Долгосрочная эффективность ренальной денервации у больных резистентной артериальной гипертензией: результаты 5 лет наблюдения

Артериальная гипертензия (АГ) служит причиной смерти ~25 тыс. человек ежедневно и >10,5 млн человек в год [1]. Риск развития осложнений АГ напрямую взаимосвязан с уровнем артериального давления (АД) [2] и, несмотря на назначение различных схем комбинированной медикаментозной терапии АГ, большинство пациентов не достигает целевых значений. Лечение и профилактика АГ особенно актуальны в контексте стареющего населения, поскольку из-за глобального увеличения продолжительности жизни предполагается, что данная проблема будет являться основной причиной смертности [3]. Согласно результатам Всероссийского скрининга АГ 2023 только 28,9% участников достигали снижения АД <130/80 мм рт.ст. на фоне терапии [4], что свидетельствует о необходимости поиска новых эффективных методов лечения. Одной из причин недостижения целевого уровня АД служит повышение тонуса симпатической нервной системы, что обосновывает целесообразность воздействия на этот патофизиологический механизм АГ. К числу процедур с доказанным симпатолическим эффектом относится ренальная денервация (РДН), обусловленная деструкцией симпатических нервных сплетений, в адвентиции почечных артерий. Предыдущие исследования подтвердили эффективность и безопасность РДН у широкого круга пациентов с АГ, включая резистентную АГ (РАГ) [5], что позволило европейским экспертам в 2023г отнести эту процедуру к числу рекомендованных для лечения АГ.

В 2024г процедура была включена в российские и европейские рекомендации по лечению АГ с классом IIб [6][7]. Тем не менее эксперты обращают внимание на то, что имеется недостаток долгосрочных данных, охватывающих период свыше трёх лет. Сведения о них носят противоречивый характер и в большинстве основаны на данных клинического, а не среднесуточного АД, которое более тесно связано с кардиоваскулярным прогнозом. Вместе с тем для оценки экономической целесообразности этой дорогостоящей процедуры с целью её более широкого применения необходимо изучение отдалённых результатов вмешательства. Ранее было установлено наличие органопротективных эффектов РДН, однако длительных наблюдений по-прежнему мало [8][9]. В основу нашего исследования была положена гипотеза о том, что РДН обладает выраженным и длительно сохраняющимся антигипертензивным и органопротективным действием. Клиническая значимость антигипертензивной эффективности РДН подтверждается тем, что в ходе метаанализа данных на уровне отдельных пациентов, включая данные 344716 участников из 48 рандомизированных исследований антигипертензивных средств, снижение среднесуточного систолического АД (САД-24) на 5 мм рт.ст. уменьшало риск основных нежелательных сердечно-сосудистых событий на 10%, независимо от предыдущих диагнозов сердечно-сосудистых заболеваний [10].

Целью работы стала оценка долгосрочной эффективности РДН в отношении снижения АД и кардио- и нефропротекции у пациентов с РАГ по данным 5 лет наблюдения.

Материал и методы

Проанализированы данные интервенционного проспективного 5-летнего наблюдения за 53 больными РАГ после РДН. Исследование выполняли в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации, зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT02667912 и NCT01499810), одобрено локальным Этическим комитетом. Перед включением в исследование каждый пациент подписал форму информированного согласия. Набор материала — с января 2010г по декабрь 2018г.

Исследуемую популяцию составили 53 пациента с РАГ (23 мужчины (43%)) в возрасте от 40 до 80 лет. Критериями РАГ считали отсутствие контроля АД, несмотря на приём трёх и более антигипертензивных препаратов, включая диуретик, в максимальных или максимально переносимых дозах. Критериями невключения были: симптоматическая АГ, псевдорезистентность (за исключением синдрома обструктивного апноэ во сне), малый диаметр почечной артерии либо её распространённое атеросклеротическое поражение, хроническая болезнь почек 4-5 стадии, высокий риск осложнений вмешательства вследствие тяжёлых сопутствующих заболеваний или состояний. Каждый пациент получал индивидуально подобранную схему антигипертензивных препаратов в количестве трёх и более в максимально переносимых дозах, включавшую диуретик. Приверженность к лечению оценивали со слов пациента.

