться гирудин в концентрации 10 ед./мкл. Сигнал будет регистрироваться каждую секунду.

День 90 — контакт с пациентом. С пациентами, включенными в исследование, будут связываться по телефону через 90 дней после проведения теста определения лабораторной эффективности АСК для оценки жизненного статуса, частоты госпитализаций, изменения в терапии. Будет регистрироваться возникновение любых нежелательных явлений (НЯ), включая госпитализацию по любому поводу, кровотечение по BARC (Bleeding Academic Research Consortium) 1-5 типов, любое тромботическое (ишемическое) событие или смерть, в период между датой проведения теста оценки лабораторной эффективности АСК и 90-м днем.

Первичная конечная точка. Первичной конечной точкой в исследовании КАСКАД будет частота развития ВОРТ (резистентности к АСК) при приеме АСК в буферной форме (Кардиомагнил) по сравнению с приемом АСК в кишечнорастворимой оболочке (Аспирин^® Кардио/Тромбо АСС^®) по данным клинического теста VerifyNow Aspirin Test.

Вторичные конечные точки. Вторичными целями исследования является оценка частоты развития резистентности к АСК по данным СТА и влияние наличия лабораторной резистентности к АСК на 90-дневную летальность от всех причин, 90-дневную госпитализацию по любому поводу и 90-дневное развитие тромботического (ишемического) события. Вторичными конечными точками, отвечающие этим целям, являются: определение резистентности к АСК по данным СТА в ответ на активацию арахидоновой кислотой, а также измерение степени агрегации тромбоцитов в ответ на другие различные индукторы в присутствии физиологической концентрации ионов кальция; количество и доля (%) пациентов, у которых за период наблюдения возникло любое тромботическое (ишемическое) событие любой локализации, госпитализация по любой причине, летальный исход.

Безопасность и переносимость. На каждом визите к врачу пациентам будет задаваться вопрос о возникновении любых НЯ и серьезных НЯ (СНЯ) и будут регистрироваться с момента подписания информированного согласия на участие в исследовании до даты визита 3 (90 дней после включения в исследование). Все СНЯ будут поданы и рассмотрены локальным этическим комитетом Университетской клинической больницы им. В. В. Виноградова (филиал) Российского университета дружбы народов им. Патриса Лумумбы, а при необходимости и вышестоящими инстанциями. Конечными точками безопасности и переносимости будут считаться: количество и частота (%) и тип любых НЯ у пациентов, принимающих Кардиомагнил 75 мг/сут. или Аспирин^® Кардио/Тромбо АСС^® 100 мг/сут.; количество и частота (%) и тип нежелательной реакции (т. е. НЯ, расцененных как связанные с препаратом) у пациентов, принимающих Кардиомагнил 75 мг/сут. или Аспирин^® Кардио/Тромбо АСС^® 100 мг/сут.; количество и доля (%) пациентов, прекративших прием (самостоятельно или по рекомендации врача) препарата Кардиомагнил или Аспирин^® Кардио/Тромбо АСС^® по причине НЯ.

Расчет размера выборки. Исследования, посвященные оценке ВОРТ (резистентности к АСК) при приеме кишечнорастворимых и буферных форм АСК у пациентов со стабильной ИБС и СД2, отсутствуют. Поэтому расчет размера выборки проводился на основании работы, опубликованной Rocca B, et al. [16], в которой у пациентов с СД оценивалась эффективность различных режимов и доз АСК в кишечнорастворимой оболочке по уровню ТХА2 через оценку его метаболитов: сывороточного ТХВ2, 11-дегидротромбоксана В2 в моче. Учитывая, что оценка метаболитов ТХА2 — параметр, по которому оценивают наличие резистентности к АСК, в определенной степени близкий значениям агрегометрии по данным теста VerifyNow Aspirin test и коррелирующий с ней, было принято допущение о возможности использования значений резистентности к терапии АСК по данным определения метаболитов ТХА2 для расчета выборки нашего исследования. Так, при 80% мощности при двустороннем уровне значимости 5% (α=0,05) для обнаружения схожих различий нам необходимо набрать 82 пациента в каждую группу. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования нами запланирован набор 200 пациентов (по 100 пациентов в каждую группу).

Статистический анализ результатов. Статистическая оценка данных будет проведена с использованием программного обеспечения Stata/MP 16.0 (для Windows 64-bit), Prism (GraphPad, США) и Excel 2016 (Microsoft, США) с валидированными алгоритмами для применения статистических методов и надлежащим документальным оформлением.

