Предикторы венозных тромбоэмболических осложнений у больных ишемическим инсультом

Инсульт является наиболее частым цереброваскулярным заболеванием и остается одной из ведущих причин смертности во всем мире, унося ~5,5 млн жизней в год [1]. Заболеваемость инсультом в Российской Федерации составляет 2,5-4 случая на 1 тыс. человек [2], из которых 85% случаев приходится на долю ишемического инсульта (ИИ) [1]. Инсульт, сопровождающийся обездвиженностью, является известным фактором риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), клинически проявляющейся в виде тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Инсульт принято относить к категории умеренных факторов риска ВТЭ [3]. По данным российского регистра СИРЕНА, доля больных с инсультом в структуре причин ТЭЛА составила 4,6% [4], доля больных, перенесших инсульт в анамнезе, — 9,9% [5]. Причем среди больных ТЭЛА с фибрилляцией предсердий доля пациентов с инсультом в анамнезе достигает 23,8% [6]. В случае развития ВТЭ у больного ИИ прогноз существенно ухудшается [7].

На сегодняшний день имеются доказательства высокой эффективности антикоагулянтной терапии в отношении профилактики ВТЭ у больных ИИ. На фоне применения антикоагулянтов отношение шансов (ОШ) ТГВ при ИИ составляет 0,21, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,15-0,29 [8]. В то же время использование антикоагулянтов сопровождается повышением риска как внутричерепных кровотечений (ОШ 1,68, 95% ДИ: 1,11-2,55), так и внечерепных кровотечений (ОШ 1,65, 95% ДИ: 1,0-2,75) [8]. Авторы метаанализа клинических исследований с ранним рутинным применением антикоагулянтов при ИИ приходят к выводу, что риск внутричерепной геморрагии превышает пользу от снижения частоты ВТЭ [9]. Поэтому современные клинические рекомендации не дают конкретного алгоритма при определении показаний к назначению антикоагулянтов для профилактики ВТЭ и предлагают врачу самостоятельно определять баланс между пользой от предотвращения ВТЭ и потенциальным риском внутричерепных и внечерепных кровотечений¹. Сохраняющаяся в настоящее время неопределенность в этом вопросе делает актуальным поиск дополнительных надежных предикторов ВТЭ при ИИ, использование которых позволит конкретизировать критерии для назначения профилактической антикоагулянтной терапии.

Цель исследования: выявить предикторы развития ВТЭ у больных ИИ.

Материал и методы

Проведено одноцентровое проспективное наблюдательное исследование. Больные ИИ, госпитализированные в Региональный сосудистый центр на базе ГБУЗ НО Городская клиническая больница № 13 Нижнего Новгорода, включались с ноября 2022г по февраль 2024г. Использовались следующие критерии включения: 1) наличие ИИ, подтвержденного данными нейровизуализации (компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография головного мозга), 2) длительность госпитализации на момент включения ≤72 ч, 3) индекс мобильности Rivermead Mobility Index (RMI) ≤3 баллов. Всего были скринированы 126 пациентов. Оценка риска ВТЭ проводилась с помощью шкалы Padua [10]. Протокол исследования предполагал два визита: визит 1 на 3±1 сут. госпитализации и визит 2 на 10±1 сут. госпитализации. На визите 1 пациентам проводились триплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) вен нижних конечностей с определением скорости кровотока в глубоких венах (УЗИ-1) и эхокардиография с помощью аппарата Medison HS30, Samsung, а также забор образцов крови на определение следующих биомаркеров — С-реактивного белка (СРБ) (набор реагентов Beckman Coulter, на биохимическом анализаторе Olimpus AU 680), N-концевого промозгового натрийуретического пептида (набор реагентов Вектор-Бест, на иммуноферментном анализаторе FAX-2100) и d-димера (экспресс-тест, на флуориметрическом анализаторе Ramp Clinical Reader). На визите 2 выполнялось повторное УЗИ вен нижних конечностей (УЗИ-2). Из исследования исключались пациенты, у которых на визите 1 ТГВ отсутствовал, а визит 2 не состоялся по любой причине (смерть, ранняя выписка и др.). Пациенты с выявленным ТГВ на визите 1 из исследования не исключались даже в случае отсутствия визита 2. Таким образом, исследуемую группу составили все пациенты с выявленным ТГВ на визите 1, а также больные без ТГВ на визите 1, которые прошли визит 2. Исследуемая группа включала 94 пациента. Дизайн исследования и включение пациентов представлены на рисунке 1. Всем пациентам проводились диагностические и лечебные мероприятия в соответствии с российскими клиническими рекомендациями "Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых" 2021г. Больным, у которым по данным УЗИ выявлялись признаки ТГВ, при отсутствии противопоказаний, проводилась КТ-ангиопульмонография для диагностики ТЭЛА. Противопоказаниями к проведению КТ-ангиографии считали непереносимость йодсодержащих контрастных препаратов и расчетная скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин.