Процедуру РДН проводили в рентгеноперационной методом эндоваскулярной билатеральной радиочастотной аблации симпатических сплетений почечных артерий с использованием аблационных катетеров: 1) MarinR5F (n=7); 2) Symplicity Fleх4F (n=34); 3) Symplicity Spyral (n=7) и Vessix Reduce (n=5). Радиочастотные аппликации, наряду с основными ветвями, также охватывали дистальные разветвления почечных артерий. В случаях, когда выполнение этого воздействия было технически затруднено, дополнительно применяли минимум две аппликации в дистальном сегменте общего артериального ствола почек. Сопоставимость размеров активных электродов и однотипность физического воздействия (сходные параметры частоты и мощности подаваемого напряжения) позволили нам рассчитывать на корректность обобщения результатов для этих устройств.

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1, из которой следует, что больные имели сбалансированный половой состав. У подавляющего большинства больных имело место ожирение. Сахарным диабетом 2 типа и изолированной систолической АГ (иСАГ), являющейся преобладающим фенотипом АГ у пожилых [11][12], страдали около трети пациентов.

Всем больным исходно и через 5 лет наблюдения проводили обследования согласно стандартам медицинской помощи, измерение офисного и среднесуточного АД (АД-24) (систолического/диастолического). Эхокардиографическое исследование (двухмерная- и допплерэхокардиография) выполняли на ультразвуковой системе экспертного класса iЕ33 (Philips, США) в соответствии со стандартным протоколом. Лабораторные тесты для оценки функции почек включали измерение скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI по уровню креатинина; объёма суточной мочи; суточной экскреции белка и альбумина с мочой, суточного калий- и натрийуреза.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили системой полностью автоматического измерения давления АВРМ-04 (Meditech, Венгрия), основанной на осциллометрическом методе. Интервалы измерений в дневное время составили 15 мин, в ночное время — 30 мин. В исследование включали протоколы СМАД, включающие >80% успешных измерений.

Первичной конечной точкой эффективности РДН считали снижение уровня САД-24; вторичными конечными точками были: достижение целевого уровня АД, доля "ответчиков" (лиц со снижением САД-24 на ≥5 мм рт.ст.), уменьшение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), замедление темпов снижения рСКФ (изменение рСКФ <3 мл/мин/1,73 м² в год).

Статистическую обработку производили в программе STATISTICA 10.0. Гипотезу о гауссовом распределении проверяли критерием Шапиро-Уилка. Результаты, соответствующие нормальному распределению, представляли в виде среднего±среднеквадратичного отклонения (M±SD), а сравнение данных в таких выборках — с помощью t-критерия Стьюдента, для измерения величины эффекта использовали 95% доверительные интервалы (M [ 95% ДИ]). При распределении, отличающемся от нормального, — в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей Me (Q1; Q3), для определения достоверности межгрупповых различий использовался тест Манна-Уитни, для оценки динамики показателей — тест Уилкоксона. При анализе качественных данных применяли анализ таблиц сопряжённости (хи-квадрат Пирсона). Оценка корреляционных связей осуществлялась с использованием параметрического корреляционного коэффициента Пирсона и непараметрического коэффициента Спирмена. Для определения диагностической ценности прогностической модели использовалась ROC-кривая с последующим определением площади под ней. Различия величин оценивались как значимые при p<0,05.

Результаты

Данных за отдалённые осложнения процедуры по результатам общеклинического обследования, включавшего допплерографическое исследование почечных артерий, ни у одного из 53 пациентов получено не было.

Через 5 лет после РДН в среднем по группе отмечено достижение первичной конечной точки в виде снижения САД-24 на 7,98 [ 2,36-13,61] мм рт.ст. (p=0,01) в отсутствии значимого изменения количества принимаемых пациентами антигипертензивных препаратов (исходно 4,1±1,2, через 5 лет: 4,1±0,9 (р>0,05)). Динамика остальных показателей СМАД и клинического АД отражена на рисунке 1. Кроме того, отмечено незначимое уменьшение вариабельности САД-24 с 17,9±5,2 до 16,1±5,3 мм рт.ст. (p=0,07).