Для описания количественных переменных будет использоваться среднее арифметическое значение (М) и стандартное отклонение среднего значения (SD) (для параметрических данных) или медиана (Me) и интерквантильный размах [IQR] (для непараметрических данных). С целью оценки нормальности распределения будет применяться тест Колмогорова-Смирнова и Skewness тест. Значимость различий между двумя группами по количественным переменным будет оцениваться при помощи U-критерия Манна-Уитни (для непараметрических данных) и t-тест Стьюдента (для параметрических данных). Качественные переменные будут описываться абсолютными (n) и относительными (%) значениями. Для определения значимости различий качественных показателей будут использованы критерии: хи-квадрат (χ²) и точный критерий Фишера. Статистическая значимость будет определяться при значении двустороннего р<0,05. Все переменные, для которых будет продемонстрирована значимость межгрупповых различий, будут включены в многофакторный регрессионный анализ, где при помощи логистической регрессии будет определяться отношение шансов и 95% доверительный интервал (ДИ). Пороговые значения для количественных предикторов будут устанавливаться на основе соотнесения маржинальных вероятностей с выбранным баллом отсечения. Балл отсечения будет выбран при оптимальном соотношении чувствительности и специфичности. Первичным критерием свободы от тромботических, геморрагических событий и развития резистентности к АСК будет установлена кумулятивная свобода от тромботических, геморрагических событий и развития резистентности к АСК — промежуток между датой начала приема АСК и датой окончания исследования. Оценка статистически значимых различий кривых выживаемости будет проводиться с помощью log-rank-теста. На основании показателей выживаемости по каждому исследованию будут построены графические изображения — кривые выживаемости. Промежуточный анализ планируется провести, когда примерно 100 пациентам будет выполнена лабораторная оценка эффективности АСК, и исследование либо будет прекращено из-за бесперспективности (если расчетная условная мощность для первичной конечной точки при условии, что эффект лечения, предполагаемый для размера выборки в протоколе, применяется к оставшейся части исследования, составляет <0,25), досрочно остановлено на основании более высокой эффективности или продолжено дальше.

Обсуждение

Исследование КАСКАД призвано сравнить влияние формы АСК на агрегацию тромбоцитов. Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) являются ведущей причиной смерти во всем мире и основным фактором развития инвалидности [39]. Факторы риска АССЗ хорошо известны и в значительной степени поддаются коррекции, включая сахарный диабет, артериальную гипертонию, дислипидемию и образ жизни (в т. ч. курение и низкую физическую активность) [40]. Также потенциальным фактором риска АССЗ являются "гиперреактивные" тромбоциты [41][42], а необходимость антитромбоцитарной терапии для вторичной профилактики на настоящий момент не вызывает сомнения, кроме того, последние годы даже обсуждается целесообразность использования антитромбоцитарных препаратов и для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий в определенных группах пациентов [43]. Основными мишенями фармакологического воздействия являются повышенные цифры артериального давления, повышенный уровень липидов, глюкозы и "гиперреактивные" тромбоциты, при этом в рекомендательных документах четко обозначены "требуемые" уровни для снижения риска для всех мишеней (артериальное давление, гликированный гемоглобин, холестерин липопротеинов низкой плотности) кроме тромбоцитов. Несмотря на существующее большое количество тестов, которые помогают оценить функциональное состояние тромбоцитов, на сегодняшний момент нет однозначного понимания "до какого уровня" должны быть ингибированы тромбоциты и ингибируются ли они лекарственными препаратами вообще, особенно при монотерапии АСК в некоторых группах пациентов [41].

Деацитилирование АСК до неактивной салициловой кислоты происходит в кишечнике и печени, эффект первого прохождения через печень (пресистемный метаболизм) достаточно высокий, в то время как эффект первого прохождения через слизистую оболочку тонкого кишечника не определен [11], однако учитывая данные фармакокинетических исследований по биодоступности, этот эффект есть [14]. АСК в кишечнорастворимой форме высвобождается медленнее и абсорбируется при более низких концентрациях в течение более длительного периода времени, что может приводить к более низкой биодоступности АСК и сниженному антитромбоцитарному эффекту по сравнению с АСК в простой форме [43]. Фармакокинетика простой и буферной формы схожи, в исследованиях была показана биоэквивалентность фармакокинетики и фармакодинамики высоких доз буферной АСК [44][45], однако биоэквивалентность низких доз (81-100 мг) еще не изучалась [14].