Статистический анализ данных проведен с помощью программ STATISTICA 10 (StatSoft) и MedCalc (MedCalc software LTD). Количественные данные представлены в виде медиан и интерквартильных интервалов. Нормальность распределения количественных данных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При сравнении количественных переменных в группах использовался непарамет- рический критерий Манна-Уитни. Для сравнения долей использовался критерий χ²-Pearson. Для количественной оценки связи между параметрами применялся метод ранговой корреляции Спирмена. При построении многофакторной модели бинарного исхода использовалась логистическая регрессия. Для оценки качества бинарной классификации использовался ROC-анализ (receiver operating characteristic).

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО "ПИМУ" Минздрава России. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Исследование выполнено без привлечения внешнего финансирования.

Результаты

В исследуемой группе, включающей 94 больных ИИ, ВТЭ диагностированы в 46 случаях (49%). У всех 46 больных с ВТЭ был выявлен ТГВ нижних конечностей, из них в 40 случаях пациентам выполнена КТ-ангиопульмонография, ТЭЛА диагностирована у 31 пациента (78% от числа обследованных больных с ТГВ). Среди 48 больных без ВТЭ смертельный исход в стационаре произошел в 3 случаях (летальность 6%). Зарегистрировано 23 смертельных исхода больных, имеющих ВТЭ (летальность составила 50%), p<0,001 χ²-Pearson. При этом из 15 пациентов с ТГВ без ТЭЛА скончались в стационаре 9 (60%), из 31 пациента с ТГВ, осложненным ТЭЛА, смерть наступила в 14 случаях (45%), p=0,345.

Исходя из факта и срока выявления ВТЭ, пациенты были разделены на три подгруппы следующим образом: 1 подгруппу составили 48 больных (51%), у которых ТГВ не был выявлен на обоих визитах, 2 подгруппу составили 26 пациентов, у которых ТГВ был выявлен на визите 1 (3±1 сут. госпитализации), такие ВТЭ назвали "ранними". 3 подгруппу составили 20 пациентов, у которых на визите 1 тромбозы отсутствовали, но ТГВ выявлен при контрольном УЗИ-2 на визите 2 (10±1 сут. госпитализации), такие тромбозы именовали "поздними". Таким образом, частота развития "ранних" тромбозов составила 20% от числа пациентов, прошедших скрининг (26 случаев из 126 больных), а частота "поздних" тромбозов составила 29% от числа пациентов, не имеющих ТГВ по данным УЗИ-1 (20 случаев из 68 больных). Сравнительная характеристика групп представлена в таблице 1. Из 26 пациентов с "ранним" тромбозом ТЭЛА развилась в 17 случаях (65%), из 20 пациентов с "поздними" тромбозами ТЭЛА выявлена в 14 случаях (70%), p=0,74.

Обратимся к "ранним" тромбозам. Подгруппа 2 по сравнению с подгруппой 1 характеризовалась достоверно большим количеством баллов при оценке тяжести ИИ по NIHSS и оценки мобильности по RMI, более высокими уровнями лейкоцитов при поступлении, более высокими уровнями СРБ и d-димера, достоверно более низким отношением скоростей кровотока в передней большеберцовой вене (ПББВ) и большим количеством баллов по шкале Padua, таблица 1. Биомаркеры СРБ и d-димер, а также скоростные параметры кровотока в венах исследовались на визите 1, т.е. в день выявления "ранних" ТГВ. Таким образом, изменения перечисленных характеристик отражают факт произошедшего тромбоза и не могут быть использованы в качестве предикторов "ранних" ТГВ. Обе шкалы NIHSS и RMI отражают тяжесть ИИ и характеризуются достоверной корреляцией между собой: r=-0,48 (p<0,001). Поэтому для дальнейшего анализа в качестве претендентов на роль предикторов "ранних" тромбозов отобраны уровень лейкоцитов, оценка по RMI при поступлении и количество баллов по шкале Padua.