При анализе вторичных конечных точек установлено, что целевой уровень клинического систолического АД был достигнут у 15 (28,3%) пациентов.

По данным эхокардиографии отмечено значимое снижение толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) на 0,66 мм [ 0,19-1,14] (p=0,01) в отсутствии существенного уменьшения ММЛЖ (p=0,2).

При анализе функции почек документировано снижение рСКФ за 5 лет наблюдения на 12,83 мл/мин/1,73 м² [ 8,45-17,21] (p=0,01), с темпом её ежегодного снижения в 2,56 мл/мин/1,73 м²/год. Статистически значимых половых отличий в динамике ММЛЖ и рСКФ не выявлено. Средние показатели суточной экскреции белка и суточной экскреции альбумина остались на прежнем уровне (p=0,15 и p=0,3, соответственно).

Выявлено увеличение суточного диуреза на 265,54 мл [ 45,35-485,72] (p=0,02) и натрийуреза на 41,38 ммоль/сут. [ 11,0-71,75] (p=0,01).

По результатам корреляционного анализа выраженность снижения САД-24 имела прямую взаимосвязь с увеличением суточного натрийуреза (r=-0,63; p=0,017).

Доля "ответчиков" через 5 лет составила 52,8% (n=28). От группы "неответчиков" их отличали исходно более высокий уровень САД-24 (164,62±15,66 мм рт.ст./150,91±13,37 мм рт.ст., р=0,01), пульсового АД-24 (74,65±15 мм рт.ст./64,85±14,69 мм рт.ст., р=0,03), а также вариабельности АД (19,47±5,37/16,1±4,39, р=0,02). Кроме того, у "ответчиков" имели место более высокие значения калийуреза (42,24±17,34/31,93±14,65 ммоль/сут., р=0,04).

Предикторное значение исходных уровней САД-24 (>155,5 мм рт.ст.) и его вариабельности (>15,5 мм рт.ст.), а также калийуреза (>27,2 ммоль/л) подтверждено результатами ROC-анализа на рисунке 2.

При анализе изменений со стороны органов-мишеней установлено, что у "ответчиков" имела место более выраженная динамика снижения МЖП (1,15±1,32 мм vs 0,12±1,98 мм, р=0,03). Доли больных с иСАГ, сахарным диабетом 2 типа, абдоминальным ожирением в группах "ответчиков" и "неответчиков" были сопоставимы. Различий по полу, частоте использования различных катетеров и методик вмешательства (дистальной, стандартной методики РДН) между группами также не выявлено.

Обсуждение

Ценность нашего исследования заключается в получении новых данных, касающихся долгосрочной эффективности РДН через 5 лет после вмешательства, подтверждённой результатами СМАД, и выявлении предикторов этой эффективности.

На сегодняшний день не существует единого определения ответа на лечение РДН. При определении "ответчиков" мы руководствовались консенсусным документом [13], согласно которому одним из вариантов ответа на РДН принято снижение САД-24 на ≥5 мм рт.ст. через 5 лет по сравнению с исходным уровнем.

Наши данные об устойчивости антигипертензивного ответа согласуются с данными крупного регистрового исследования SYMPLICITY (n=2026), согласно которому эффективность РДН для снижения АД у пациентов с АГ сохраняется, по крайней мере, до трёх лет с тенденцией к непрерывному снижению АД с течением времени [14]. Использование многоконтактных катетеров в РДН обеспечивает более обширное и продолжительное воздействие, улучшая эффективность процедуры и поддерживая высокий уровень безопасности [15]. Хотя почечная симпатическая реиннервация является теоретической проблемой, восстановленные нервы по данным большинства исследований не приобретают нормальной функции. Количество принимаемых лекарств оставалось без существенных изменений и поэтому не может объяснить устойчивое снижение АД.