В исследовании Cox D, et al. [46] c перекрестным дизайном изучали 3 стратегии: АСК в кишечнорастворимой форме 75 мг, АСК в простой форме 75 мг и комбинацию дипиридамола 200 мг с АСК в простой форме 25 мг (комбинация назначалась 2 раза в день). В исследовании принял участие 71 здоровый доброволец в возрасте 20-50 лет. У всех измеряли активность ЦОГ до лечения и через 2 нед. лечения. Через 2 нед. отмывочного периода исследование повторяли с новым препаратом для каждого участника исследования. Первичной конечной точкой являлось ингибирование TXA2 через 2 нед. лечения. Неэффективность лечения определялась как ингибирование TXA2 <95% и была обнаружена у 0% (95% ДИ: 0-13,3) пациентов, получавших АСК в простой форме, у 13% (95% ДИ: 7,8-21,0) в группе пациентов с АСК в кишечнорастворимой форме и у 8% (95% ДИ: 1,9-27,7) в группе комбинированного лечения. Команда исследователей на основании этих данных сделала заключение, что пациенты, которые принимают низкие дозы препаратов АСК в кишечнорастворимой форме, с меньшей вероятностью получат полную пользу от АСК.

В исследовании Peace A, et al. [47] сравнивали влияние АСК в простой форме и АСК в кишечнорастворимой форме по уровню TXB2 в сыворотке у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Пациенты получали лечение АСК не менее 3 мес. и обязательно в течение 36 ч до проведения теста. У 44 из 236 (19%) человек уровень TXB2 оказался слишком высоким (>10 нг/мл), что свидетельствовало о недостаточном антитромбоцитарном эффекте. Чтобы исключить несоблюдение режима приема таблеток, 20 пациентов с повышенным уровнем TXB2 принимали таблетки под наблюдением. После этого у 10 пациентов все еще был слишком высокий уровень TXB2. Все эти пациенты получали АСК в кишечнорастворимой форме 75 мг. Этим пациентам лечение было изменено на АСК в простой форме в дозе 75 мг и через 2 нед. лечения у 7 из 10 (70%) был адекватный ответ (низкий уровень ТХВ2). Три пациента, у которых оставался недостаточный эффект от АСК, имели средний вес 120 кг, и после того, как доза была увеличена до 150 мг АСК в простой форме, у всех троих наблюдалось адекватное снижение активности ЦОГ. Авторы пришли к выводу, что антитромбоцитарный эффект АСК в кишечнорастворимой форме может быть недостаточным даже после многократного регулярного приема. Это может быть связано с худшей абсорбцией, поскольку у большинства пациентов был достаточный ответ на прием АСК в простой форме. Кроме того, результаты исследования показывали, что у пациентов с ожирением могут потребоваться более высокие дозы АСК из-за увеличения объема распределения.

Maree AO, et al. [35] исследовали 131 стабильного пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые получали АСК в кишечнорастворимой оболочке в дозе 75 мг. Повышенная активность ЦОГ (TXB2 >2,2 нг/мл) была обнаружена у 58 из 131 (44%) как признак недостаточного антитромбоцитарного эффекта. Авторы обнаружили, что неадекватное снижение активности ЦОГ в значительной степени связано с молодым возрастом, большим весом и перенесенным инфарктом миокарда. Таким образом, кишечнорастворимое покрытие может снижать антитромбоцитарный эффект АСК, что влечет за собой риск недостаточной антитромботической профилактики.

Исследование КАСКАД разработано с учетом всех данных и ограничений ранее проведенных исследований, но является лишь первым шагом в изучении проблемы резистентности к АСК у пациентов с СД2 и имеет свои важные ограничения. Исследование КАСКАД является обсервационным и даже при положительном результате его выводы должны будут проверяться в дальнейших интервенционных исследованиях, возможно, с перекрестным дизайном. Другим важным ограничением является само понятие резистентности к АСК и методах ее определения, для преодоления этого ограничения в исследовании запланировано использование двух лабораторных методов, однако оба метода имеют в своей основе схожий физический принцип (светопропускание), хоть и отражают такой важный биологический феномен, как "агрегация тромбоцитов" в отличие от методов исследования метаболитов ТХА2 в крови и моче, которые являются только "следами" данного феномена.

Заключение

КАСКАД — это первое исследование, в котором оценивается, может ли форма АСК, всасывающаяся в желудке и имеющая научное обоснование для более высокой биодоступности без потерь в безопасности, повлиять на снижение доли пациентов, резистентных к АСК.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке АО "Нижфарм". Мнение авторов может не совпадать с мнением компании.