Проведен ROC-анализ для уровня лейкоцитов в общем анализе крови в отношении прогнозирования "ранних" тромбозов: AUC=0,674, p=0,007, точка отсечения (уровень лейкоцитов, соответствующий индексу Youden) >10,6*10⁹ лейкоцитов. По результатам ROC-анализа для шкалы Padua AUC=0,716, p<0,001, точка отсечения (количество баллов по шкале Padua, соответствующее индексу Youden) >5. При RMI ≤1 частота "ранних" ТГВ составила 34%, при RMI в диапазоне 2-3 баллов — 8% (p=0,014). Однако при проведении многофакторного анализа только уровень лейкоцитов и количество баллов по шкале Padua продемонстрировали достоверную связь с развитием ранних тромбозов (табл. 2).

В таблице 3 представлена балльная шкала предикторов "ранних" тромбозов. Наличию каждого предиктора присваивается 1 балл. Представленная шкала лучше предсказывает развитие "ранних" тромбозов, чем каждый из предикторов в отдельности. По результатам ROC-анализа AUC=0,768, p<0,001, рисунок 2. Прогностическая ценность отрицательного результата предлагаемой шкалы прогнозирования "ранних" ТГВ составляет 0,86, прогностическая ценность положительного результата при наличии 1 балла составляет 0,33, при наличии 2 баллов — 0,80, p<0,001, таблица 4.

Теперь обратимся к "поздним" тромбозам. Подгруппа 3 по сравнению с подгруппой 1 характеризовалась достоверно более высоким уровнем d-димера и низким отношением скоростей кровотока на ПББВ со стороны поражения к противоположной стороне (табл. 1). Оба параметра были получены на визите 1, поэтому могут претендовать на роль предикторов "поздних" тромбозов, выявляемых на визите 2. Проведен ROC-анализ для уровня d-димера в отношении прогнозирования "поздних" ТГВ: AUC=0,74, p<0,001, точка отсечения определена на уровне ≥1,5 нг/мл, что соответствует трехкратному превышению верхней границы референсного интервала. Также проведен ROC-анализ для отношения скорос-тей на ПББВ: AUC=0,718, p=0,002, точка отсечения определена на уровне ≤0,90. При проведении многофакторного анализа подтверждена достоверная связь "поздних" тромбозов как с повышенным уровнем d-димера, так и с низким отношением скоростей венозного кровотока (табл. 5).

В таблице 6 представлена балльная шкала предикторов "поздних" тромбозов: наличию каждого предиктора присваивается 1 балл. Представленная шкала лучше предсказывает развитие "поздних" тромбозов, чем каждый из предикторов в отдельности. По результатам ROC-анализа AUC=0,825, p<0,001, рисунок 3.

Прогностическая ценность отрицательного результата предлагаемой шкалы прогнозирования поздних ТГВ составляет 1,00, прогностическая ценность положительного результата при наличии 1 балла составляет 0,27, при наличии 2 баллов — 0,65, p<0,001, таблица 7. Таким образом, балльная шкала предикторов характеризуется высокой предсказательной ценностью отрицательного результата, что может быть использовано в алгоритмах назначения антикоагулянтов для профилактики ВТЭ у больных ИИ.

Обсуждение

Исследование показало, что у маломобильных пациентов с ИИ (RMI ≤3) частота ВТЭ достигает 49%. Уже к третьим суткам у 20% больных развивается "ранний" ТГВ, а в следующие 7 дней у каждого четвертого фиксируется "поздняя" ВТЭ. При диагностированном ТГВ у 78% пациентов КТ-ангиопульмонография подтверждает наличие ТЭЛА. Обнаруженная частота ТЭЛА при ТГВ у больных ИИ значительно превышает данные, представленные в других публикациях [11]. Наличие ВТЭ, включающей как изолированный ТГВ, так и ТГВ с ТЭЛА, сопровождается достоверным многократным повышением риска летального исхода во время стационарного лечения по поводу ИИ (ОШ 15, 95% ДИ: 4-56, p<0,001). При этом выявление ТЭЛА у больного с ранее диагностированным ТГВ не приводило к достоверному влиянию на частоту летальных исходов. Следует заметить, что подтверждение ТЭЛА у больного с ТГВ в сущности не меняет медикаментозную терапию ВТЭ — наличие ИИ является противопоказанием к тромболитической терапии ТЭЛА [3], при выявлении ВТЭ в любом ее проявлении (ТГВ, ТГВ с ТЭЛА) показано применение антикоагулянтов в лечебных дозах. Отсутствие влияния диагностированной ТЭЛА как на характер антитромботической терапии, так и на летальность при ИИ с ТГВ, делает закономерным вопрос о целесообразности проведения КТ-ангиопульмонографии для верификации ТЭЛА в данной группе пациентов. Действительно, в такой ситуации всегда присутствующий риск развития йод-индуцированной нефропатии не уравновешивается очевидными преимуществами от проведения КТ-ангиографии. Между тем, согласно клиническим рекомендациям, выполнение КТ-ангиографии показано всем пациентам с высокой клинической вероятностью наличия ТЭЛА [3]. Полагаем, что выполнение визуализации необходимо, т.к. КТ-ангиография не ограничивается описанием проходимости легочных артерий, но также дает информацию о легочной паренхиме и плевральных полостях, что востребовано при лечении тяжелых лежачих больных ИИ. У пациентов с низкой расчетной скоростью клубочковой фильтрации (и, соответственно, с максимальным риском контраст-индуцированной нефропатии) для диагностики ТЭЛА предпочтительно использование эхокардиографии.