Следует отметить, что процедура РДН показала благоприятный профиль безопасности в краткосрочной и долгосрочной перспективе. Функция почек, оцениваемая по рСКФ, снизилась в пределах диапазона, ожидаемого для пациентов с АГ. По результатам нашего исследования темпы снижения функции почек составили 2,56 мл/мин/1,73 м²/год, что соответствует достижению одной из вторичных точек. По данным регистра SYMPLICITY и других крупных исследований этот показатель был аналогичным (-2,6 мл/мин/1,73 м²/год (диапазон от 0,9 до 5,8 мл/мин/1,73 м²/год)) [9]. Это существенно ниже, чем при естественном течении РАГ, при которой снижение рСКФ может превышать 10 мл/мин/1,73 м²/год. Таким образом, с помощью РДН возможно замедлить темпы ухудшения фильтрационной функции почек. Клиническая значимость данных результатов подтверждается тем, что пациенты с хронической болезнью почек С3 имеют значительно более высокий сердечно-сосудистый риск, включая инсульт, однако нефропротективные эффекты РДН в данной выборке больных нуждаются в дальнейшем изучении.

Метаанализ, включающий несколько наблюдательных исследований, показал, что РДН может приводить к регрессу гипертрофии левого желудочка [8]. Отсутствие снижения ММЛЖ в нашем исследовании может быть следствием малой обратимости гипертрофии левого желудочка у данных пациентов, поскольку с возрастом увеличение массы миокарда обусловлено не только гипертрофией кардиомиоцитов, но и развитием фиброза. Кроме того, сохранение повышенной жёсткости сосудистой стенки может ограничивать органопротективную эффективность вмешательства даже при нормализации АД. Это обусловлено сохранением пульсатильной нагрузки на органы-мишени и поддерживаемого этой нагрузкой системного иммуновоспалительного процесса. В данном контексте следует отметить, что значимого уменьшения пульсового АД в нашем исследовании отмечено не было.

Важным результатом нашего исследования стали данные об устойчивом в течение 5 лет увеличении натрийуреза, тесно связанным с реализацией антигипертензивного эффекта РДН. Согласно современным представлениям о патофизиологии АГ, основанным на фундаментальных исследованиях А. Гайтона, долгосрочное повышение АД без удержания почками жидкости и увеличения внутрисосудистого объёма невозможно. Таким образом, наши данные подтверждают концепцию о том, что восстановление прессорного натрийуреза имеет наибольшее значение для реализации антигипертензивного эффекта РДН.

Наши данные согласуются со сведениями о том, что предиктором эффективности РДН служит исходный уровень АД-24. Документированное нами отличие между ответчиками и неответчиками по уровню вариабельности САД-24 полностью соответствует современному представлению о вариабельности САД-24 как маркере симпатической гиперактивации. Однако пороговый уровень этого показателя, определяющий 5-летнюю эффективность РДН, определён впервые. При этом нами также впервые установлено, что дополнительным предиктором является уровень суточной экскреции калия с мочой, что может отражать влияние симпатической нервной системы на процессы калиевого гомеостаза, тесно вовлечённого в механизмы регуляции АД, в т.ч. через развитие вторичного гиперальдостеронизма.

Что касается клинических характеристик ответчиков на РДН, то наши результаты, аналогично данным глобального регистра SYMPLICITY [14], продемонстрировали сопоставимую эффективность у пациентов с иСАГ и без неё.

Ограничения исследования. Наше исследование ограничено малой выборкой, отсутствием группы sham-control, измерения концентрации препаратов в крови для исключения псевдорезистентности и оценкой приверженности к лечению по данным опроса. Однако к достоинствам исследования следует отметить большой операторский опыт центра в проведении РДН (185 процедур с 2010г), что имеет существенное значение для соответствия критериям специализированного экспертного центра.

Заключение

РДН у больных РАГ сопровождается устойчивым в течение 5 лет антигипертензивным эффектом без ускорения темпов ухудшения функции почек, а также положительными структурными изменениями миокарда левого желудочка в виде уменьшения толщины МЖП. Одним из патофизиологических механизмом снижения АД может быть увеличение натрийуреза, а его предикторами служат исходные уровни САД-24, его вариабельности и суточного калийуреза.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.