Высокая летальность при ИИ, осложненном ВТЭ, подчеркивает важность выявления предикторов тромбозов для определения показаний к медикаментозной профилактике ТГВ. Ранние тромбозы достаточно надежно прогнозировались шкалой Padua (AUC 0,716), рекомендуемой для оценки риска ВТЭ у нехирургических больных. Но в отличие от классической интерпретации данной шкалы (высокий риск ≥4 баллов), в контексте тяжелого ИИ предиктором ВТЭ следует считать >5 баллов. Комбинация шкалы Padua и лейкоцитоза улучшает прогнозирование, подтверждая связь воспаления и гиперкоагуляции при ранних тромбозах.

Повышенный уровень d-димера и низкое отношение скоростей кровотока на ПББВ со стороны поражения к противоположной стороне, выявляемые уже на визите 1, не только претендуют на роль предикторов "поздних" тромбозов, но и наводят на мысль, что субклинический тромботический процесс у больных с "поздними" тромбозами начинается рано, за несколько дней до появления визуализируемого ТГВ.

Можно обратить внимание, что профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов использовалось только в 5 случаях (табл. 1). Клинические рекомендации, как отечественные, так и зарубежные, остаются неопределёнными в отношении раннего применения антикоагулянтов для профилактики ТГВ из-за риска внутричерепных кровоизлияний. Однако предложенные предикторы ВТЭ помогают выделить пациентов с высоким риском тромбозов, для которых использование антикоагулянтов может быть оправданным.

Предполагается, что наличие большого количества баллов по Padua (>5) и лейкоцитоза (>10,6*10⁹) в первые сутки пребывания в стационаре могут являться критериями для применения антикоагулянтов для профилактики "ранних" ТГВ при ИИ. На 3 сут. пребывания в стационаре 3-кратное повышение верхнего предела референсного интервала уровня d-димера и отношение скоростей кровотока на ПББВ со стороны поражения к противоположной стороне ≤0,90 могут являться критериями для назначения антикоагулянтов с целью профилактики "поздних" ТГВ (рис. 4). Важно отметить, что пациенты с ВТЭ не имели достоверных отличий по шкале риска кровотечений IMPROVE, только 4 пациента по этой шкале имели ≥7 баллов, соответствующих высокому риску кровотечений (2 в подгруппе больных без ВТЭ и 2 в подгруппе "поздних" ВТЭ). Предлагаемый алгоритм оценки риска ВТЭ уточняет и структурирует подход к профилактике венозных тромбозов с помощью анти- коагулянтов.

Заключение

Частота выявления ТГВ у маломобильных больных (RMI ≤3) с ИИ при двукратном УЗИ вен нижних конечностей за время госпитализации составляет 49%. По времени выявления тромбозы можно разделить на "ранние" (3±1 сут. госпитализации) и "поздние" (10±1 сут. госпитализации). Предикторами "ранних" тромбозов являются 1) наличие количества баллов по Padua >5 и 2) лейкоцитоза при поступлении >10,6*10⁹. Предикторами "поздних" тромбозов являются 1) 3-кратное повышение верхнего предела референсного интервала уровня d-димера и 2) отношение скоростей кровотока на ПББВ со стороны поражения к противоположной стороне ≤0,90 на 3±1 сут. госпитализации. Для прогнозирования ВТЭ при ИИ можно использовать шкалы балльной оценки предлагаемых предикторов. Оценка риска ВТЭ на основании выявления предикторов позволяет определить пациентов, обоснованно нуждающихся в профилактическом применении антикоагулянтов.